化疗毒性

肥胖患者化疗药物剂量或许影响生存率。 今天早上查房，我自动站在队伍最后面，以防主任突然灵魂发问。   “患者，女，62岁，身高160cm，体重90kg，因乳腺癌术后住院，需要采用化疗EC方案，给予表柔比星和环磷酰胺进行治疗……”师兄在汇报病历。   突然之间——   “来，站最后面那个，这个患者的化疗药物剂量，怎么算？”     在肿瘤科，化疗药物剂量计算相当于基本功。但是，如果碰上肥胖患者，化疗药物是否要调整？如何调整？   肥胖或影响化疗的疗效， BMI上升，有效暴露量降低 2021年ESMO世界胃肠癌大会上的一项研究表明，肥胖肿瘤患者生存率偏低，可能与肥胖化疗累积剂量偏低有关[1]。    研究纳入4项大型、随机临床试验，7269个结直肠癌切除术后接受辅助化疗的患者。观察其体重指数（BMI）、化疗剂量和生存的关系。研究使用平均累积相对剂量（ACRD）和平均相对剂量强度（ARDI）评估化疗剂量。结果发现，ACRD每增加5%，无病生存期（DFS）都显著增加（HR=0.953，95%CI 0.926-0.980，P=0.001）。总生存期（OS）的增加也与ACRD显著相关。然而，DFS、OS却与ACRD、ARDI无关。   进一步研究发现，BMI每增加5kg/m2，第一周期的化疗相对剂量减少2%，而ACRD和ARDI均减少1%。这表示BMI为37.5kg/m2的肿瘤患者的ACRD、ARDI比BMI为22.5kg/m2的患者减少3%。   肥胖可以影响化疗药物的药代动力学，且使区域的血流量发生改变，影响药物的分布、清除，从而影响患者的药物暴露量。化疗剂量强度不够，不仅不能杀灭肿瘤细胞，反而会造成肿瘤细胞对化疗药物摄取减少，产生耐药性，而化疗间隔时间的延长则可能导致肿瘤细胞重新增殖，使治疗效果不理想[2]。 多项研究结果揭示，肥胖肿瘤患者化疗剂量或许应当增加累积相对剂量。但这与临床实践相悖。   肥胖患者用实际体重制定化疗方案， 会增加化疗毒性吗？ 临床医生常常使用理想体重（IBW）或剂量上限来制定肥胖患者的化疗方案。原因不外乎担心大剂量化疗导致患者不耐受，甚至引起严重不良反应。   那么问题来了，肥胖肿瘤患者全剂量，治疗效果如何？化疗毒性也会增加吗？   美国临床肿瘤学会( ASCO)发布的指南认为：没有证据表明，接受完全体质量剂量化疗药物的肥胖患者短期和长期不良反应增加。   有证据也显示肥胖肿瘤患者的全剂量使用不会导致化疗毒性增加[3]。一项比较肥胖肿瘤患者（BMI≥30 kg/m2）接受限制化疗剂量和非肥胖患者（BMI＜25kg/m2）治疗的持续时间及血液系统毒性的研究结果显示[4]，肥胖患者尽管接受了更多的化疗周期，但血液系统的毒性较低。   一项回顾性研究分析了美国国家医学中心的三个结肠癌试验[5]，发现在给予足量化疗剂量患者中没有证据显示肥胖患者承受更多的化疗不良反应，或减少化疗剂量会降低不良反应，且发现减少剂量的肥胖肿瘤患者较足量患者生存率略有下降。临床多项回顾性研究也表明[6,7]，肥胖患者接受了基于实际体重（ABW）的全剂量化疗后，短期或长期毒性不会明显增加。   总之，对于肥胖肿瘤患者，仅是为避免出现毒性反应而减少化疗剂量或按照IBW计算剂量是不被建议的，甚至会对化疗效果带来一定影响。 化疗药物剂量如何计算？   为获得最佳药物剂量强度和最大治疗效果，对于肥胖肿瘤患者的化疗药物剂量，建议根据患者的个体化，综合选择合适的药物和合适的剂量。如应根据肥胖患者实际体重，而不是理想体重来调整细胞毒性化疗药物的剂量，实现全剂量治疗。   以下是抗肿瘤药物剂量计算方法，同样适用于肥胖患者：   1.基于体表面积（BSA） 的剂量：目前大多数临床常用化疗药物的剂量都采用BSA 法进行计算，如紫杉醇、顺铂、环磷酰胺、长春新碱等。  目前常用的是Stevenson公式：体表面积（m2）=0.0061× 身高（cm）+0.0128× 体重（kg）-0.1529。 2.固定剂量：基于对神经毒性方面的考虑，选择毒性药物时可以按照固定剂量用药。如长春新碱在被用作CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）或者CVP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）化疗方案中，其最大剂量限定为2.0 mg。 3.基于血浆浓度-时间曲线下面积（AUC） 的剂量： […]

文章来源：美中嘉和肿瘤防治   王阿姨跟家属唠叨：“你们放心，护士们倒是挺热情，化疗时还提醒我要喝水。我不渴，倒也没喝……”   许多患者认为护士提醒化疗期喝水，只是一句随口话，并没放心上。护士们有时工作繁忙，认为已经交代过，并没进行过多的解释。   所以60％的肿瘤患者，在化疗期间，并没有完成这个仅3秒钟的喝水动作。   看过去简单一个小动作，其实关系到化疗毒性能否有效缓解。肿瘤医生有话说：切不可忽视化疗期间“水”的重要性。   科普来了！化疗期间，为什么要喝水？化疗时饮水少，有何危害？到底需要喝多少水？何时喝水？如何选择饮水类型？不喜欢喝水，怎么办？一文解惑。 化疗期间，为什么要喝水？ 01 排解化疗毒素，减少对肾脏的损害 化疗药物的作用就是消灭快速分裂的细胞，而在杀死这些细胞的同时会产生一些代谢产物，这些代谢产物对肾脏有损害。如果我们不通过多饮水，将尿液排泄出去，引起肾小管发生堵塞，这样对肾脏产生极大的伤害，如果严重的甚至会发生肾功能衰竭和尿毒症！   用通俗的话来讲喝水的目的就是为了增加尿量，通过尿液将化疗产生的毒素排出去。 02 减少呕吐所致脱水的危险 化疗期间有的病人会出现恶心呕吐的症状，喝水可以帮助缓解此类症状。如果病人呕吐严重，饮水也可以减少呕吐所致脱水的危险。 化疗时饮水少，有何危害？ 损伤泌尿系统 多数化疗药物在人体内主要由肾脏排出，饮水过少，会损伤肾小管，刺激膀胱。 出现以下危害：   血肌酐水平升高   尿酸结石、感染   出血性膀胱炎   急、慢性肾衰竭 加重机体胃肠道反应 化疗药物可直接刺激胃肠道黏膜，引起恶心呕吐、食欲下降等。频繁呕吐会导致脱水、口舌干燥。与饮水量多的患者相比，化疗期间饮水量少的患者胃肠道反应重、持续时间长，并会增加因口腔干燥引起的局部疼痛，导致吞咽困难。 增加便秘发生率     化疗期间，饮水过少不利于机体肠内容积增加，胃肠蠕动减慢，降低胃-结肠反射，可增加便秘发生率，降低身心舒适度。 化疗期间，需要喝多少水？ 化疗期间，每天的饮水量（包括食物当中的）至少需要2000ml，大剂量化疗时，每天的饮水量至少需要5000ml。通过大量喝水也让化疗病人每天的尿量能达到2000ml以上。 注意以下两点： 01 只要总量够，对于饮水的次数及种类并无严格限制。 02 对于一些心功能不良的患者，要适当减少饮水量，可以在补水的同时辅助使用利尿剂。 化疗期间，何时喝水？ 化疗前1天开始增加饮水量，直至化疗后2～3天。为保障安稳充足的休息与睡眠，应集中在白天饮水，睡前尽量排尿。 如何选择饮水类型？ 《中国居民膳食指南》指出：白开水是满足人体健康最经济实用的首选饮用水，建议喝30℃以下的温开水。 不喜欢喝水，怎么办？ 也可选择牛奶、水果、粥等，根据个人喜好选择。 有的病人会问那可以喝茶吗？建议是可以适量喝点清淡的，但治疗期间不建议饮用浓茶，如果是口服化疗药物，建议不饮用，怕影响药物的疗效。 写在最后 感冒发烧？多喝水！大姨妈来了肚子疼？多喝水！吃坏东西拉肚子了？多喝水！   […]

精准医学的概念，已经提出多年了。由此衍生出的靶向治疗、免疫治疗等基于分子靶点的现代抗癌药物，风起云涌，快速改写着抗癌指南。 靶向治疗，最经典的场景，是这样的：癌症病友，拿肿瘤组织或者外周血进行基因检测，如果发现某个驱动突变（比如EGFR突变），那么他就有很大的概率（一般都在60%-80%甚至更高）能从针对性的靶向药（比如易瑞沙、特罗凯、泰瑞沙等）中获益，服药后副作用不大、肿瘤明显缩小、疗效维持较长时间。 相反地，假如病友做了基因检测，没有EGFR突变，那么即使这位病友非不死心，执意尝试EGFR的靶向药，那么一般而言，有效率低于5%甚至更低——通过基因检测，识别致癌的驱动突变，匹配最合适的靶向药。 免疫治疗，则相对复杂一些，与PD-1抗体等免疫治疗的疗效和安全性相关的基因改变，被分成了4大类： ○ PD-1神效基因，比如PBRM1，这类基因突变的患者，使用PD-1抗体一般都有不错的疗效； ○ PD-1耐药基因，比如JAK2、B2M等，这类基因突变的患者，使用PD-1抗体大多数使用，都是无效的； ○ PD-1爆发进展基因，比如MDM2、MDM4等，这类基因突变患者，使用PD-1抗体，不仅疗效差，而且可能导致患者爆发进展； ○ PD-1低效基因，比如STK11，携带这类基因突变的患者，使用PD-1抗体，疗效会打折扣，但不是100%无效。 详情可复习：确保安全，锁定神效：四类基因突变，帮你精准使用PD-1！   以上说的是靶向药和免疫治疗，事实上在临床工作中，传统的化疗，依然是不可或缺的主角之一。一直以来，医学界都在寻找真正靠谱的标志物（基因突变、蛋白表达或者其他参数）用来预测化疗药的疗效和副作用，但是几十年来，收获甚少。 截至目前，相对而言，比较被业内接受的有两个基因: DPYD基因多肽性与氟尿嘧啶的毒性；UGT1A1基因多肽性与伊立替康的毒性。 近期，JCO上一项重磅三期临床试验，再一次证实了UGT1A1基因多肽性的强大威力。 UGT1A1这个基因，就像人的头发一样，存在不同的类型，头发有黑头发、黄头发、白头发等不同颜色，UGT1A1基因有不同的亚型，有的亚型功能偏弱，导致对伊立替康这个化疗药的代谢不够利索，化疗药的代谢中间产物残留在患者体内时间过长，从而导致严重腹泻、严重粒细胞减少等不良反应。 因此，在使用伊立替康这个药物之前，目前大多数三甲医院的医生都会鼓励患者检测一下UGT1A1这个基因，看看到底属于哪一种类型： ○ 如果属于解毒功能强大的类型，伊立替康就可以足量使用； ○ 如果属于解毒功能中等的类型，伊立替康建议减低剂量； ○ 如果属于解毒功能偏弱的类型，那就要谨慎使用甚至不用伊立替康了。 正是基于这样的逻辑和安排，近期复旦大学附属肿瘤医院放疗科和大肠外科的专家们设计并完成了一项具有重大临床意义的3期临床试验。这项临床试验的目标，是通过精选人群，在常规的单药化疗联合放疗的基础上，加上伊立替康，从而让更多的局部晚期直肠癌患者，在手术前就实现癌细胞完全消失的疗效，这样一来一部分病友可以免于手术，一部分本来肛门保不住的患者可以保住肛门，而且有望进一步延长患者的生存期。 该临床试验入组了356名受试者，均为初治的局部晚期直肠癌患者，且UGT1A1基因检测不属于解毒代谢能力偏弱的病人（因为这类患者无法耐受伊立替康化疗，即使入组进来，也只能参加对照组，这就会破坏随机分组的原则），然后1:1随机分组： ○ 对照组：接受传统的单药化疗（卡培他滨）联合放疗，然后安排手术； ○ 实验组：根据UGT1A1基因分型，解毒代谢能力强的病人，在传统单药联合放疗基础上，加上80mg/m2的伊立替康化疗；解毒代谢能力弱的病人，在传统单药联合放疗基础上，加上65mg/m2的伊立替康化疗；然后安排手术。 这样一种经过基因检测分型然后调整化疗剂量的精心安排以后，虽然加上了一个化疗药物，病人的不良反应还在可以接受的范围内。双药化疗联合放疗组，3-4级腹泻的发生率为13%，3-4级白细胞/中性粒细胞减少的发生率为20%-25%，总体而言还在可控的范围内。 增加一个化疗药物，不良反应轻度增加；那么疗效方面呢？ 患者的癌细胞完全缓解率从原来的15%翻倍到了30%；两组患者分别有96%和97%的患者顺利完成了根治性的手术，手术并发症的发生率没有显著差异。生存期数据，有待进一步随访。 期待未来有越来越多的化疗药，都能找到类似的预测基因，可以减毒增效。 参考文献： [1]. Dihydropyrimidine Dehydrogenase Testing prior to Treatment with 5-Fluorouracil, Capecitabine, and Tegafur: A Consensus Paper. Oncol Res Treat 2020;43(11):628-636. [2]. Genetic […]