双靶

前不久，一款我们苦等了4年的重磅抗癌药「DS-8201」在国内获批上市的消息，刷爆了所有医药人和患者的朋友圈：苦等4年，肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市！「史无前例」的神奇疗效，这款药物凭啥直接封神？ 一句话总结：抗体偶联药物（简称为ADC类药物）已经成为继免疫治疗之后，最具希望的新兴癌症治疗手段，同样具备彻底治愈癌症的潜力。 “起死回生”患者的临床疗效，黑色的小点就是癌症病灶 ADC类药物的抗癌原理就像一枚生物导弹，其核心是：在高效抗癌药物中，组装一个可以精准锁定癌细胞的雷达，这样就能在兼具精准与强大杀伤的前提下，实现对癌细胞的“定点爆破，一击必杀”。 随着DS-8201的惊艳亮相，这款机制全新、具备「治愈」潜力的药物给研究者们带来的启发是巨大的： 既然DS-8201的疗效如此优异，那么在它的基础上，我们再开发它的第二代药物，甚至是第三代药物，又会有怎样的表现？ 而我们今天要给大家介绍的ADC类抗癌药物BL-B01D1，就是这样一款ADC类药物。与针对HER2靶点的DS-8201不同，BL-B01D1选择了HER2的另外两个孪生兄弟——EGFR和HER3。 BL-B01D1是首创的，同时针对EGFR和HER3两个靶点的双特异性抗体ADC药物。一项精准的抗癌武器，同时有了两个瞄准的目标，势必让它对癌细胞的杀伤范围更广阔，也可能带来更加优异的抗癌效果。 我们先从癌细胞的致命弱点——HER突变家族说起。 HER家族，癌细胞的致命弱点 提起EGFR突变，各位肺癌的患友一定非常熟悉。 EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变。在中国，约40%-50%的肺腺癌患者都存在这个突变。针对EGFR突变，目前已有从一代到三代多种靶向药物，能帮助患者实现超过两年的中位无进展生存期，甚至长期生存实现临床治愈的案例也并不少见。 EGFR突变全称叫做表皮生长因子受体，也被称为HER1突变。而HER2突变，乳腺癌患者和肺癌患者可能都比较熟悉，也正是「神仙抗癌药」DS-8201针对的靶点。在肺癌中，存在HER2突变的患者比例相对较低，仅有不到5%。 接下来就是HER3（ErbB2）突变，它在多种类型的癌症中均有表达，包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等，具备非常强大的抗癌潜力。其中，它在非小细胞肺癌患者中过表达的比例高达83%，也就是说绝大多数肺癌患者都可能受益于这款药物。 而我们上文中提到的EGFR靶点和HER3靶点，正是ADC类药物BL-B01D1所瞄准的靶点。广谱抗癌，是BL-B01D1最大的特点，因此理论上来说，它能带给我们更广泛，同时也更优异的疗效。 临床试验初显曙光，BL-B01D1能否带来更多抗癌希望 作为首创的双靶点ADC类药物，BL-B01D1也受到了不少关注。在这个月月初美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，它的数据进行了初步公布： 本次BL-B01D1更新结果的是一项I期临床研究。虽然仅是I期临床试验，但这项临床在中国共有12个中心参与，共纳入了195位实体瘤患者，包括EGFR突变和EGFR野生型非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、鼻咽癌等。 临床覆盖的人群广泛，也体现了BL-B01D1更广泛、更高效的抗癌特点。 临床设计将患者分为了不同的用药剂量组别。研究结果显示，各瘤种的总有效率（ORR）为45.3%，中位随访时间为4.1个月，后续仍会持续更新随访结果。 最重要的是：在本次临床研究中，EGFR突变的非小细胞肺癌患者约90%都接受过三代EGFR靶向药物的治疗，且在靶向药物失败后还接受了含铂类化疗。 用通俗的话来说，这部分EGFR突变的非小细胞肺癌患者已经是「无药可用」的末线患者了。而BL-B01D1的临床结果显示：它可以很好的解决EGFR突变患者的耐药问题，针对这类「无药可用」的患者，它可以实现63.2%的客观缓解率。   此外，对于EGFR野生型患者，BL-B01D1可实现的的客观缓解率达44.9%，其中90%患者都是接受了PD-1加化疗失败后的病人。也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。   EGFR靶向药物耐药一直是困扰肺癌患者最大的难题。而BL-B01D1展现的治疗潜力，无疑为这个难题的破解打开了一扇充满希望的大门。   突破历史，破解EGFR耐药难题！相信BL-B01D1这个重磅的ADC类抗癌药一定能造福更多肺癌患者，甚至其他类型的癌症患者。同时我们也希望ADC类药物能继续在癌症治疗中“狂飙”，真正达到攻克癌症的目的。   从目前的临床药物情况来看，我相信这一天并不遥远了。  

2014年O药获批上市，开启了肿瘤的免疫治疗时代。2021年，戈沙妥珠单抗、DS-8201等ADC药物相继有了突破，引领了ADC药物的大爆发。而在刚刚过去的2022年，又有一类新型抗癌药迎来爆发，那就是双特异性抗体。 2022全年共有4款双特异性抗体获批上市，年底时又有两种新型双特异性抗体登上了顶级医学期刊NEJM。那么什么是双特异性抗体？双特异性抗体相比单抗联合应用又会有哪些优势呢？ 什么是双特异性抗体？ 抗体类药物大家都很熟悉了，常见的免疫治疗药物K药、O药，还有靶向药曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，都属于抗体类药物。双特异性抗体和这些一般的抗体类药物有什么不同呢？ 抗体分子大体上呈现一个对称的“Y”字形，在“Y”的两个分支上各有一个抗原结合位点。天然的抗体中，这两个抗原结合位点靶向的是同一个抗原。像PD-1抑制剂K药，“Y”上的两支各可以结合一个PD-1分子。而双特异性抗体则是通过一些特殊的方法，让抗体的左右两侧分别靶向不同的靶点。 这两个靶点，可以靶向两个不同的细胞，也可以靶向癌细胞上两个不同的分子，还可以靶向同一个分子上的不同结构域，为治疗癌症提供了更多的可能性。 抗体分子 靶向不同细胞——为免疫系统牵线搭桥 最常见的一类双特异性抗体，干的是给免疫系统牵线搭桥的活。通常来说，一端靶向T细胞上的CD3分子，另一端则靶向各种各样的肿瘤抗原，以此把T细胞带到癌细胞跟前并通过CD3激活T细胞，让T细胞来完成杀伤，类似于CAR-T疗法中CAR分子的作用。 相比于CAR-T疗法，CD3×肿瘤抗原的双特异性抗体可以批量生产，患者可以直接使用无需等待，成本也会低一些。而且通常来说，双特异性抗体导致的细胞因子释放综合征、神经毒性等免疫相关不良反应也比CAR-T轻一些。 百济的贝林妥欧单抗，今年获批的Mosunetuzumab和Teclistamab，以及最近登上NEJM的两个双特异性抗体Talquetamab和Glofitamab都属于这类双特异性抗体。 贝林妥欧单抗靶向CD3和B细胞抗原CD19，主要用于治疗各类B细胞白血病。在III期临床研究中，贝林妥欧单抗相比标准化疗，将复发或难治性前B细胞淋巴瘤患者的中位生存期从4.0个月延长到7.7个月，12周完全缓解率从16%提高到34%[1]。 Mosunetuzumab同样用于治疗B细胞肿瘤，不过靶向的是CD3和CD20。在II期临床试验中，90名复发或难治性滤泡淋巴瘤患者接受了Mosunetuzumab治疗，完全缓解率达到了惊人的60%[2]。 Teclistamab则是靶向CD3和BCMA分子，用于治疗多发性骨髓瘤。最新的I、II期临床试验中，165名复发或难治性多发性骨髓瘤患者在Teclistamab治疗后，客观缓解率63%，完全缓解率39.4%，中位总生存期18.3个月[3]。 Talquetamab靶向的是CD3和恶性浆细胞的GPRC5D分子，最新临床研究中，232名复发或难治性多发性骨髓瘤患者接受了405μg/kg或800μg/kg剂量的Talquetamab治疗，客观缓解率分别达到了70%和64%[4]。 Glofitamab与Mosunetuzumab类似，也是靶向CD3和CD20分子，不过它有两个CD20结合位点，对癌细胞的亲和性更强。II期研究中，154名接受Glofitamab治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者有39%获得完全缓解，其中78%持续完全缓解超过一年[5]。 双特异性抗体连接癌细胞和免疫细胞 双重靶向——提供更强的选择性和疗效 通过两个不同的靶点提供更强的选择性和疗效也是双特异性抗体常见的一种设计思路。国内康方生物的卡度尼利单抗、用于肺癌的Amibantamab都是这一类双特异性抗体的代表。 卡度尼利单抗的两个靶点大家应该非常熟悉，PD-1和CTLA-4——最常见的两个免疫检查点。在复发或转移性宫颈癌中，卡度尼利单抗获得了12%的完全缓解率和33%的客观缓解率，中位总生存期17.5个月[6]，并已在国内获批。在肝癌、胰腺癌等其它癌症中，卡度尼利单抗也显示出了不错的疗效。 Amibantamab是首个获批用于肺癌的双特异性抗体，靶向两个非小细胞肺癌标志物EGFR和c-MET。在81接受过铂类化疗的EGFR 20外显子插入IV期非小细胞肺癌患者中，Amibantamab的客观缓解率达到40%，3人完全缓解，中位总生存期22.8个月[7]。 卡度尼利单抗的双重靶向增强了其选择性 靶向HER2分子的不同结构域——阻止HER2发挥功能 Zanidatamab靶向HER2分子的第2结构域和第4结构域，可以把癌细胞表面的HER2分子全都连在一起，捆成一团，阻止HER2分子与其它HER2或HER3二聚发挥功能。被捆成一团的HER2还更容易被细胞内化，可以减少癌细胞表面的HER2水平。 在HER2阳性的乳腺癌和胃癌的一线治疗中，Zanidatamab联合化疗分别取得了86.4%和75%的客观缓解率[8]。在HER2阳性的局部晚期或转移性胆道癌、结直肠癌等其它实体瘤中，Zanidatamab单药治疗也有37%的客观缓解率[9]。 Zanidatamab把HER2捆在一起 双特异性抗体的双重靶向为药物研发带来了更多的可能性，可以实现许多单抗无法实现的作用。除了癌症之外，双特异性抗体还被用来治疗血友病、黄斑变性等一般方法难以治疗的疾病。期待在将来能有更多的双特异性抗体问世，让更多无药可用的疾病得到治疗。 参考文献： [1]. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(9): 836-847. [2]. […]

激素受体阳性（HR+）/HER2阴性（HER2–）亚型大约占全部乳腺癌的70%。尽管内分泌疗法（ET）和靶向治疗，包括CDK4/6抑制剂，PI3K / AKT / mTOR抑制剂显着改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的长期预后，仍有许多晚期患者因产生耐药而无计可施，目前HR+/HER2-转移性疾病患者的五年生存率仍仅30%。 分子疗法的蓬勃发展为临床医生提供许多治疗新选择，下一代测序则提供了肿瘤分子特征全面信息，为探索新选择时提供指引。精准治疗使乳腺癌治疗不再囿于传统分型，今天我们就来看一例以本来应用在恶性黑色素瘤的BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）联合MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）方案，为绝境中的多线治疗后骨、肝转移乳腺癌患者带来完全缓解的“奇迹”~ 绝境中,梦幻般的”完全缓解” 患者女，41岁，于2009年（当时29岁，绝经前）被初诊早期HR+/HER2-乳腺癌，未携带致病性种系BRCA突变。随即接受了根治性手术、基于紫杉烷类-蒽环类药物的辅助化疗和辅助 ET 联合卵巢功能抑制（OFS）和他莫昔芬 5 年。 2015年7月，在完成内分泌治疗不到1年时，患者被诊断为组织学HR+/HER2证实的骨复发，并开始使用OFS联合芳香化酶抑制剂(AI)进行内分泌一线姑息治疗，获得26个月的疾病控制，然后观察到新的骨和肝转移。使用哌柏西利+OFS+氟维司群的二线ET治疗后获得9个月的无进展生存期(PFS)。此时她的PIK3CA状态显示出PIK3CA野生型骨复发，因此开始了依西美坦+依维莫司+OFS的三线ET治疗，并持续11个月。随后启动了阿贝昔利+他莫昔芬+OFS治疗，获得了13个月的疾病控制。 为了寻找可行的靶点，研究人员使用基础医学平台进行了全面的基因组分析，发现了BRAF p.V600E突变。由于潜在的副作用，患者拒绝接受化疗，并渴望探索其他选择;因此，在分子委员会讨论并向患者充分解释了目前酪氨酸激酶治疗乳腺癌的证据后，患者同意开始针对BRAF通路的超适应症治疗。达拉非尼 150mg / 12小时和曲美替尼 2mg /日的联合用药方案于2021年3月启动。 与治疗相关的不良事件(trAE)与以往研究报道类似:治疗10天后以2级恶心和发热为主要毒性反应，导致治疗暂停。由于2级发热在重新开始治疗后复发并持续，两种药物的剂量降低到达拉非尼100mg/12小时和曲美替尼1.5mg/d，随后几个月未出现新的trAE。 首次影像学复查于2021年6月进行，CT-PET扫描显示肝脏和骨骼均为完全缓解(图1,2)。 治疗前后冠状面PET重建图像。 图1(左)显示两个高代谢性肝脏病变。 图2(右)显示两个病灶均完全缓解。 患者经历了临床获益，没有进一步的显著毒性，并维持了生活质量，直到2021年12月记录到骨进展。至此，PFS达到9个月，在治疗期间表现良好。 自治疗启动以来，患者一直通过液体活检进行监测，研究携带BRAF V600E突变的血液循环DNA（ctBRAF）： 1.在开始达拉非尼/曲美替尼治疗前，检测到突变等位基因频率(MAF)为16.9%; 2.在第二个时间点（+8天的治疗），突变减少到6.7%，这可能表明这种治疗的益处; 3.在因trAE暂停治疗期间，液体活检显示突变频率增加(MAF为13.3%); 4.最后，在治疗开始后 43 天后血浆中无法检测到突变，并持续到观察到疾病进展； 5.在2021年12月记录到MAF轻微升高至0.1%。 “黄金搭档“D+T了解一下！ 本次“立大功”的达拉非尼和曲美替尼分别是诺华研发的BRAF V600E、MEK抑制剂。BRAF是KRAS-BRAF-MEK-ERK通路上的一员，位于RAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶，可直接激活MEK1／2，导致ERK1／2磷酸化。BRAF基因的活化突变会导致激酶持续活化触发下游调节癌细胞增殖与存活的通路，因此，BRAF是很多肿瘤形成的驱动基因。而其中具有致癌以及治疗价值的是V600的突变，主要包括V600E和V600K突变。 MEK抑制剂和KRAS抑制剂对于乳腺癌友们来说都相对陌生，但这对“黄金搭档”已在其他癌种中大展拳脚： ●BRAF抑制剂+MEK抑制剂是BRAF V600激活突变黑色素瘤患者的标准治疗方案，无论是达拉法非尼+曲美替尼，维莫非尼(vemurafenib)+考比替尼(cobimetinib)，还是康奈非尼(encorafenib)+比美替尼(binimetinib)。 ●达拉非尼+曲美替尼联合治疗已获FDA批准用于间变性甲状腺癌(ATC)、转移性NSCLC和晚期胆道癌，康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗已获FDA和EMA批准用于二线结直肠癌。 但是这个“黄金搭档”鲜少用于乳腺癌，皆因这种突变在乳腺癌里十分罕见： ●由RAS-RAF-MEK-ERK组成的MAPK通路中，突变频率越往下游越低:在人类肿瘤中，RAS突变发生率为22%，BRAF为7%，MEK为1%，ERK突变异常罕见。 ●其中BRAF的改变存在于皮肤黑色素瘤(50%)、甲状腺癌(20-50%)、结直肠癌(10%)、非小细胞肺癌(NSCLC)(2-4%)和毛细胞白血病(>90%)，但在乳腺癌中极其罕见：BRAF在1.38%的乳腺癌患者中发生改变，BRAF V600E仅为0.11%。 虽然转移性HR+/HER2乳腺癌患者现在有许多有前景的治疗选择，但最终往往只能内分泌治疗耐药和使用传统化疗间徘徊，只能接受不理想的结果和严重的毒性。 结果表明，MEK抑制剂联合KRAS抑制剂的“跨界”应用能为携带特定突变的患者带来生命的延长，即使这个“中奖”几率只有千分之一，对于个体而言，那或许就是百分之百。期待更多的“宝藏靶点”，能为乳腺癌患者带来新的出路！ 参考文献 López de Sá A, de Luna […]