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“可乐组合”又失败?与泛癌种前进路上喜忧参半,但未来仍可期!

|2022年03月08日| 浏览:2696
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在众多免疫联合靶向药物治疗方案中,有一种组合的效果力压群雄,显示出自己独特的优势,在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定,它就是肿瘤治疗肿瘤治疗中的王炸组合,即PD-1单抗帕博利珠单抗+抗血管仑伐替尼(“可乐”组合)。

 

在今年的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤大会(ASCO GU)大会上,作为泌尿生殖系统肿瘤领域的全球盛会,免疫治疗可谓硕果累累。但在本次大会中,一项关于“可乐组合”的LEAP-011 3期研究也公布了最新结果,显示其对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者,相较于帕博利珠单抗(K药)单药治疗并没有显著提高无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),令人遗憾试验未达到主要终点!

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晚期UC的标准治疗为帕博利珠单抗单药,早在一项KEYNOTE-146 1b/2期的研究中,与仑伐替尼(L药)联合治疗展示出抗肿瘤活性与可接受的安全性。

研究仍在继续,LEAP-011是一项评价“可乐组合”或帕博利珠单抗(K药)用于晚期尿路上皮癌患者一线治疗的国际多中心、3期研究。旨在不适合接受顺铂治疗的PD-L1阳性肿瘤或不适合接受含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者中比较一线K药+L药与K 药+安慰剂的疗效与安全性,研究纳入了部分中国患者。

主要终点是无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的联合终点,次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)、安全性/耐受性等。试验共纳入了441名患者,并将他们随机分配入组。其中218名患者被分配接受K药+L药治疗,223名患者接受K 药+ 安慰剂治疗。

试验结果为:(K药+L药vs K 药+ 安慰剂)mPFS: 4.2个月 vs 4.0个月(HR, 0.91);mOS: 11.2个月 vs 13.8个月(HR, 1.25);ORR:31.2% vs 26.5% 。

K药+L药的安全性特征与既往研究一致;未观察到新的安全性信号。在不适合接受铂类治疗的晚期UC患者中,与 K 药+ 安慰剂相比K药+L药的获益/风险比并无优势。K 药+ 安慰剂的抗肿瘤活性与既往研究报告的结果相似。在不适合接受铂类药物治疗的晚期UC患者中,K药单药治疗仍然是一线治疗的标准治疗!

LEAP-007研究也败北?请给免疫+抗血管多一些信心!

为了评估K药联合仑伐替尼治疗肿瘤的疗效,默沙东和卫材开展了LEAP(仑伐替尼联合帕博利珠单抗)系列临床研究项目,从LEAP001-LEAP012共12项研究。针对13种肿瘤类型(子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和三阴性乳腺癌)进行疗效分析。

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在leap系列的13种肿瘤研究中,LEAP-007是一项评估帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的三期、双盲、随机对照研究。

研究纳入≥18 岁,既往未接受治疗,IV 期 NSCLC,PD-L1 TPS ≥1%,ECOG PS 0/1,且无 EGFR、ROS1 或 ALK 突变。

623 名患者按 1:1 随机分配至 帕博利珠单抗(200 mg IV Q3W,最多 35 个周期)+口服 仑伐替尼(20 mg/d )或安慰剂,直至疾病进展或出现不可耐药的毒性。

主要终点是无进展生存期(PFS) 和 OS,次要研究终点是疾病缓解率(ORR)。

在2021 ESMO大会中,LEAP-007试验结果显示其达到了PFS主要终点和ORR次要终点,但错过了最重要的OS主要终点。

(1)帕博利珠单抗+仑伐替尼 与 帕博利珠单抗+安慰剂相比,中位 OS 没有改善,两组中位OS分别为14.1 vs 16.4个月(HR 1.10;95% CI 0.87–1.39;P = 0.79744)。

(2)帕博利珠单抗+安慰剂 相比,帕博利珠单抗+仑伐替尼的中位 PFS 更长,两组中位PFS分别为6.6 vs 4.2个月(HR0.78;95% CI 0.64–0.95;P = 0.00624),相对于帕博利珠单抗+安慰剂,帕博利珠单抗+仑伐替尼降低了22%的疾病进展风险。

(3)帕博利珠单抗+安慰剂相比,帕博利珠单抗+仑伐替尼的ORR更高,分别为40.5% vs  20.7%(P = 0.0037)。

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(4) 安全性方面,帕博利珠单抗+仑伐替尼组和帕博利珠单抗+安慰剂组分别有57.9% 和24.4% 的患者发生 3-5 级治疗相关不良反应(AE)。

 

LEAP-007的失败并不能完全否定可乐组合在其他癌种中展现的疗效,也并不能说明免疫联合抗血管无法征服NSCLC一线,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在NSCLC一线中展现了很好的疗效。正是临床不断的探索,才能确定患者最佳的治疗模式。

“可乐组合”在东亚晚期 RCC 亚群中产生一致的疗效,PFS翻了一倍!

同样在2022年ASCO GU大会中,一项名为CLEAR的试验取得积极结果。该研究共纳入了 1609 名患者,均既往未接受过全身治疗,并以 1:1 的比例随机接受 20 mg 乐伐替尼(L药) 口服,每天 4 次,外加 200 mg帕博利珠单抗(K药) 每 3 周静脉注射一次,或 50 mg 舒尼替尼 4 周停药 2 周。

研究人员发现,与全球人群相似,联合治疗组的无进展生存期 (PFS) 比单用舒尼替尼更长,中位值分别为 22.1 个月和 11.1 个月,翻了近一倍!

在东亚亚组中,K+Y 组的 ORR 提高到了 65.3%,而单药治疗组为 49.2%(95% CI,1.07-4.28)。此外,反应持续时间更长,为 20.3 个月。按完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR) 划分,联合治疗在该患者亚群中仍然更强,分别为 17.3% CR 和 48% PR vs舒尼替尼组为 7.7% CR 和 41.5% PR。


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