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“可乐”组合三连方案不遑多让,联合TACE/HAIC一线治疗晚期肝癌大突破

作者:半夏|2021年10月26日| 浏览:2104

近年来,随着治疗手段,尤其是免疫治疗的的不断发展与进步,肝癌的治疗走过了“单打独斗”的时代,免疫检查点抑制剂与靶向/免疫“并肩作战”的新篇章已经开启,随着阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌适应症的获批,联合治疗逐渐成为肝癌领域的研究主流。帕博利珠单抗联合仑伐替尼已被证明可以改善uHCC患者的生存获益,一线治疗ORR达46%,CR率为11%,中位OS为22个月!目前,联合治疗已经进入免疫+靶向+局部治疗的“免疫3.0时代”。“可乐”组合也不遑多让,无论联合TACE还是HAIC,都显示出不俗的疗效!

高转化率+长生存,

帕博利珠单抗三联方案

为中国晚期肝癌患者带来新希望

研究人员确定了220例连续接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE或仑伐替尼+TACE方案治疗的PD-L1表达的uHCC患者,其中78例根据纳入和排除标准被排除。最终,共有142例患者符合条件,其中70例采用博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案,72例采用仑伐替尼+TACE方案。

研究结果显示,达到了转化治疗、OS和PFS的主要终点。中位随访时间为27个月(95% CI 26.3-28.7个月)。帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的客观缓解率(ORR)为47.1%,仑伐替尼+TACE组为27.8% (p=0.017);疾病控制率(DCR)分别为70%和52.8%(p=0.036)。mRECIST 1.1版本的独立影像学检查发现肿瘤大小的缩小有显著差异,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组为90.0% (63/70),仑伐替尼+TACE组为72.2% (52/72),p=0.007。

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接受肝切除术的患者数量有显著差异(帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组18例vs. 仑伐替尼+TACE组8例),转化治疗率分别为25.7%和11.1% (p = 0.025)。

在整个研究人群中,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的3个月、6个月和12个月OS率分别为98.5%、97.1%和82.4%,仑伐替尼+TACE组分别为94.4%、84.7%和63.8%。两组间的中位OS时间存在显著差异,与仑伐替尼+TACE方案相比,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案显著改善了中位OS时间(18.1 vs 14.1个月),死亡风险显著降低了44% (p = 0.004)。

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此外,两组间的中位无进展生存时间存在明显差异,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位PFS为9.2个月,仑伐替尼+TACE组为5.5个月,p = 0.006)。

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根据CPS评分进行亚组分析:

1、对于PD-L1 CPS≥50的患者,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为19.5个月,仑伐替尼+TACE组中位OS为15.7个月(HR 0.34;p = 0.001);

2、对于PD-L1 CPS≥20的患者,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为18.3个月,仑伐替尼+TACE组中位OS为14.6个月(HR 0.54;p = 0.007);

3、对于PD-L1 CPS>1患者,帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为15.1个月,仑伐替尼+TACE组中位OS为12.4个月(HR 0.35, p = 0.003)。

可以看出,更高的PD-L1 CPS与抗PD-L1治疗增加的生存获益相关。

观察到的关键3级AEs为AST升高、ALT升高、血小板减少、高血压、疲劳、乏力和皮疹,这些症状基本可控。两组患者均无治疗相关死亡。

HAIC来助阵,

“可乐”组合一线治疗晚期,

CPS评分越高,OS获益越大

迄今为止,将HAIC加入帕博利珠单抗联合仑伐替尼是否能改善uHCC患者的生存仍是一个悬而未决的问题。研究人员进行了一项多中心回顾性研究,评估“可乐”组合+ HAIC(PLH方案)与“可乐”组合(PL方案)特定的PD-L1染色的初治uHCC患者的有效性和安全性。

最终纳入170例符合标准的患者,其中84例采用PLH方案,86例采用PL方案。研究的主要终点为OS和PFS。根据RECIST版本1.1和mRECIST的独立影像学检查评估肿瘤反应。PLH组用药时间为15个月,PL组用药时间为12个月。PLH患者的中位治疗周期数为25,PLH患者的中位治疗周期数为17。

中位随访时间为18.6个月。两组间客观缓解率(ORR)差异有统计学意义(均p<0.05)。在PLH组中,RECIST 1.1标准的ORR为46.4%,mRECIST标准的ORR为59.5%;在PL组中,RECIST 1.1标准的ORR为30.2%,mRECIST标准为41.9%。

两组队列间的中位OS存在边缘性显著差异(PLH组17.7个月 vs PL组12.6个月)。与PL相比,PLH在中位OS方面有显著改善,PLH的死亡风险可能比PL显著降低48% (HR 0.52, p=0.001)。PLH治疗组的3个月、6个月和12个月OS率分别为92.7%、86.5%和64.7%,PL治疗组的OS率分别为92.9%、81.9%和51.3%。

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在BCLC B期患者中,PLH组的中位OS为17.8个月,PL组的中位OS为14.4个月(HR 0.61;p=0.359);中位无进展生存期(PFS)分别为13.5个月和8.4个月(HR 0.55;p=0.004)。

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在BCLC C期患者中,PLH组的中位OS为17.6个月,PL组的中位OS为11.8个月 (HR 0.47,p=0.007);中位PFS分别为8.9个月和6.7个月 (HR 0.64, p=0.027)。

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根据CPS评分进行了亚组分析:

对于PD-L1 CPS≥50的患者,PLH治疗组中位OS为18.1个月,而PL治疗组中位OS为13.3个月(HR 0.75;p=0.003);

对于PD-L1 CPS≥20的患者,PLH组的中位OS为17.5个月,而PL组的中位OS为12.2个月(HR 0.26;p=0.002);

对于PD-L1 CPS≥1的患者,PLH组的中位OS为16.7个月,而PL组的中位OS为11.7个月(HR 0.48, p=0.001)。

可以看出,CPS评分越高,意味着对帕博利珠单抗治疗产生强烈的免疫反应,患者就越有可能从帕博利珠单抗治疗中获益。

在随访过程中,各组之间的不良反应发生率没有显著差异。6例患者发生治疗相关严重AEs(≥3级)(PLH组4例,PL组2例,p = 0.391)。在两个队列中均无治疗相关死亡发生。

来自目前回顾性研究的结果显示,与“可乐”组合相比,加入局部治疗后可能导致未经治疗的uHCC患者的PFS明显延长,OS明显延长且安全性可控。在联合TACE治疗时,甚至可以实现晚期肝癌患者的降期转化!目前,一项前瞻性多中心研究正在计划中,以验证这些发现。

 

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