低剂量

大家可能经常会看到一些文章介绍不能用化疗，如果打化疗患者会去世的更快。这个说法有一些武断。因为化疗药物已经存在几十年了，化疗对血液肿瘤等很多恶性肿瘤具有很好的治疗效果，所以不能说化疗是完全无用的。 但是对于肺癌、肝癌等恶性肿瘤恶言，由于这些实体肿瘤具有很强的异质性（肿瘤病灶有很多不同的癌细胞群），所以我们单独靠化疗是难以彻底将所有癌细胞都杀死。而且如果患者一直使用一个化疗方案，可能癌细胞会进化出很多机制来抵抗药物，比如类似冬眠的“滞育”的状态，或者它们能通过排出很多囊泡将化疗药物排出去，所以后面化疗药物不断加量杀死的更多的是人体正常的细胞。 尽管如此，化疗药物依然在很多实体瘤的治疗中非常关键，尤其是没有靶向药治疗的实体瘤患者，往往不可避免地会使用化疗。最近有个报告讲述的是化疗药物顺铂的耐药问题，以及如何解决这个耐药。研究发布在国际顶级学术期刊《自然通讯》。 化疗药物顺铂的耐药机制，以及可能的办法 顺铂是一种很有效的化疗药物，它被用于治疗各种恶性肿瘤。包括卵巢癌、宫颈癌。但是顺铂这类铂类化疗药物会有耐药和副作用的问题，比如化疗引起的神经性疼痛。这些问题一直是临床医生希望解决的。 高丽大学医学院的Tae Woo Kim教授团队报道了一项研究，研究者分析接受手术的宫颈癌患者的转录组，发现表皮生长因子受体EGFR活性升高，则接受顺铂治疗的患者总体生存率较差。对顺铂耐药的癌细胞表现出过度活跃的EGFR信号传导，过度活跃的EGFR会触发耐药机制，从而导致了肿瘤细胞的药物有效性下降。 研究者通过各种分析和研究，发现了下面的一个信号通路，其中涉及到一个叫NANOG的蛋白。这个NANOG会激活一个叫TRPV1的蛋白。然后引起分泌性自噬过程，从而导致表皮生长因子EGF的分泌，EGF则会激活EGFR信号通路，导致铂类耐药。这里如果大家看的比较蒙，那就记住EGFR就行了。 化疗药物顺铂的耐药信号通路 上面就是研究者分析出的顺铂耐药、患者神经疼痛的信号通路。为此他们希望通过使用一种潜在的止痛药AMG9810来抑制TRPV1，这样来解决顺铂的耐药。这篇研究论文具有大量的学术和专业性术语，癌度不给大家详细解读，上面的一些信号分子如果大家不懂也没关系，只要大家能注意到EGFR即可。咱们接下来分析。 EGFR靶向药可以缓解铂类化疗药物耐药吗？ EGFR是肺腺癌里常见的驱动基因突变，大概50%的肺腺癌存在这个基因突变，针对这个驱动基因也有很多的靶向药，如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等。 这里我们再仔细看上面的图示，信号通路的传递是TRPV1过量表达，然后引发了自噬分泌，激活了EGFR信号通路。也就是EGFR处于这个信号通路的下游的接点，那么为什么我们不能使用常见的EGFR靶向药，而非要用那种根本大家找不到的AMG9810呢？当然研究者希望既能解决顺铂耐药，还想缓解顺铂导致的神经疼痛，也就是一石二鸟。 EGFR本身就是一个很多靶向药针对的靶点，因此如果大家以后使用基于铂类的化疗药物治疗，在感觉化疗出现耐药的情况下，尝试联合低剂量EGFR靶向药可能是一个办法（这里只是根据上述研究的猜想，具体需要数据验证）。但其实肺癌患者有些病人已经在这样联合用药。他们是通过使用靶向药物的时候联合化疗，当然这种情况下靶向药是主力，化疗药物尽量在一些恰当的时间点穿插使用，避免化疗药物把患者的体质打的比较差。 但如果顺铂化疗药物是治疗的主力，如卵巢癌患者的术后辅助治疗，那么将低剂量的EGFR靶向药偶尔联合使用一下是不是会更好？当然上面的用药思路可能有患者实际探索过，这里欢迎大家留言分享您的治疗经验。 参考文献： Se Jin Oh et al, TRPV1 inhibition overcomes cisplatin resistance by blocking autophagy-mediated hyperactivation of EGFR signaling pathway, Nature Communications (2023).

印度，可以说是所有癌症患者的另一个乌托邦。 作为一个颇为“魔幻”的国家，我们可能对印度有着很多的刻板印象。但对癌症患者们来说，印度只有一个标签——仿制抗癌药的“全球工厂”。 受益于印度特殊的专利制度，药企们可以通过极低的成本生产全球最前沿的抗癌药。几年前热映的电影《我不是药神》就讲述了印度仿制靶向药的故事——原版2万一盒的抗癌药物格列卫，印度仿制版只要200一盒，成为了很多中国癌友的救命药。 印度的仿制药几乎涉及了所有抗癌药物的领域，称得上抗癌药省钱的“内卷先锋”。 但印度的医学从业者们省钱的脚步没有停歇。靶向药的价格打下来了，免疫药物的价格也要打下来： 最近，印度塔塔纪念医院的Kumar Prabhash等人研究发现，把PD-1抑制剂O药的剂量降到推荐剂量的6%，疗效依然优异[1]。 这个数据给人的感觉非常不可思议。O药原本的推荐用量是240mg/2周，但在临床实验中，研究者采用了每3周20mg的O药联合节拍化疗，就能将接受姑息治疗的晚期头颈鳞癌患者的1年生存率从16.3%提高到43.4%。 药物用量减到了推荐剂量的6%，药费自然也大幅下降。MSKCC的Aaron Mitchell博士就在JCO同期刊发的评论文章中写到：“免疫疗法对某些癌症非常有效，但对于贫穷国家的大多数患者来说却遥不可及。随着剂量和成本的降低，许多死亡是可以避免的。也许超低剂量的抗癌药物将为这些患者提供急需的解决方案。”[2] Kumar Prabhash博士 1 O药剂量多少合适？ 抗癌治疗中，药物剂量的大小是一个很关键的问题，剂量低了怕杀不死癌细胞，剂量高了又担心副作用太大，患者耐受不了。 目前的药物研发，大多要先确定一个最高耐受剂量，之后的疗效评估乃至临床应用，都以这个最高耐受剂量为基准。但治疗癌症真需要这么高的剂量吗？ 比如说免疫治疗药物O药，目前获批的剂量有两种：3mg/kg体重/2周和240mg/2周。但药代动力学数据显示，从0.1mg/kg体重到10mg/kg体重，O药的受体占有率和反应率并没有随药物剂量变化出现明显波动[3]，而且哪怕是在0.3mg/kg体重的低剂量下，将O药的给药间隔拉长到3周也足以维持治疗所需的血药浓度[4]。所以，PD-1药物或许存在降低剂量和延长使用时间的空间。 2 头颈癌姑息治疗 低剂量O药疗效显著 Prabhash等人分析了低剂量O药在接受姑息治疗的头颈癌患者中的疗效。研究共纳入151名复发或晚期头颈鳞癌患者，其中75名患者接受甲氨蝶呤+塞来昔布+厄洛替尼的节拍化疗（TMC组），另外76名患者在节拍化疗的基础上，额外接受低剂量O药治疗（TMC-I组）。 研究中所用的O药剂量是20mg/3周，只相当于推荐剂量（240mg/2周）的6%。 中位随访10.9个月后，共有99名患者死亡。其中： ● TMC组患者死亡58人，1年生存率16.3%，中位总生存期6.7个月，中位无进展生存期4.6个月，3级以上不良事件发生率50%； ● TMC-I组患者死亡41人，1年生存率43.4%，中位总生存期10.1个月，中位无进展生存期6.6个月，3级以上不良事件发生率46.1%。 相比于单纯的节拍化疗，仅仅是6%推荐剂量的O药，就让患者的死亡风险减少了45%，不良反应也没有增多，可以说疗效十分优良。 低剂量免疫治疗显著降低患者死亡风险 3 其它癌症 低剂量免疫治疗未来可期 除头颈癌外，目前还有一些其它癌种中低剂量免疫治疗的研究： ○ 一项O药治疗非小细胞肺癌的小规模研究中，20mg/3周和100mg/3周的混合低剂量组客观缓解率16.7%，而3mg/kg体重/2周的标准剂量组客观缓解率只有13.8%[5]。低剂量组的客观缓解率甚至在数值上比常规剂量还高，但这一差距没有达到显著性要求。 ○ 一项对接受O药治疗的肾细胞癌患者的真实世界分析中，以2.15mg/kg体重为界划分的低剂量组和高剂量组在客观缓解率上无显著差异，总生存期和无进展生存期反倒是低剂量组更长，甚至免疫相关不良反应也是在低剂量组中发生的更多[6]。 ○ 一位在骨髓移植后复发的霍奇金淋巴瘤患者，在0.5mg/kg体重/3周的O药治疗下部分缓解[7]。 在不少癌种中，低剂量免疫治疗都显示出了不弱于常规剂量的疗效，希望将来能有更多低剂量免疫治疗的研究，进一步证实低剂量免疫治疗的效果，降低患者的负担。 另外，目前的药物规格也不适合低剂量使用。比如O药，最小规格是40mg，是低剂量使用时单次剂量的2倍。而且O药不含防腐剂，开封后只能保存24小时，如果找不到人一起拼团，剩下的一半药品恐怕就只能浪费了。也希望制药公司能推出更小规格的药品，方便低剂量应用。 但话说回来，制药公司真会违背自己的经济利益来做这些吗？ 参考文献： [1]. Patil V M, Noronha V, Menon N, et al. Low-Dose Immunotherapy […]