单克隆抗体

中国是胃癌大国，全球每年新发的110万例胃癌中，有42%-44%发生在中国。而且，中国新发胃癌中，早期胃癌占比很低，仅约为20%；绝大多数发现时已是进展期，需要全身治疗。 更不幸的是，由于胃癌异质性非常强，导致治疗效果非常差，患者接受单纯化疗的中位总生存期（OS）仅为12个月左右；总体5年生存率不足50%。   近日中国国家药监局（NMPA）批准上市的一款抗体偶联药物（ADC）——注射用维迪西妥单抗（商品名：爱地希），有望为部分胃癌患者延长生存期，带来新的希望和选择。   图片来源：123RF NMPA信息显示，维迪西妥单抗适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。   值得注意的是，这也是中国胃癌患者迎来的全新类型治疗药物，这类药物能够像“导弹”一样精准杀死癌细胞！公开信息显示，这是目前获批的首款由中国公司自主研发的抗体偶联药物。 这款新药有何不同之处？ 抗体偶联药物，能够像导弹一样，完成对癌细胞的精准打击。   这枚药物“导弹”由三部分组成：（1）单克隆抗体，是识别癌细胞的“导航仪”，实现精准制导；（2）细胞毒性药物，是杀伤癌细胞的“弹头部分”；（3）连接子，把毒药“挂”到抗体上，可以看作是“导弹引线”，决定什么时候释放毒药。   ▲抗体偶联药物示意图：粉色为单克隆抗体、深黄色为细胞毒性药物、浅黄色为连接子。（图片来源：药明康德内容团队制作） 当这些药物导弹发现肿瘤时，能识别出癌细胞表面的抗原分子，并牢牢吸附在上面。两者一旦结合，就会启动癌细胞的“大门开关”，抗体偶联药物就会被带入到癌细胞里面；随后在癌细胞内释放出细胞毒性药物，从内部发起猛烈攻击，最终让癌细胞凋亡。   ▲抗体偶联药物与癌细胞表面抗原分子结合（图片来源：药明康德内容团队制作）   维迪西妥单抗就是这样一枚针对胃癌常见靶点HER2的“导弹”，而且有着独特的药物特点。维迪西妥单抗的抗体部分是一个全新的人源化HER2抗体，对HER2抗原的亲和力更高；其连接子更容易裂解释放毒素分子，增强对临近肿瘤细胞的作用；其毒素分子MMAE是微管蛋白抑制剂，抑瘤作用较好，而且维迪西妥单抗偶联了4个MMAE分子，相比其他偶联8个毒素分子的抗体偶联药物安全性更好。   目前抗体偶联药物在HER2阳性胃癌的应用潜力，已经受到中国临床肿瘤学会（CSCO）《胃癌诊疗指南2021》关注。 哪些患者能获益？ 维迪西妥单抗此次获批的适应症来看，符合条件的患者有几个特点：局部晚期或转移性胃癌患者，HER2过表达，而且已经至少接受过2种系统化疗。   HER2是一种原癌基因。HER2检测结果中，当免疫组化染色（IHC）呈3+，或免疫组化染色呈2+且荧光原位杂交技术（FISH）检测呈阳性时，则为过表达。如果患者体内存在HER-2过表达，则称为HER-2阳性。而当癌细胞内的HER2过度表达时，会刺激癌细胞生长，增加癌细胞侵袭性。   中国胃癌患者的HER-2阳性率为12%-13%。CSCO《胃癌诊疗指南2021》推荐，所有经病理诊断证实为胃癌的患者，均有必要进行HER2检测。   图片来源：123RF 对于HER2过表达的患者来说，此次维迪西妥单抗获批为后线治疗增添了治疗选择。这非常重要。因为虽然化疗联合曲妥珠单抗使HER2过表达胃癌患者中位总生存期达到了16个月，但后续治疗过程中也面临着肿瘤耐药问题，后线治疗乏善可陈。   在胃癌的治疗中，CSCO《胃癌诊疗指南2021》推荐，HER2阳性的一线治疗首选曲妥珠单抗联合化疗；二线治疗主要为单药化疗，若患者既往未接受曲妥珠单抗治疗，可曲妥珠单抗联合化疗。HER2阴性的一线和二线治疗主要为化疗。   而在胃癌的三线及三线以上治疗中，则不再区分HER2阳性还是阴性，现有治疗选择包括阿帕替尼、纳武利尤单抗单药，或帕博立珠单抗单药。现有研究证据显示，HER2过表达胃癌的二线治疗都没有取得很好的结果。维迪西妥单抗作为抗体偶联药物，为HER2过表达胃癌患者的后线治疗带来了希望，在临床试验中取得良好效果。 维迪西妥单抗延长患者生存期 北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授牵头的一项2期研究显示，维迪西妥单抗用于既往已接受过二线或二线以上治疗的HER2中高表达（IHC 2+或IHC 3+）局部晚期或晚期胃癌患者，可显著延长患者生存期。   在这项研究中，共纳入127例受试者。研究结果显示，维迪西妥单抗的客观缓解率（ORR）为23.6%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期为7.5个月。这对于既往已接受过二线或二线以上治疗的HER2阳性晚期胃癌患者，尤为可贵。   安全性方面，维迪西妥单抗常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控。   值得注意的是，即使在一线或二线治疗中，接受过曲妥珠单抗治疗的患者，后续治疗中使用维迪西妥单抗仍然有获益。亚组分析显示，74例既往接受过曲妥珠单抗治疗失败的患者中，维迪西妥单抗的客观缓解率为27%，其中有60例患者既往接受过3线及以上治疗，此类患者的客观缓解率为25.0%。   沈琳教授表示：“维迪西妥单抗对HER2阳性，包括HER2低表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的治疗，获得了全球领先的临床数据，是胃癌治疗领域的重大突破，非常值得骄傲。”   图片来源：123RF   维迪西妥单抗的上市，为胃癌精准治疗带来了更多选择。相信随着更多创新疗法的出现，越来越多胃癌将不再是绝症，患者能生存更久。   当然，面对胃癌，我们最好是能规避风险因素，预防胃癌的发生；并做好筛查，早发现、早治疗；尽量避免胃癌带来的伤害，保护自己和家人健康。     […]

文章来源：国际肝胆资讯   帕博利珠单抗是一种针对程序性细胞死亡1 (PD-1)蛋白的人源化单克隆抗体，在高微卫星不稳定性(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)实体肿瘤患者中，其抗肿瘤活性已在临床试验中得到证实。然而，微卫星不稳定性(MSI)检查在胆道癌(BTC)中的检出率和帕博利珠单抗在MSI-高(MSI-H) BTC患者中的治疗效果尚未得到充分研究。  案例分享： MSI-H胆管癌患者使用K药，完全缓解2年！ 这是一项单中心的回顾性研究，对60例无法切除或术后复发的BTC患者进行分析，包括24例肝内胆管癌，12例肝门部胆管癌，4例远端胆管癌，16例胆囊癌，4例壶腹部癌。组织学类型为腺癌59例，腺鳞癌1例。从肿瘤组织取样到MSI检查的中位持续时间为70天。 总的来说，98.3%(59 / 60)的病例MSI检查成功。在所有使用活检标本和FNA标本的病例中，均成功进行了MSI检查。结果显示，3.3%(2 / 60)例出现MSI-H状态。 2例患者中，1例远端胆管癌术后复发患者(病例B)腹腔内复发肿瘤与结肠之间有瘘，经保守抗生素治疗及内镜下引流无法控制感染，建议手术行结肠造口术；然而，患者并不想接受手术，而是选择了最佳支持治疗，因此，该患者未接受帕博利珠单抗治疗。 另一例肝内胆管癌术后复发患者(病例A)接受帕博利珠单抗治疗。该患者为70岁男性，因肝内胆管癌接受左肝三节段切除术，分期为pT3N1M0。术后7个月，增强CT (CECT)显示邻近胃食管交界处的一个12 mm淋巴结复发，在正电子发射断层扫描/CT (PET/CT)扫描中观察到氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)摄取，标准化摄取值为3.2。放大淋巴结经EUS-FNA组织学诊断为腺癌。经过3个月的一线化疗(吉西他滨和顺铂)，经ECT检查淋巴结进一步扩大至21mm，判断病情进展。 肿瘤标志物在正常范围内；碳水化合物抗原19-9 (CA19-9)水平逐渐升高(37 U/mL)。由于组织标本中确认了MSI-H状态，所以开始使用帕博利珠单抗治疗(200mg，每三周一次)。患者除出现轻度甲亢外，耐受所有治疗。3个周期后，复查发现淋巴结消失，达到完全缓解。血清CA19-9水平迅速下降至<2 U/mL。自开始使用帕博利珠单抗以来，患者已保持完全缓解1年10个月，并继续使用帕博利珠单抗治疗。 由于晚期BTC预后较差，化疗方案有限，帕博利珠单抗作为一种新的BTC治疗方案正引起人们的关注，且已被证明对MSI-H/dMMR实体瘤有效，无论原发部位如何。虽然MSI-H型BTC对免疫治疗的响应率较高，但表达为MSI-H的BTC患者比率较低。本研究BTC中MSI-H患者的比率为3.3%(2/60)，与既往报道一致(1~3%)。但基于帕博利珠单抗治疗MSI- H型BTC可延长生存时间，因此患者应主动进行MSI检查，以增加治疗选择。  NCCN指南推荐： 帕博利珠单抗可用于 MSI-H/dMMR/TMB-H型胆管癌 目前，根据最新版NCCN指南推荐，对于MSI-H/dMMR型胆管癌患者，一线或二线治疗都可选择帕博利珠单抗。而且，此前美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗肿瘤突变负荷高（TMB-H）的无法切除或转移性实体肿瘤。因此，针对TMB-H型胆管癌患者，NCCN指南也推荐帕博利珠单抗用于其二线治疗。       参考资料 Reference Success rate of microsatellite instability examination and complete response with pembrolizumab in biliary tract cancer  

文章来源：新浪医药   不久前，乐普生物向港交所主板提交上市申请书，该公司聚焦于肿瘤免疫治疗和以抗体偶联药物（ADC）候选药物为核心的靶向治疗研发，核心产品中有多款ADC药物。 近年来，ADC药物屡屡刷屏，截至日前，全球已有11款ADC药物获批上市。而在国内，荣昌生物、浙江医药、科伦药业、乐普生物等在ADC药物的研发中你追我赶，好不热闹，国内ADC时代即将开启。 一 ADC药物概念 ADC药物是抗体偶联药物的缩写，全称Antibody-Drug Conjugate。ADC药物通过将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。ADC药物由三部分构成，包括单克隆抗体（Antibody）、细胞毒药物（Payload）和连接子（Linker），三者缺一不可。就单抗而言，重点是针对靶向肿瘤抗原具有高特异性和高亲和力；就Payload而言，重点是癌细胞杀伤效力，毒性作用方式（微管蛋白抑制剂或者DNA拓扑异构酶抑制剂）；就linker而言，需要检查其在血液循环中的稳定性及在靶细胞中内化时释放payload的速度。当ADC药物进入体内后，抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合，肿瘤细胞会将ADC药物内吞。ADC药物进入肿瘤细胞内在溶酶体内分解，释放出活性的化学毒物，通过与DNA小沟或微管蛋白结合阻止肿瘤细胞分裂，发挥杀死肿瘤细胞的作用。 图：ADC药物作用机理 数据来源：Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy，Adam等 二 ADC药物分类 ADC药物的研发始于上世纪中期，科学家发现氮芥通过靶向快速分裂的癌细胞可对肿瘤细胞起到杀伤作用。但由于药物研发的不成熟和技术的落后，早期ADC药物毒性过强，导致针对ADC药物的研发局限于动物试验中。2000，全球首个ADC药物Mylotarg经FDA批准上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+的急性髓系白血病。但是，在上市后Ⅲ其试验中，科学家发现Mylotarg存在的严重肝损伤的副作用，联合用药组的死亡率明显高于单独化疗组（5.7%vs1.4%），且未表现出明显的生存收益。鉴于此，辉瑞于2010年将Mylotarg自主撤市。Mylotarg是第一代ADC药物的代表，在设计上存在诸多缺陷。首先，在抗体上，第一代ADC药物使用的是鼠源单抗而非人源单抗，免疫原性较强；其次，在连接子上，基于赖氨酸的偶联方式均一性不高，Mylotarg裸抗率高达50%；最后，在细胞毒药物上，卡奇霉素药物效力不足，细胞杀伤力不强。此外，脱靶毒性造成药物不良反应率较高，患者难以耐受。第二代ADC药物改进了药物设计，如使用了以曲妥珠单抗为代表的人源化mAb，免疫原性大幅降低，对肿瘤细胞的靶向性得以提升。在Payload的选择上，更有效的小分子细胞毒药物，如vedotin、emtansine、ozogamicin等被用于临床，提高了ADC药物的临床疗效。但第二代ADC药物依旧存在均一性低等不足，依然存在很大的进步空间。第三代ADC药物追求更高的药物稳定性和有效性，一种思路是利用定点偶联技术产生DAR为2或4的ADC；另一种思路是采用高DAR和中等毒素的设计，如DS-8201。旁观者效应也逐渐广泛使用，进一步增强药物的杀伤力。 三 国内ADC企业布局 受全球创新浪潮的冲击和ADC药物的更新迭代，国内ADC药物研发热情高涨。从企业的分类上，ADC药物研发企业可分为深耕型和覆盖型，前者是指专攻于ADC药物的制药企业，如荣昌生物、乐普生物等；后者是指转轨ADC药物的研发，或产品管线中覆盖ADC药物的制药企业，如科伦药业、浙江医药等。荣昌生物：荣昌生物是我国ADC药物研发的排头兵，RC48已经于2020年8月提交HER2阳性局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的新药上市申请，并纳入优先审评审批程序。HER2阳性转移性乳腺癌和尿路上皮癌适应症均处于Ⅲ期临床。RC48是一款HER2 ADC药物，由重组人源化HER2单抗Disitamab与MMAE通过半胱氨酸和可裂解的连接子组成。在适应症的选择上，RC48覆盖了胃癌，乳腺癌、尿路上皮癌等适应症。这种广覆盖的申报策略凸显了公司的智慧，利用Ⅱ期临床数据上市，先发优势快速抢占市场。乐普生物：乐普生物的研发管线中包括多款ADC产品，其中MRG003是目前处于临床研究阶段的首创和唯一的靶向EGFR的ADC药物，由靶向EGFR单抗与MMAE通过vc链接而成。MRG003目前正在中国开展单药用于复发性或转移性晚期HNSCC（头颈部鳞状细胞癌）、NSCLC、BTC及NPC（鼻咽癌）的Ⅱ期临床试验。根据Ⅰ期临床试验初步结果显示，MRG003用于mHNSCC的ORR为40%；用于NPC的ORR为44%，显著优于西妥昔单抗联合卡铂的治疗方案。科伦药业：科伦药业的ADC药物涉及Her2、Trop2和Claudin 18.2等多个靶点，其中，SKB264是科伦博泰自主研发的TROP-2 ADC药物，含有三个主要组成部分：1）重组抗Trop2人源化单克隆抗体；2）含2-（甲基磺酰基）嘧啶接头的连接子；3）拓扑异构酶抑制剂KL610023。2020年4月9日，科伦博泰的SKB264获得国家药监局临床试验通知书。目前，SKB264处于Ⅰ/Ⅱ期临床。浙江医药：浙江医药的ARX788为一款HER2-ADC药物，由曲妥珠单抗与AS269偶联而成。通过精确设计，ARX788将两个细胞毒素AS269特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上。ARX788采用非天然氨基酸定点偶联技术，产品的稳定性和均一性大幅提升，目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床。 END