LEAP-002折戟肝癌，真相只有一个？

失败和挫折总能让人更清醒

2022.08.03 MSD宣布可乐组合用于晚期肝癌一线III期Leap-002研究失败， 相比仑伐替尼，“帕博利珠单抗＋仑伐替尼”（可乐）未能达到OS和PFS终点，虽没能达到预设统计学终点，但有获益趋势。

联想到Keynote-240和Keynote-394，分别为帕博利珠单抗单药用于晚期肝癌二线的全球和亚太地区III期研究。

相似的研究，不同的结果，但未影响到适应症，美国适应症最初是基于Keynote-224单臂研究有条件获批的，后续III期Keynote-240虽失败，但专家一致认为是有临床获益的，因此没有撤销适应症，再后来相似的研究Keynote-394成功，统计学显著性也正名了，基于此，中国对应适应症预计年内获批。

既往文章详细为Keynote-224和240做过幻灯，本处不做赘述，只想提一点，也许224当初的失败不能全归功于统计学设计。

肿瘤免疫治疗时代下，Leap-002不是第一个在肝癌一线里吃了鳖的III期，也不是第一个在肝癌一线里失败的“免疫＋TKI“III期。

在这之前，肝癌一线失败III期有Checkmate-459（纳武利单抗单挑索拉非尼）；还有COSMIC-312，“阿替利珠单抗＋卡博替尼“对挑索拉非尼，二打一，赢了PFS，败给OS。

成功的研究有，IMBRAVE-150，奠定“免疫＋抗血管“用于肝癌一线基石地位；HIMALIYA，证实雷管双免优于索拉非尼，度伐利尤单抗单药非劣于索拉非尼；双艾是全球首个宣布”免疫＋TKI“策略成功的组合。

这就很有意思了，结合公众号内既往多篇肝癌文章强调“病因学”于肝癌的重要性免疫治疗时代下，如何精准狙击肝癌，HBV、HCV、非病毒学因素肝癌，不难想到去扒一扒这些研究的病因学基线及亚组分析数据，非预设亚组，分层因素，结果需谨慎解读。

IMBRAVE-150（成功）

病因学：HBV占比49%；HCV占比21%；非病毒占比30%

亚组分析：

• OS获益（vs 索拉非尼HR），HBV vs HCV vs 非病毒= 0.51 vs 0.43 vs 0.91；

• PFS获益（vs 索拉非尼HR），HBV vs HCV vs 非病毒= 0.47 vs 0.69 vs 0.71；

今年ASCO poster 4069是一项回顾性队列分析，纳入来自4个国家、36家中心的东西方、不适合接受局部治疗的中晚期HCC，一线治疗使用“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗”（AB）、索拉非尼（S）、仑伐替尼（L），主要终点为OS（AB vs L）,次要终点为OS（AB vs S）。

L组、AB组和S组分别纳入569例、190例和210例受试者。全人群中，L组和AB组中位OS分别为17.8个月和12.1个月，相比AB，L降低29%死亡风险，调整受试者基线后，L可带来更多OS获益，降低35%死亡风险。

NASH/NAFLD病因学HCC中，L组和AB组分别有254例和82例受试者，中位OS分别为21.2个月和12.2个月，相比AB，L降低54%死亡风险，调整受试者基线后，L获益不变，依旧降低54%死亡风险。

非病毒学/NASH/NAFLD病因学HCC中，AB和L具有相似的中位OS值。所有结果经PSM分析确认，PSM，倾向性匹配评分，一种消除已知偏倚的方法。

提示非病毒病因学肝癌从“A＋T”治疗中获益有限，相反可能更适合仑伐替尼单药治疗；仑伐替尼虽然非劣于索拉非尼获批上市（REFLECT），同为TKI，但是针对不同病因学肝癌，疗效似乎也不同。

COSMIC-312（失败）

病因学：HBV占比30%，HCV占比28%，非病毒占比42%

亚组分析：

OS获益（vs 索拉非尼HR），HBV vs HCV vs 非病毒= 0.53 vs 1.1 vs 1.18；

PFS获益（vs 索拉非尼HR），HBV vs HCV vs 非病毒= 0.46 vs 0.64 vs 0.92；

提示即便同为病毒病因肝癌，获益可能相反。HBV病因学可从“免疫＋TKI”治疗中获益，而HCV病因学肝癌从“免疫＋TKI”中获益有限。

用IMBRAVE-150和COSMIC-312反推“双艾”和LEAP-002结果，似乎便不难理解了。双艾肝癌一线III期和LEAP-002暂未披露详细数据，仅从病因学角度进行猜想。

恒瑞的双艾，推测入组人群大部分为中国人，中国肝癌95%以上病因学为HBV，更能从“A＋T”或“免疫＋TKI”中获益。

LEAP-002的可乐，推测入组人群非HBV占比较高，也就是说，从“A＋T”或“免疫＋TKI”中获益有限。

最后，在未来，比起地区，病因学似乎是更好的分层因素。