可乐组合

2020 年，肝癌是全球第六高发癌种，死亡位居第三位。全球每年新发患者近 90w，死亡近 83w，其中 HCC 占 75%-85%。多数 HCC 患者初诊即为晚期，治疗选择有限。 2018 年前的近 10 年期间，晚期 HCC 一线治疗只有索拉非尼，而后仑伐替尼通过 REFLECT 关键临床研究，达到 OS 非劣效终点（仑伐替尼 vs 索拉非尼 13.6 vs 12.3，HR=0.92，95%CI，0.79-1.06）于 2018 年经 FDA 获批一线 HCC 适应症。 2017 – 2019 年是晚期肝癌药物治疗收获元年，卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗 ± 伊匹木单抗都拿到了 FDA 批准的晚期肝癌二线适应症。抗血管类药物（单抗或小分子多靶点 TKI）和免疫检查点抑制剂成为 HCC 药物治疗中流砥柱。 2021 年，在「抗血管＋免疫检查点抑制剂」强强联合下，「阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗」实力碾压索拉非尼，登顶一线，将总生存拉至近 20 个月 (Imbrave-150 研究 2021 ASCO GI 数据)，对标既往近 1 年的生存，成为治疗金标准。 新的 MOA […]

失败和挫折总能让人更清醒 2022.08.03 MSD宣布可乐组合用于晚期肝癌一线III期Leap-002研究失败， 相比仑伐替尼，“帕博利珠单抗＋仑伐替尼”（可乐）未能达到OS和PFS终点，虽没能达到预设统计学终点，但有获益趋势。   联想到Keynote-240和Keynote-394，分别为帕博利珠单抗单药用于晚期肝癌二线的全球和亚太地区III期研究。 相似的研究，不同的结果，但未影响到适应症，美国适应症最初是基于Keynote-224单臂研究有条件获批的，后续III期Keynote-240虽失败，但专家一致认为是有临床获益的，因此没有撤销适应症，再后来相似的研究Keynote-394成功，统计学显著性也正名了，基于此，中国对应适应症预计年内获批。 既往文章详细为Keynote-224和240做过幻灯，本处不做赘述，只想提一点，也许224当初的失败不能全归功于统计学设计。 肿瘤免疫治疗时代下，Leap-002不是第一个在肝癌一线里吃了鳖的III期，也不是第一个在肝癌一线里失败的“免疫＋TKI“III期。 在这之前，肝癌一线失败III期有Checkmate-459（纳武利单抗单挑索拉非尼）；还有COSMIC-312，“阿替利珠单抗＋卡博替尼“对挑索拉非尼，二打一，赢了PFS，败给OS。 成功的研究有，IMBRAVE-150，奠定“免疫＋抗血管“用于肝癌一线基石地位；HIMALIYA，证实雷管双免优于索拉非尼，度伐利尤单抗单药非劣于索拉非尼；双艾是全球首个宣布”免疫＋TKI“策略成功的组合。 这就很有意思了，结合公众号内既往多篇肝癌文章强调“病因学”于肝癌的重要性免疫治疗时代下，如何精准狙击肝癌，HBV、HCV、非病毒学因素肝癌，不难想到去扒一扒这些研究的病因学基线及亚组分析数据，非预设亚组，分层因素，结果需谨慎解读。 IMBRAVE-150（成功） 病因学：HBV占比49%；HCV占比21%；非病毒占比30% 亚组分析： OS获益（vs 索拉非尼HR），HBV vs HCV vs 非病毒= 0.51 vs 0.43 vs 0.91； PFS获益（vs 索拉非尼HR），HBV vs HCV vs 非病毒= 0.47 vs 0.69 vs 0.71； 今年ASCO poster 4069是一项回顾性队列分析，纳入来自4个国家、36家中心的东西方、不适合接受局部治疗的中晚期HCC，一线治疗使用“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗”（AB）、索拉非尼（S）、仑伐替尼（L），主要终点为OS（AB vs L）,次要终点为OS（AB vs S）。 L组、AB组和S组分别纳入569例、190例和210例受试者。全人群中，L组和AB组中位OS分别为17.8个月和12.1个月，相比AB，L降低29%死亡风险，调整受试者基线后，L可带来更多OS获益，降低35%死亡风险。 NASH/NAFLD病因学HCC中，L组和AB组分别有254例和82例受试者，中位OS分别为21.2个月和12.2个月，相比AB，L降低54%死亡风险，调整受试者基线后，L获益不变，依旧降低54%死亡风险。 非病毒学/NASH/NAFLD病因学HCC中，AB和L具有相似的中位OS值。所有结果经PSM分析确认，PSM，倾向性匹配评分，一种消除已知偏倚的方法。 提示非病毒病因学肝癌从“A＋T”治疗中获益有限，相反可能更适合仑伐替尼单药治疗；仑伐替尼虽然非劣于索拉非尼获批上市（REFLECT），同为TKI，但是针对不同病因学肝癌，疗效似乎也不同。 COSMIC-312（失败） 病因学：HBV占比30%，HCV占比28%，非病毒占比42% 亚组分析： OS获益（vs 索拉非尼HR），HBV vs HCV […]

在众多免疫联合靶向药物治疗方案中，有一种组合的效果力压群雄，显示出自己独特的优势，在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，它就是肿瘤治疗肿瘤治疗中的王炸组合，即PD-1单抗帕博利珠单抗+抗血管仑伐替尼（“可乐”组合）。   但是近年，“可乐”在肺癌里错失OS终点，同样在尿路上皮癌（UC）中也没能显示出生存获益。是如今的辉煌不再，还是暂入低谷？该如何优化“可乐”方案，重现辉煌？期待未来更多的表现。 可乐组合的由来 帕博利珠单抗（K药）是我们所熟知的抗PD-1抗体，由默沙东公司开发。 仑伐替尼（英文名：Lenvatinib）是由日本卫材研发的一种多靶点激酶抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子，因此被称为”靶向神药”，且具有免疫调节活性。 所以帕博利珠单抗联合仑伐替尼（Lenvima,乐卫玛）的组合，无论从中文还是英文（K+L组合）都是“可乐组合”。“可乐组合”就是应用PD-1单抗联合抗血管生成药物的思路。目前已在FDA斩获2个瘤种，2项适应症：晚期RCC一线适应症（Clear）;经铂进展子宫内膜癌（Study 309）。 披荆斩棘，十大癌种疯狂覆盖 子宫内膜癌 ： “可乐”组合首个获批的适应症 有望再下一城 2019年9月，“可乐”组合获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study 111的临床试验结果。纳入94例非MSI-H或dMMR子宫内膜癌肿瘤患者，ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者达到CR，26例（27.7％）患者达到PR，中位PFS为7.4个月。 而本次新适应的申请是为铂类化疗后的晚期子宫内膜癌，不论是否是MSI-H或dMMR患者。基于KEYNOTE-775 /309研究，在2021年SGO年会上的数据显示，经铂类化疗的患者，二线使用可乐组合相较于化疗，总生存期（OS）显著延长，18.3个月vs 11.4个月（HR，0.62；95％CI，0.51-0.75；P <.0001） 。可乐组合化疗组的无进展生存期（PFS）中位数分别为7.2个月和3.8个月（HR，0.56；95％CI，0.47-0.66；P <.0001）。客观缓解率（ORR）分别为31.9％何14.7％（P <.0001）。 胃癌： 可乐组合后线治疗胃癌 DCR近50%，疗效坚挺！ 2021 ASCO-GI会议中报道了K药联合仑伐替尼治疗31例既往接受过2种治疗方案的晚期胃癌患者，结果显示ORR为10% ，其中1例有CR(3%)， 2例有PR(6%)。SD 12例(39%)。中位DOR未达到(2.1+ ~ 2.3+个月)，DCR为48% (95% CI, 30-67)。中位PFS为2.5个月(95% CI, 1.8-4.2)。中位OS为5.9个月(95% CI, 2.6-8.7)。整体来说，在接受过2种既往治疗方案的晚期胃癌患者中，可乐组合显示了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。基于这些数据，胃癌队列的登记人数已经扩大到100例患者。 胆道癌 可乐组合二线治疗胆道肿瘤 DCR达68%！ 2021 ASCO-GI会议中也报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果，共纳入31例经治的胆道肿瘤患者，接受仑伐替尼20 mg，每日一次，帕博利珠单抗200 mg，每3周一次，共35个周期。所有患者的ORR为10%，均为PR；DCR为68%；中位DOR为5.3个月；中位PFS为6.1个月；中位OS为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%)，其中15例(48%)为3级4级不良反应。基于这些数据，BTC队列的登记人数已经扩大到100名患者，我们也期待后续的更新数据会更好！ 肝癌： 可乐组合一线治疗肝细胞癌 中位OS长达22个月 2019年7月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。此次获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。2020年ASCO会议期间，KEYNOTE 524研究再次更新，数据显示，可乐组合一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。 黑色素瘤： 可乐组合治疗PD-1耐药的黑色素瘤患者 OS长达1年多！ 在数据截止日（2020/6/10）时，该研究纳入103例经过PD-1或PD-L1单抗单药治疗，或者联合其他免疫检查点抑制剂治疗进展的不可切除或晚期黑色素瘤患者。中位随访时间为12个月，ORR为21.4％（n = […]

创新路漫漫其修远兮，想要拔得头筹成为“First in class”谈何容易。全球每年约有90%的新药研发项目因缺乏临床疗效而在临床试验阶段宣告失败。即便如此，药企研发人员仍在创新的“无人区”不断探索，弥补治疗空白。前人栽树后人乘凉，有时候放弃也意味着胜利，他们虽败犹荣。 在这里，我们汇总了近期肿瘤界10大临床失败的案例，供各位同行参考。包括尿路上皮癌（UC）、肺癌、肾透明细胞癌 （RCC）、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、胆道癌和晚期实体瘤等。 01 “可乐”组合一线治疗尿路上皮癌 2月，在2022 年泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU22）上，公布了帕博利珠单抗（K药）联合仑伐替尼在不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者中作为一线治疗的临床III期研究（LEAP-011）最终数据。 结果显示，“可乐”组合相较于K药单药治疗没有显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），毒副反应明显提升，研究未达到主要终点。 LEAP-011是一项评价可乐组合或帕博利珠单抗用于晚期尿路上皮癌患者一线治疗的国际多中心、3期研究，主要终点是PFS和OS的联合终点，次要终点包括ORR、DOR、DCR、安全性/耐受性等。研究纳入了部分中国患者，旨在不适合接受顺铂治疗的PD-L1阳性肿瘤或不适合接受含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者中比较一线pembro + lenva与pembro + pbo的疗效与安全性。 在441例参与随机分配的患者中，218例接受pembro + lenva（中位年龄74岁；ECOG PS 2，83.5%），223例（中位年龄73岁；ECOG PS 2，83.0%）接受pembro + 安慰剂。 pembro + lenva组与pembro + 安慰剂组： ·中位治疗持续时间：3.8个月（0.0-20.7）vs 3.4个月（0.0-22.0） ·中位PFS：4.2个月(95%CI，3.8-5.9) vs 4.0个月(95%CI，2.7-5.4)(HR 0.91；95%CI，0.71-1.16) ·中位OS：11.2个月(95%CI，7.4-14.9) vs 13.8个月(95%CI，9.8-18.8)（HR 1.25；95%CI，0.94-1.67 ·6个月OS率：63.6% vs 70.7% ·ORR：31.2% vs 26.5% ·治疗相关不良反应（TRAE）：186/214(86.9%) vs 149/222(67.1%) ·3-5级AE：50.0% vs 27.9% ·TRAE导致死亡：2.8% vs 0.5% 由此可以看出，mPFS和mOS都没有显著优势，毒副反应明显升高，只有ORR具有相对优势。可乐组合一线治疗尿路上皮癌的III期临床研究以失败告终。 02 PD-L1/TGFβ双抗 Bintrafusp […]

在众多免疫联合靶向药物治疗方案中，有一种组合的效果力压群雄，显示出自己独特的优势，在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，它就是肿瘤治疗肿瘤治疗中的王炸组合，即PD-1单抗帕博利珠单抗+抗血管仑伐替尼（“可乐”组合）。   在今年的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤大会（ASCO GU）大会上，作为泌尿生殖系统肿瘤领域的全球盛会，免疫治疗可谓硕果累累。但在本次大会中，一项关于“可乐组合”的LEAP-011 3期研究也公布了最新结果，显示其对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，相较于帕博利珠单抗（K药）单药治疗并没有显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），令人遗憾试验未达到主要终点！ 晚期UC的标准治疗为帕博利珠单抗单药，早在一项KEYNOTE-146 1b/2期的研究中，与仑伐替尼（L药）联合治疗展示出抗肿瘤活性与可接受的安全性。 研究仍在继续，LEAP-011是一项评价“可乐组合”或帕博利珠单抗（K药）用于晚期尿路上皮癌患者一线治疗的国际多中心、3期研究。旨在不适合接受顺铂治疗的PD-L1阳性肿瘤或不适合接受含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者中比较一线K药+L药与K 药+安慰剂的疗效与安全性，研究纳入了部分中国患者。 主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的联合终点，次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、安全性/耐受性等。试验共纳入了441名患者，并将他们随机分配入组。其中218名患者被分配接受K药+L药治疗，223名患者接受K 药+ 安慰剂治疗。 试验结果为：（K药+L药vs K 药+ 安慰剂）mPFS: 4.2个月 vs 4.0个月（HR, 0.91）；mOS: 11.2个月 vs 13.8个月（HR, 1.25）；ORR：31.2% vs 26.5% 。 K药+L药的安全性特征与既往研究一致；未观察到新的安全性信号。在不适合接受铂类治疗的晚期UC患者中，与 K 药+ 安慰剂相比K药+L药的获益/风险比并无优势。K 药+ 安慰剂的抗肿瘤活性与既往研究报告的结果相似。在不适合接受铂类药物治疗的晚期UC患者中，K药单药治疗仍然是一线治疗的标准治疗！ LEAP-007研究也败北？请给免疫+抗血管多一些信心！ 为了评估K药联合仑伐替尼治疗肿瘤的疗效，默沙东和卫材开展了LEAP（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）系列临床研究项目，从LEAP001-LEAP012共12项研究。针对13种肿瘤类型（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和三阴性乳腺癌）进行疗效分析。 在leap系列的13种肿瘤研究中，LEAP-007是一项评估帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的三期、双盲、随机对照研究。 研究纳入≥18 岁，既往未接受治疗，IV 期 NSCLC，PD-L1 TPS ≥1%，ECOG PS 0/1，且无 EGFR、ROS1 或 ALK 突变。 623 名患者按 1:1 随机分配至 帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W，最多 35 个周期）+口服 仑伐替尼（20 […]

在众多免疫联合靶向药物治疗方案中，有一种组合的效果力压群雄，显示出自己独特的优势，在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，它就是肿瘤治疗肿瘤治疗中的王炸组合，即PD-1单抗帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）。我们以前也盘点过“可乐CP”的疗效，十大癌种疯狂覆盖 王炸CP“可乐组合” 续写传奇（点击回顾），但是近日，ESMO IO21会议上公开了LEAP-007的最新临床数据，可乐组合一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的三期临床错过了总生存期（OS）的主要终点。 LEAP-007是一项评估帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的三期、双盲、随机对照研究。研究纳入≥18 岁，既往未接受治疗，IV 期 NSCLC，PD-L1 TPS ≥1%，ECOG PS 0/1，且无 EGFR、ROS1 或 ALK 突变。623 名患者按 1:1 随机分配至 帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W，最多 35 个周期）+口服 仑伐替尼（20 mg/d ）或安慰剂，直至疾病进展或出现不可耐药的毒性。主要终点是无进展生存期（PFS） 和 OS，次要研究终点是疾病缓解率（ORR）。 结果显示： 此次公开的最新临床数据，LEAP-007达到了PFS主要终点和ORR次要终点，但错过了最重要的OS主要终点。 （1）帕博利珠单抗+仑伐替尼 与 帕博利珠单抗+安慰剂相比，中位 OS 没有改善，两组中位OS分别为14.1 vs 16.4个月（HR 1.10；95% CI 0.87–1.39；P = 0.79744）。 （2）帕博利珠单抗+安慰剂 相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼的中位 PFS 更长，两组中位PFS分别为6.6 vs 4.2个月（HR0.78；95% CI 0.64–0.95；P = […]

近年来，随着治疗手段，尤其是免疫治疗的的不断发展与进步，肝癌的治疗走过了“单打独斗”的时代，免疫检查点抑制剂与靶向/免疫“并肩作战”的新篇章已经开启，随着阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌适应症的获批，联合治疗逐渐成为肝癌领域的研究主流。帕博利珠单抗联合仑伐替尼已被证明可以改善uHCC患者的生存获益，一线治疗ORR达46%，CR率为11%，中位OS为22个月！目前，联合治疗已经进入免疫+靶向+局部治疗的“免疫3.0时代”。“可乐”组合也不遑多让，无论联合TACE还是HAIC，都显示出不俗的疗效！ 高转化率+长生存， 帕博利珠单抗三联方案 为中国晚期肝癌患者带来新希望 研究人员确定了220例连续接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE或仑伐替尼+TACE方案治疗的PD-L1表达的uHCC患者，其中78例根据纳入和排除标准被排除。最终，共有142例患者符合条件，其中70例采用博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案，72例采用仑伐替尼+TACE方案。 研究结果显示，达到了转化治疗、OS和PFS的主要终点。中位随访时间为27个月(95% CI 26.3-28.7个月)。帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的客观缓解率（ORR）为47.1%，仑伐替尼+TACE组为27.8% (p=0.017)；疾病控制率（DCR）分别为70%和52.8%（p=0.036）。mRECIST 1.1版本的独立影像学检查发现肿瘤大小的缩小有显著差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组为90.0% (63/70)，仑伐替尼+TACE组为72.2% (52/72)，p=0.007。 接受肝切除术的患者数量有显著差异(帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组18例vs. 仑伐替尼+TACE组8例)，转化治疗率分别为25.7%和11.1% (p = 0.025)。 在整个研究人群中，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的3个月、6个月和12个月OS率分别为98.5%、97.1%和82.4%，仑伐替尼+TACE组分别为94.4%、84.7%和63.8%。两组间的中位OS时间存在显著差异，与仑伐替尼+TACE方案相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案显著改善了中位OS时间（18.1 vs 14.1个月），死亡风险显著降低了44% (p = 0.004)。 此外，两组间的中位无进展生存时间存在明显差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位PFS为9.2个月，仑伐替尼+TACE组为5.5个月，p = 0.006)。 根据CPS评分进行亚组分析： 1、对于PD-L1 CPS≥50的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为19.5个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为15.7个月(HR 0.34;p = 0.001)； 2、对于PD-L1 CPS≥20的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为18.3个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为14.6个月(HR 0.54;p = 0.007)； 3、对于PD-L1 CPS>1患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为15.1个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为12.4个月(HR 0.35, p = 0.003)。 可以看出，更高的PD-L1 CPS与抗PD-L1治疗增加的生存获益相关。 观察到的关键3级AEs为AST升高、ALT升高、血小板减少、高血压、疲劳、乏力和皮疹，这些症状基本可控。两组患者均无治疗相关死亡。 HAIC来助阵， “可乐”组合一线治疗晚期， CPS评分越高，OS获益越大 迄今为止，将HAIC加入帕博利珠单抗联合仑伐替尼是否能改善uHCC患者的生存仍是一个悬而未决的问题。研究人员进行了一项多中心回顾性研究，评估“可乐”组合+ HAIC（PLH方案）与“可乐”组合（PL方案）特定的PD-L1染色的初治uHCC患者的有效性和安全性。 最终纳入170例符合标准的患者，其中84例采用PLH方案，86例采用PL方案。研究的主要终点为OS和PFS。根据RECIST版本1.1和mRECIST的独立影像学检查评估肿瘤反应。PLH组用药时间为15个月，PL组用药时间为12个月。PLH患者的中位治疗周期数为25，PLH患者的中位治疗周期数为17。 中位随访时间为18.6个月。两组间客观缓解率(ORR)差异有统计学意义(均p<0.05)。在PLH组中，RECIST 1.1标准的ORR为46.4%，mRECIST标准的ORR为59.5%；在PL组中，RECIST 1.1标准的ORR为30.2%，mRECIST标准为41.9%。 两组队列间的中位OS存在边缘性显著差异（PLH组17.7个月 vs PL组12.6个月）。与PL相比，PLH在中位OS方面有显著改善，PLH的死亡风险可能比PL显著降低48% (HR […]

胆道癌(BTC)是一种异质性的、高度侵袭性的肿瘤，预后差，需要更有效的治疗。肿瘤免疫治疗在BTC中的作用尚不明确。BTC的肿瘤微环境(TME)是高度免疫抑制的，需要联合治疗以提高有效的抗癌免疫。血管内皮生长因子(VEGF)通过破坏抗原递呈、限制T细胞浸润或增强免疫抑制细胞，在TME中驱动免疫抑制。许多VEGF调控机制被认为与BTC抗肿瘤免疫抑制有关，同时靶向VEGF与PD-1/PD-L1途径成为一种合理的方法。 靶免联合二线治疗胆道肿瘤已有数据 安全可靠 LEAP- 005 (NCT03797326)正在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗（“可乐”组合）在既往治疗过的晚期实体瘤患者中的有效性和安全性。ASCO会议上展示了LEAP-005研究的BTC队列的结果。 在这项非随机、开放标签的2期研究中，纳入了31例既往接受过1次治疗后疾病进展的晚期(转移性和/或不可切除)BTC患者。患者接受仑伐替尼20mg每日1次+帕博利珠单抗200mg 每3周一次治疗35个周期(约2年)。研究结果显示，ORR为10%，3例PRs，18例SD，DCR为68%。中位DOR为5.3个月。中位无进展生存期为6.1个月。中位OS为8.6个月。30例患者(97%)发生了治疗相关的不良事件，其中15例(48%)发生3级不良事件;没有4级或5级治疗相关的AEs。 可以看出，仑伐替尼+帕博利珠单抗在既往接受1线治疗的晚期BTC患者中显示出令人鼓舞的疗效和可管理的毒性。基于这些数据，BTC队列的登记已扩大到100名患者。 三联方案初露锋芒 “T+A”+化疗也要有姓名 除了靶免联合外，联合化疗的三联方案也逐渐崭露头角。基于吉西他滨和顺铂(Gem/Cis)也可以通过重叠和互补机制调控VEGF调控的抗癌免疫，因此，抗PD-L1 /VEGF抑制结合化疗可能增强抗肿瘤免疫，从而提高临床效益。 IMbrave 151是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、国际II期研究，评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗作为晚期BTC的一线治疗的疗效和安全性。约150例既往未经治疗的晚期BTC患者将被随机分配到Arm A (阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+ Gem/Cis)或Arm B (阿替利珠单抗+安慰剂+ Gem/Cis)。随机分组根据转移性疾病的存在、原发肿瘤的位置和地理区域进行分层。 主要疗效终点是研究人员根据RECIST 1.1评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)以及安全性和患者报告结果(PROs)。将在基线和治疗期间采集组织、血液和粪便样本，以便进行相关生物标志物分析。 其实阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合化疗并不是第一个用于胆道肿瘤的三联方案。在此之前，特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗肝内胆管癌（ICC）以ORR与DCR分别高达80%和93.3%的优异成绩被ESMO和CSCO两大盛会分别收录！而在最近的ASCO会议上则公布了该研究的最新随访数据。 研究共纳入30例经病理证实的晚期ICC患者。在最后一次随访结束时(2021年2月1日)，ORR为80%，疾病控制率(DCR)为93.3%。中位随访时间为16.6个月，1例患者获得完全缓解(CR)，3例局部晚期患者降期后接受手术切除。在最后一次随访结束时，他们仍保持无疾病生存。所有患者的中位无生存期(PFS)为10.0个月，中位缓解持续时间(DOR)为9.8个月。中位OS尚未达到。12个月的OS率为73.3%。本研究未观察到5级不良事件(AE)。3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少分别出现在3例和1例患者中。亚组分析发现，高ORR与肿瘤样本中PD-L1阳性表达(p= 0.048)和DNA损伤修复(DDR)相关突变(p= 0.022)显著相关。 可以看出，靶向联合免疫联合化疗治疗晚期胆道肿瘤这不失为一个好的联合方案。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+Gem/Cis的联合是BTC的一种独特的联合方法，也是第一款评估抗PD-L1+VEGF抑制剂联合化疗治疗晚期BTC患者的联合方案。IMbrave 151研究的结果将为免疫疗法在BTC治疗中的作用提供重要的见解，我们也期待后续能有更好的研究数据公布！ 参考文献： IMbrave 151: a randomized phase II trial of atezolizumab combined with bevacizumab and chemotherapy in patients with advanced biliary tract cancer