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猜想?低剂量EGFR靶向药,来缓解铂类化疗的耐药缓解疼痛

|2023年08月01日| 浏览:4866

大家可能经常会看到一些文章介绍不能用化疗,如果打化疗患者会去世的更快。这个说法有一些武断。因为化疗药物已经存在几十年了,化疗对血液肿瘤等很多恶性肿瘤具有很好的治疗效果,所以不能说化疗是完全无用的。

但是对于肺癌、肝癌等恶性肿瘤恶言,由于这些实体肿瘤具有很强的异质性(肿瘤病灶有很多不同的癌细胞群),所以我们单独靠化疗是难以彻底将所有癌细胞都杀死。而且如果患者一直使用一个化疗方案,可能癌细胞会进化出很多机制来抵抗药物,比如类似冬眠的“滞育”的状态,或者它们能通过排出很多囊泡将化疗药物排出去,所以后面化疗药物不断加量杀死的更多的是人体正常的细胞。

尽管如此,化疗药物依然在很多实体瘤的治疗中非常关键,尤其是没有靶向药治疗的实体瘤患者,往往不可避免地会使用化疗。最近有个报告讲述的是化疗药物顺铂的耐药问题,以及如何解决这个耐药。研究发布在国际顶级学术期刊《自然通讯》。

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化疗药物顺铂的耐药机制,以及可能的办法

顺铂是一种很有效的化疗药物,它被用于治疗各种恶性肿瘤。包括卵巢癌、宫颈癌。但是顺铂这类铂类化疗药物会有耐药和副作用的问题,比如化疗引起的神经性疼痛。这些问题一直是临床医生希望解决的。

高丽大学医学院的Tae Woo Kim教授团队报道了一项研究,研究者分析接受手术的宫颈癌患者的转录组,发现表皮生长因子受体EGFR活性升高,则接受顺铂治疗的患者总体生存率较差。对顺铂耐药的癌细胞表现出过度活跃的EGFR信号传导,过度活跃的EGFR会触发耐药机制,从而导致了肿瘤细胞的药物有效性下降。

研究者通过各种分析和研究,发现了下面的一个信号通路,其中涉及到一个叫NANOG的蛋白。这个NANOG会激活一个叫TRPV1的蛋白。然后引起分泌性自噬过程,从而导致表皮生长因子EGF的分泌,EGF则会激活EGFR信号通路,导致铂类耐药。这里如果大家看的比较蒙,那就记住EGFR就行了。

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化疗药物顺铂的耐药信号通路

上面就是研究者分析出的顺铂耐药、患者神经疼痛的信号通路。为此他们希望通过使用一种潜在的止痛药AMG9810来抑制TRPV1,这样来解决顺铂的耐药。这篇研究论文具有大量的学术和专业性术语,癌度不给大家详细解读,上面的一些信号分子如果大家不懂也没关系,只要大家能注意到EGFR即可。咱们接下来分析。

EGFR靶向药可以缓解铂类化疗药物耐药吗?

EGFR是肺腺癌里常见的驱动基因突变,大概50%的肺腺癌存在这个基因突变,针对这个驱动基因也有很多的靶向药,如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等。

这里我们再仔细看上面的图示,信号通路的传递是TRPV1过量表达,然后引发了自噬分泌,激活了EGFR信号通路。也就是EGFR处于这个信号通路的下游的接点,那么为什么我们不能使用常见的EGFR靶向药,而非要用那种根本大家找不到的AMG9810呢?当然研究者希望既能解决顺铂耐药,还想缓解顺铂导致的神经疼痛,也就是一石二鸟。

EGFR本身就是一个很多靶向药针对的靶点,因此如果大家以后使用基于铂类的化疗药物治疗,在感觉化疗出现耐药的情况下,尝试联合低剂量EGFR靶向药可能是一个办法(这里只是根据上述研究的猜想,具体需要数据验证)。但其实肺癌患者有些病人已经在这样联合用药。他们是通过使用靶向药物的时候联合化疗,当然这种情况下靶向药是主力,化疗药物尽量在一些恰当的时间点穿插使用,避免化疗药物把患者的体质打的比较差。

但如果顺铂化疗药物是治疗的主力,如卵巢癌患者的术后辅助治疗,那么将低剂量的EGFR靶向药偶尔联合使用一下是不是会更好?当然上面的用药思路可能有患者实际探索过,这里欢迎大家留言分享您的治疗经验。

参考文献:

Se Jin Oh et al, TRPV1 inhibition overcomes cisplatin resistance by blocking autophagy-mediated hyperactivation of EGFR signaling pathway, Nature Communications (2023).

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