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一文详解丨PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要

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国内肺癌专家、广东省人民医院副院长吴一龙在对PD-1抗体的分析中提到,PD-1抗体虽然在晚期肺癌的治疗中达到了一个前所未有的突破,但仅仅20%的客观缓解率无法达到“精准治疗”的要求。

确实,全世界的医生、患者、科研人员以及国内外的药企都想知道如何准确的区分这20%的患者,大家在努力寻找PD-1有效的标志物,比如PD-L1表达和突变频率等。

今天,菠菜给大家总结一下在已经发表的临床试验中,PD-L1阳性和阴性的患者对PD-1和PD-L1抗体的应答率到底如何。我们主要分析已经上市的三种PD-1/PD-L1抗体:默沙东的Keytruda、BMS的Opdivo和罗氏的Tecentriq。

先看看公布数据最多的肺癌领域。

一、肺癌

1、PD-1抗体Keytruda针对非小细胞肺癌:PD-L1高表达的患者有效率高达45%

Keytruda是默沙东公司的PD-1抗体,大家熟称的K药,已经被FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤和PD-L1阳性的非小细胞肺癌。

Keynote001和Keynote010都是Keytruda针对非小肺癌的三期临床代号,分别招募495和1034名患者参与[1, 2]。

根据临床数据,可以看到:随着PD-L1表达水平的提高,患者对keytruda的应答率、无进展生存期和中位生存期也在明显提高。尤其是Keynote001中,PD-L1表达大于50%的患者客观缓解率是45.3%,意味着接近一半的患者肿瘤都会缩小至少30%;而PD-L1表达小于1%的患者客观缓解率只有10.7%。

2、PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌:PD-L1表达越高,肺腺癌的效果越好

Opdivo是BMS公司生产的PD-1抗体,大家熟称的O药,已被批准用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤

Checkmate017和Checkmate057是Opdivo分别针对鳞癌和腺癌的三期临床代号,分别招募272和582名患者参与[3, 4]。

从下面的图表可以看出:针对肺鳞癌患者,PD-L1的表达和Opdivo的有效率没有啥关系;在腺癌中,PD-L1表达越高,客观有效率和中位生存期都更好。PD-L1表达大于5%的患者,客观缓解率率是36%,中位生存期是18.1个月;而PD-L1阳性率小于5%的患者,客观缓解率只有10%,中位生存期也只有9.7个月。

3、PD-L1抗体Tecentriq针对非小细胞肺癌:PD-L1表达越高,有效率越高。

Tecentriq是罗氏的PD-L1抗体,就是我们之前老说的MPDL3280A,又叫Atezolizumab,这么多名字菠菜也是懵逼了,我还是习惯3280A。

基于很好的二期临床的数据,Tecentriq已经被FDA批准用于晚期的膀胱癌。不过,Tecentriq已经有一个肺癌的二期临床的完整数据公布[5]。具体如下:IC0指的是PD-L1阴性,IC1/2/3代表PD-L1表达的强度,IC3是PD-L1强阳性;IC0的患者的客观缓解率只有8%,而IC3的客观缓解率有38%;IC0的无进展生存期和中位生存期分别是1.7个月和9.7个月,IC3的分别为7.8个月和15.5个月,差的也太多了吧。

简单总结一下,针对肺癌,三个PD-1通路抗体几乎都表现出了PD-L1表达水平越高,PD-1有效率越高的现象,Opdivo针对鳞癌的除外。

那在其他肿瘤里面怎么样呢?接着往下看。

二、恶性黑色素瘤

黑色素瘤是PD-1抗体最先批准的适应症,有效率大概在30%-40%附近。但是,菠菜很奇怪的是感觉国内的恶黑患者单药使用PD-1抗体的有效率并不高,这可能跟国内恶黑的类型和国外不太一样有关系。

Checkmate067是BMS的PD-1抗体Opdivo针对恶黑的三期临床代号,招募了945名患者,探索Opdivo和Yervoy单用或者连用的效果[6]。在Opdivo单用的316名患者中:PD-L1小于5%的客观缓解率是41.3%,无进展生存期是5.3个月;而PD-L1大于5%的客观缓解率是57.5%,无进展生存期达到了14个月,无进展生存期差的也不少。

三、肾细胞癌

肾细胞癌是PD-1抗体批准的第三个适应症,是基于BMS的PD-1抗体Opdivo的三期临床Checkmate025,招募了821名患者按照1:1接受Opdivo单药或者依维莫司单药[7]。在Opdivo这一组,我们可以看到跟肺癌和恶黑很不一样的结果:PD-L1的表达和Opdivo的效果几乎没有啥差异,甚至在PD-L1小于1%的患者的中位生存期比大于1%的还要长6个月。

好奇怪,PD-L1的表达到底有没有用?肾癌好特别啊。

四、头颈癌

BMS的PD-1抗体Opdivo针对头颈癌的三期临床试验Checkmate141由于效果超级好提前终止,估计可能很快也会获批了。在这个临床试验中,研究者也分析了PDL-1表达对于患者中位生存期的影响:在PD-L1表达小于1%的患者中,中位生存期是5.7个月;大于1%的患者,中位生存期是8.7个月。

五、胃癌

胃癌是国内发病率很高的肿瘤,而且经常发现就是晚期,治疗手段也很有限,大部分就是化疗或者靶向治疗,一旦无效也没有啥好办法。

2016年的胃肠道肿瘤年会公布了BMS的PD-1抗体Opdivo针对胃癌的一期临床试验,招募59名患者,总的有效率大概14%。按照PD-L1的表达情况看:PD-L1表达低于1%的患者有效率是12%,高于1%的有效率是27%;低于5%的患者有效率是15%,高于5%的有效率是33%。小临床数据,仅供参考。

另外,2014年的ESMO公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌的一期临床试验,招募39位患者,有效率是30%,这和Opdivo的27%和33%好接近。

六、膀胱癌

基于一个非常好的二期临床数据,FDA已经批准了罗氏的PD-L1抗体用于晚期膀胱癌[5],同时批准的还有PD-L1的伴随诊断试剂盒SP142。可以看到:PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观缓解率是8%,中位生存期是6.5个月,而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别是26%和11.4。

除了以上的肿瘤,PD-1/PD-L1抗体还有很多其他肿瘤的初期临床试验数据,招募人数比较少菠菜就不一一分析了。不过,从以上肺癌、恶性黑色素瘤、头颈癌、胃癌和膀胱癌的数据可以看到:PD-L1表达越高,PD-1有效的概率越大;Opdivo针对肺鳞癌和肾细胞癌除外。

PD-L1是个很好的预测指标,但PD-L1检测本身确实存在一些问题,最主要的是PD-L1这个分子的表达非常的动态而且在肿瘤组织中分布不均匀,容易造成假阴性的结果。另外,某些检测所用的抗体可能灵敏度不够,也容易造成假阴性。现在一些科研人员正在发展体内影像技术检测PD-L1表达,希望到时候能够带来更好的预测结果。

最后,鉴于很多患者强烈要求,咚咚已经可以为国内患者提供PD-L1检测服务,我们只找靠谱的检测机构;同时我们还会对检测结果进行解读,提供一些参考意见,具体信息详见咚咚肿瘤科APP。

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参考文献:
[1]Robert, C., et al., Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med, 2015. 372(26): p. 2521-32.
[2]Herbst, R.S., et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet, 2016. 387(10027): p. 1540-50.
[3]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.
[4]Brahmer, J., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(2): p. 123-35.
[5]Rosenberg, J.E., et al., Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2016. 387(10031): p. 1909-20.
[6]Larkin, J., et al., Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med, 2015. 373(1): p. 23-34.
[7]Motzer, R.J., et al., Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2015. 373(19): p. 1803-13.

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