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基因检测预测化疗毒性:减量增效,延长生存

作者:小D|2021年02月03日| 浏览:2369
精准医学的概念,已经提出多年了。由此衍生出的靶向治疗、免疫治疗等基于分子靶点的现代抗癌药物,风起云涌,快速改写着抗癌指南。

靶向治疗,最经典的场景,是这样的:癌症病友,拿肿瘤组织或者外周血进行基因检测,如果发现某个驱动突变(比如EGFR突变),那么他就有很大的概率(一般都在60%-80%甚至更高)能从针对性的靶向药(比如易瑞沙、特罗凯、泰瑞沙等)中获益,服药后副作用不大、肿瘤明显缩小、疗效维持较长时间。

相反地,假如病友做了基因检测,没有EGFR突变,那么即使这位病友非不死心,执意尝试EGFR的靶向药,那么一般而言,有效率低于5%甚至更低——通过基因检测,识别致癌的驱动突变,匹配最合适的靶向药。

免疫治疗,则相对复杂一些,与PD-1抗体等免疫治疗的疗效和安全性相关的基因改变,被分成了4大类:

○ PD-1神效基因,比如PBRM1,这类基因突变的患者,使用PD-1抗体一般都有不错的疗效;

○ PD-1耐药基因,比如JAK2、B2M等,这类基因突变的患者,使用PD-1抗体大多数使用,都是无效的;

○ PD-1爆发进展基因,比如MDM2、MDM4等,这类基因突变患者,使用PD-1抗体,不仅疗效差,而且可能导致患者爆发进展;

○ PD-1低效基因,比如STK11,携带这类基因突变的患者,使用PD-1抗体,疗效会打折扣,但不是100%无效。


详情可复习:确保安全,锁定神效:四类基因突变,帮你精准使用PD-1!

 

以上说的是靶向药和免疫治疗,事实上在临床工作中,传统的化疗,依然是不可或缺的主角之一。一直以来,医学界都在寻找真正靠谱的标志物(基因突变、蛋白表达或者其他参数)用来预测化疗药的疗效和副作用,但是几十年来,收获甚少。


截至目前,相对而言,比较被业内接受的有两个基因: DPYD基因多肽性与氟尿嘧啶的毒性UGT1A1基因多肽性与伊立替康的毒性。

近期,JCO上一项重磅三期临床试验,再一次证实了UGT1A1基因多肽性的强大威力。

UGT1A1这个基因,就像人的头发一样,存在不同的类型,头发有黑头发、黄头发、白头发等不同颜色,UGT1A1基因有不同的亚型,有的亚型功能偏弱,导致对伊立替康这个化疗药的代谢不够利索,化疗药的代谢中间产物残留在患者体内时间过长,从而导致严重腹泻、严重粒细胞减少等不良反应。

因此,在使用伊立替康这个药物之前,目前大多数三甲医院的医生都会鼓励患者检测一下UGT1A1这个基因,看看到底属于哪一种类型:

○ 如果属于解毒功能强大的类型,伊立替康就可以足量使用;

○ 如果属于解毒功能中等的类型,伊立替康建议减低剂量;

○ 如果属于解毒功能偏弱的类型,那就要谨慎使用甚至不用伊立替康了。


正是基于这样的逻辑和安排,近期复旦大学附属肿瘤医院放疗科和大肠外科的专家们设计并完成了一项具有重大临床意义的3期临床试验。这项临床试验的目标,是通过精选人群,在常规的单药化疗联合放疗的基础上,加上伊立替康,从而让更多的局部晚期直肠癌患者,在手术前就实现癌细胞完全消失的疗效,这样一来一部分病友可以免于手术,一部分本来肛门保不住的患者可以保住肛门,而且有望进一步延长患者的生存期。

该临床试验入组了356名受试者,均为初治的局部晚期直肠癌患者,且UGT1A1基因检测不属于解毒代谢能力偏弱的病人(因为这类患者无法耐受伊立替康化疗,即使入组进来,也只能参加对照组,这就会破坏随机分组的原则),然后1:1随机分组:

○ 对照组:接受传统的单药化疗(卡培他滨)联合放疗,然后安排手术;

○ 实验组:根据UGT1A1基因分型,解毒代谢能力强的病人,在传统单药联合放疗基础上,加上80mg/m2的伊立替康化疗;解毒代谢能力弱的病人,在传统单药联合放疗基础上,加上65mg/m2的伊立替康化疗;然后安排手术。


这样一种经过基因检测分型然后调整化疗剂量的精心安排以后,虽然加上了一个化疗药物,病人的不良反应还在可以接受的范围内。双药化疗联合放疗组,3-4级腹泻的发生率为13%,3-4级白细胞/中性粒细胞减少的发生率为20%-25%,总体而言还在可控的范围内。

增加一个化疗药物,不良反应轻度增加;那么疗效方面呢?

患者的癌细胞完全缓解率从原来的15%翻倍到了30%;两组患者分别有96%和97%的患者顺利完成了根治性的手术,手术并发症的发生率没有显著差异。生存期数据,有待进一步随访。


期待未来有越来越多的化疗药,都能找到类似的预测基因,可以减毒增效。



参考文献:
[1]. Dihydropyrimidine Dehydrogenase Testing prior to Treatment with 5-Fluorouracil, Capecitabine, and Tegafur: A Consensus Paper. Oncol Res Treat 2020;43(11):628-636.
[2]. Genetic markers of toxicity from capecitabine and other fluorouracil-based regimens: investigation in the QUASAR2 study, systematic review, and meta-analysis. J Clin Oncol 2014;32(10):1031-9.
[3]. Multicenter, Randomized, Phase III Trial of Neoadjuvant Chemoradiation With Capecitabine and Irinotecan Guided by UGT1A1 Status in Patients With Locally Advanced Rectal Cancer. DOI: 10.1200/JCO.20.01932

封面图来源:摄图网

本文仅供医学药学专业人士阅读

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