免疫抑制

对每个人来说，患癌都是一件不幸的事，而多次患癌可以说是不幸中的不幸。然而，这样不幸中的不幸却并不少见： ● 中国抗癌协会康复分会会长史安利女士曾先后患左侧乳腺癌、结直肠癌和右侧乳腺癌； ● 咚咚平台上曾有一位击退了3种癌症的咚友：抗癌意志能有多坚韧？这位咚友击退了三种原发肿瘤！ ● 去年年底，一位“超级抗癌斗士”凭借身患12种肿瘤登上了国际顶级期刊Science Advance：亿里挑一! 科学家发现「超级抗癌斗士」: 身患12种肿瘤, 她进化出「抗癌超能力」, 或可帮助人类实现抗癌技术大突破！ ● 甚至在日本一项早期肺癌的研究中，10年随访期内原先的肿瘤无一复发，但却有26人患上了新的癌症：这些肺癌患者实现10年0复发，生存率100%，其中的奥秘在于…… 癌症患者更容易患新的癌症吗？统计数据也给出了肯定的答案。根据美国21世纪初一项统计，当时癌症患者大约占美国人口的3.5%，但在新诊断的癌症病例中，有16%来自癌症患者的二次患癌[1]。 现在随着癌症治疗水平的进步，癌症患者的生存期越来越长，癌症患者二次患癌的问题也会变得更加严重。是什么让癌症患者更易患癌？癌症患者又有什么预防措施呢？ 原因一：肿瘤本身 免疫系统是我们人体防御肿瘤的一道屏障，而肿瘤为了突破免疫系统的封锁也会使出浑身解数，表达免疫抑制分子、招募免疫抑制细胞等等。肿瘤为了自己生存对抗免疫系统的行为，也给了其它肿瘤机会，最典型的一个例子就是头颈癌。 研究显示，头颈癌可以通过分泌VEGF、IL-10等免疫抑制因子，募集Treg细胞等途径抑制免疫，大多数头颈癌患者在治疗后都存在多方面的免疫缺陷[2]。而在各癌种中，头颈癌患者也是最容易二次患癌的之一，很可能就跟头颈癌的免疫抑制作用有关。 食管癌细胞释放外泌体，压制全身免疫 原因二：共同的危险因素 癌症的危险因素有很多，比如遗传、肥胖、某些病原体感染、吸烟、饮酒等等。这些危险因素的作用十分广泛，并不局限于某一种癌症。当这些危险因素导致了某种癌症时，其它的组织细胞可能也已接近癌变，只是被抢了先。 比如说，吸烟是肺癌的最大的危险因素，绝大多数肺癌患者都吸烟或有吸烟史。除肺癌外，烟草还与口腔癌、咽癌、膀胱癌等许多其它癌症的风险增加有关。肺癌患者中，也能观察到这些其它烟草相关癌症发病率的明显增加[3]。 与之相似，BRCA1/2突变是乳腺癌、卵巢癌等多种癌症的共同危险因素。患有BRCA1突变或BRCA2突变乳腺癌的女性，在之后10年内发生卵巢癌的风险分别高达12.7%和6.8%，其中I期患者25%的死亡是随后发生的卵巢癌造成的[4]。 另外，HPV感染是宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌、口咽癌等多种癌症的共同危险因素。研究也发现，发生了某种HPV相关癌症的患者，患其它HPV相关癌症的风险会升高0.75~12.69倍[5]。 原因三：治疗的副作用 除了共同的危险因素外，各种抗癌治疗的副作用也是导致癌症患者容易再次患癌的重要原因。 像传统的放化疗，放疗的电离辐射、化疗药中的烷基化类和铂类，都是直接损伤DNA来杀死癌细胞的。这些抗癌治疗都难免会让正常的细胞发生基因突变，进而增加患癌风险[6]。而乳腺癌的内分泌治疗，也会增加子宫内膜癌的发病率[7]。 相对来说，靶向治疗、免疫治疗等新兴抗癌疗法作用更加精准，对正常细胞损伤较小，理论上造成二次癌症的风险也较低，但有一个例外，那就是PARP抑制剂。 PARP抑制剂采用的是合成致死机制，通过抑制DNA损伤修复途径，让本就存在BRCA1/2等DNA损伤修复基因缺陷的癌细胞突变致死，但这一机制也使它会广泛增加正常细胞的突变发生率。在接受PARP抑制剂治疗的癌症患者中，可以观察到髓系白血病和骨髓异常增生综合征的发病率明显升高[8]。 此外，很多癌症患者在治疗中，都会出现白细胞减少的情况，需要使用“升白针”升白。但作为一类刺激白细胞增殖的药物，“升白针”的应用也会微弱增加癌症患者发生髓系白血病和骨髓异常增生综合征的几率[9]。 需要说明的是，无论是放化疗、内分泌治疗、PARP抑制剂还是“升白针”，总体上看都是利大于弊的，没必要因为害怕二次患癌就拒绝这些治疗。 烷化剂类化疗药破坏DNA，在杀死癌细胞的同时也容易造成正常细胞基因突变 癌症患者怎么预防二次患癌？ 说起癌症的预防，除了健康饮食多运动以外，最关键的就是定期体检，最好筛查。这也同样适用于癌症患者预防二次患癌，而由于癌症患者本就需要定期复查，往往能比普通人做的更好。而且，癌症患者二次患癌也有一些特定的规律，可以帮助我们更有针对性的预防。 在时间上，血液肿瘤往往来的更早，发病高峰在首次患癌后的5~10年，之后缓慢下降。在白血病之前，癌症患者往往还会先出现骨髓异常增生综合征[1]。而二次癌症中的实体瘤则要迟来很久，大多发生在首次患癌的10年以后[1]。 在癌种上，由于不同癌症的肿瘤性质、常用治疗等不同，之后容易发生的二次癌症也会有所不同，癌症患者可以进行一些针对性的预防。在极端情况下，比如BRCA1/2乳腺癌后卵巢癌风险极高，甚至可以进行预防性的卵巢切除。 加州大学曾经统计过美国癌症患者二次癌症类型，非霍奇金淋巴瘤和膀胱癌是最易发生二次癌症的癌种，而二次癌症中最常见的是肺癌，具体情况如下图所示： 不同癌种后常见的二次癌症类型 需要说明的是，近些年来癌症的治疗方式发生了翻天覆地的改变，尤其是免疫治疗的应用可能会对二次癌症的发生率有很大影响，以上数据仅供参考。至于免疫治疗具体会怎样影响二次患癌，恐怕仍需要十几年乃至几十年的研究。 参考文献： [1]. Travis L B. The epidemiology of second primary cancers[J]. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 2006, 15(11): 2020-2026. […]

俗话说民以食为天，吃饭这事对每个人来说都是一件大事。每顿饭吃什么，吃多少，都是跟身体的健康息息相关的——吃多了会胖，吃少了营养不良，老吃海鲜容易痛风，红肉吃多了增加肠癌风险等等。   对癌症患者来说，饮食同样重要。无论是使用什么疗法，充足的营养和健康的体魄都是抵御治疗毒副作用的最佳法宝。生酮饮食、地中海饮食等不同的饮食模式，也被认为能起到辅助治疗的作用。   最近，MD安德森肿瘤中心的Goldy C. George等人总结了各种饮食在癌症治疗中的作用[1]，我们一起来看一下。 1 地中海饮食 减轻疲劳和胃肠道毒性   地中海饮食以大量摄入水果蔬菜和鱼肉为特征，油脂上以橄榄油等富含不饱和脂肪的油脂为主，红肉、加工肉类和高脂肪乳制品摄入较少，一直被认为是一种较为健康的饮食模式，尤其可以改善心血管健康。   有一项小规模随机对照研究显示，在接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者中，地中海饮食可以减少癌症相关的疲劳，增加生活质量[2]。   另外一项观察性研究也表明，在接受铂类化疗的妇科肿瘤患者中，地中海饮食与胃肠道毒性减少相关[3]。坚持地中海饮食的患者恶心、胃痛、腹胀等不良反应的发生的频率降低，严重程度也较弱，对日常活动的影响更小。 地中海饮食以蔬果和鱼肉为主 2 短期禁食 增强免疫，减毒增效   禁食会显著身体的能量代谢，比如免疫系统就会在禁食时发生代谢重编程，增强免疫力。而RAS信号、AKT信号等促进种类生长的信号通路，也会受到禁食的抑制。周期性的禁食，或者称为轻断食，也是一种热门的健康饮食模式。   有研究显示，短期禁食可以在接受化疗的妇科肿瘤患者中，减少口腔炎、头痛、虚弱等不良反应的发生[4]。也有证据表明，在结直肠癌治疗期间短期禁食，可以减少伊立替康的副作用[5]。   而且，还有研究显示，周期性的禁食可以解除肿瘤造成的免疫抑制，重塑抗肿瘤免疫[6]，或许也能成为肿瘤免疫治疗的一个减毒增效方法。 间歇性的禁食可以影响许多信号通路   3 生酮饮食 给癌细胞戒糖   生酮饮食是一种低碳水高蛋白高脂肪的饮食模式，迫使人体使用酮体来供能，与轻断食有一定的相似之处。生酮饮食最初是用于控制小儿癫痫，后来又被用来减肥，对二型糖尿病等代谢性疾病也有一定治疗效果。   在许多癌症中，癌细胞哪怕氧气充足，也会高度依靠糖酵解供能，这被称为Warburg效应。Warburg效应对癌细胞的生存十分重要，可以减少癌细胞内的氧化应激水平，增强对放化疗的抵抗能力。   而生酮饮食中极低的碳水摄入，会导致癌细胞难以获得足够的糖来进行糖酵解，被迫靠氧化磷酸化供能，使癌细胞中的氧化应激水平增加，对放化疗更为敏感。有研究表明，在接受放疗的早期乳腺癌患者中，生酮饮食与生活质量更高相关[7]。   但在另一方面，生酮饮食也是一种风险较高的饮食模式，会增加心脑血管风险，造成脂肪肝等健康问题。还有研究认为，生酮饮食中酮体水平的增加，会促进部分肿瘤的生长潜力，可能对癌症治疗造成不利影响。 生酮饮食主要包括各种富含脂肪的肉类和坚果，以及一些低糖蔬菜   目前来说，关于饮食在癌症治疗中作用的研究还较少，研究规模也较小。希望将来能有更多更大规模的研究，明确每种癌症，每种治疗方法，所对应的最佳饮食模式，让癌症患者们获得最佳的治疗效果和最少的毒副作用。 参考文献： [1]. Kim A J, Hong D S, George G C. Dietary influences […]

文章来源：基因药物汇     我们都知道，不同的癌症患者治疗的难度也不一样。 很多时候，如果患者的基本情况比较好，那么一线就可以从多药联合方案开始尝试，获得比较好的疗效，甚至在这一线就将癌症“击退”；但如果患者的基本情况比较差，或者多发转移、多线耐药等等，那么治疗方案的选择会越来越局限，甚至于到最后没有方案可选，只能采取姑息治疗手段。 但近些年，随着靶向治疗的发展，越来越多的新药已经能够“承接”得了这些多线耐药患者的后续治疗，精准性提升、副作用减少，并且发挥出相当不错的疗效。 被誉为“生物导弹”的抗体-药物偶联物（ADC）就是这样一种“比靶向药物更具靶向性”的靶向治疗新药。越来越多的新药、临床试验以及现实世界应用数据正在证明，这类药物能够为癌症患者带来超越靶向药物的巨大益处。 让我们一起来看一看以下这位曾经接受2次肾移植、长期进行血液透析和免疫抑制治疗、多发转移且多线耐药的患者的治疗经历，看看她究竟是怎样从癌症的魔爪中“抢”到了整整2年的完全缓解的。   肾移植/多线耐药/多发转移/免疫抑制，末线治疗完全缓解2年！[1] 对于人类的一生来说，47年仅仅是一半的时光，远远未达终点。但是这位女士已经经历了超乎我们想象的挫折与磨难，与病痛顽强地抗争了三十多年。 她在十几岁的时候因为双侧肾萎缩，不得不接受了肾移植。新的肾支撑了差不多二十年，在1992年的时候，因为肾脏的部分功能逐渐衰竭，这位女士开始接受血液透析和免疫抑制治疗。2011年9月，移植来的肾终于支撑不住，出现了非常严重的慢性肾小球病，她不得不又移植了另一颗新肾。 仅仅大半年以后的2012年6月，47岁的她确诊了乳腺癌。同步发现的还有大量的淋巴结转移、肝转移和骨转移。 癌症的发生和她长期以来的肾脏疾病会有一些关联吗？我们无从得知。但可以肯定的是，接受了免疫抑制治疗的她的免疫系统，在面对时时刻刻都在产生的癌细胞时是无力阻拦的。这样的患者容易发生癌症，而且非常容易发展成转移性的癌症，甚至是多发转移的癌症，就像这位患者一样。 当然，不幸之中的万幸，她罹患的是HER2阳性乳腺癌。这是乳腺癌当中，相对比较容易治疗的一个类型。 2012年7月，患者开始接受曲妥珠单抗+多西他赛的一线治疗，完成了6个周期后，肝脏病灶达到了完全缓解，骨转移病灶控制稳定；此后患者继续接受曲妥珠单抗治疗至2013年9月。 2013年9月，患者接受CT复查，发现肝脏疾病进展，于是更换为卡培他滨+拉帕替尼的二线治疗方案。但患者对这一方案的耐受性并不太好，出现了严重的胃肠道毒性、3级腹泻，因此将拉帕替尼更换为曲妥珠单抗。2014年1月，再次因严重的胃肠道毒性而将卡培他滨更换为长春瑞滨。至2014年7月，患者复查显示肝脏病灶达到了完全缓解，骨转移病灶控制稳定。 但这种稳定并没能维持太久。很快，在2014年8月，CT检查发现患者的腹膜出现了新的转移病灶。 一线二线治疗均失败，患者只能转至三线治疗。这一次，医生为她选择了一款2013年才获批上市的ADC药物——T-DM1。从2014年9月到2014年12月，仅仅3个月的治疗，骨转移病灶和腹膜转移病灶就完全消失了！ T-DM1是一款基于曲妥珠单抗而研发的抗体-药物偶联物（ADC），靶向性更强，对于多线耐药患者仍然有非常出色的治疗潜力。这位患者在接受治疗期间，ECOG评分（这是一种用来判断患者活动能力以及体力状况的评分标准，分数越低越好）一直保持在0分，她的生活与正常状态几乎无异。 T-DM1的治疗持续了整整2年，最终患者在2016年9月因其它疾病的恶化而死亡。直到2016年9月的最后一次CT复查，她的骨转移和腹膜转移都保持着完全缓解。 纵观这位患者的整个治疗过程，最后一线的T-DM1治疗不仅突破了原本的曲妥珠单抗方案耐药，且患者在这一线治疗中的耐受性远远超过先前的联合用药方案，体力更好，几乎完全恢复了正常的生活。 ECOG评分标准 0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异； 1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动； 2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动； 3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅； 4分：卧床不起，生活不能自理； 5分：死亡。 上表为ECOG评分的标准，患者在T-DM1治疗期间为0分，属于体力比较好的状态，能够自理，生活质量明显会超过反复经历副作用的治疗时期。 值得注意的是，患者的基础状态存在非常严重的肾功能损害，但仍然顺利地接受了治疗。早期研究的分析，T-DM1并不依赖患者的肾功能，在轻度和中度肾功能不全的患者中，疗效与肾功能正常的患者基本无异。尽管尚无针对严重肾功能不全患者的大样本量研究，但这位患者的经历仍可以成为其它患者的参考。 在这位患者的治疗过程中，ADC药物展现出了超越常规靶向治疗药物的疗效与适应症范围。因为这样的特点，ADC又被誉为癌症治疗的“生物导弹”。   什么是ADC？“生物导弹”引领精准治疗新时代！ 从结构上来说，抗体-药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。 图片来源为参考资料[2] 其中，抗体负责“精准制导”，抵达特定的环境（即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位）之后连接物断裂，释放出作为“武器”的细胞毒性药物（化疗药物或靶向药物），对癌细胞造成有效的杀伤。 这样的特点使ADC药物具备了更强的靶向性，能够将更高的药物浓度集中于靶部位，一方面提升了对癌细胞的杀伤能力，一方面减少了药物对正常细胞的伤害，在提升疗效的同时降低了副作用。 作为一种比靶向药物更有“靶向性”的全新药物类型，ADC药物的“竞争对手”通常是一些已经上市、疗效的得到充分认可的靶向药物，比如最经典的HER2抑制剂之一曲妥珠单抗。 目前已经获得FDA批准上市的两款HER2靶点的ADC药物Enhertu和T-DM1都已经进行了不同规模的头对头试验，对比这两款药物与曲妥珠单抗之间的疗效差距。结果非常明确，不论是在一线治疗，还是在后线治疗或耐药后的治疗当中，ADC药物都能展现出比靶向药物更好的疗效。 可以说，这类被誉为“生物导弹”的新型抗癌药物，正在引领着一个癌症精准治疗的新时代。 01 T-DM1：显著改善生存质量，3年无侵袭生存率88.3% 在上述病例中，拯救了这位治疗中“困难重重”的患者的T-DM1，是最经典的两款HER2靶点ADC之一。 根据Ⅲ期KATHERINE试验的结果，接受T-DM1辅助治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，3年无侵袭性疾病生存率88.3%，3年无远处转移生存率为89.7%，显著高于接受曲妥珠单抗治疗的患者的77.0%和83.0%。 此外，在Ⅲ期KAMILLA试验中，使用T-DM1治疗经治的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者，全部患者的中位无进展生存期为7.7个月，中位总生存期为30.0个月；脑转移患者的整体缓解率为21.4%，中位无进展生存期5.5个月，中位总生存期18.9个月。   02 Enhertu：治疗乳腺癌，整体缓解率约60% Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu，DS-8201）同样是一款基于曲妥珠单抗的ADC，目前已经获批或已经取得了一定的临床研究成果的适应症，包括乳腺癌、肺癌、胃癌等。 根据既往研究结果，在HER2表达水平较高（ICH3+）的HER2阳性乳腺癌患者中，Enhertu治疗的整体缓解率可以达到约60%（Ⅰ期试验59.5%，Ⅱ期试验60.9%），并持续14~20个月以上（Ⅰ期试验20.7个月，Ⅱ期试验14.8个月）；在HER2表达水平较低（ICH1+或2+）的患者中，整体缓解率仍然可以达到44%。   03 ARX788：HER2阳性乳腺癌临床试验招募中！ […]

白细胞过低会造成免疫抑制，这些升白办法快收藏了