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靶向耐药=穷途末路?PD-1单抗联合治疗挑战肺癌耐药性难题

靶向耐药=穷途末路?PD-1单抗联合治疗挑战肺癌耐药性难题

2021年10月15日,上海市肺科医院周彩存教授团队在《信号转导与靶向治疗》杂志发表了特瑞普利单抗(拓益)治疗肺癌治疗的新进展。该研究致力于回答两个重要问题:EGFR突变且靶向药物耐药的患者能从免疫疗法获益吗?哪些生物标记物可以预测免疫疗法对该类患者的疗效? 01 肺癌的靶向治疗   肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。2020年中国的肺癌病例数占新发癌症病例数的17.9%(81.6万),占癌症死亡病例数的23.8%(71.5万)。肺癌患者依然迫切需要新疗法。   在过去很长一段时间里,肺癌治疗采用的都是无选择性、但疗效及其有限的方法。直到2005年,吴一龙教授明确了EGFR突变和靶向治疗的关系后,人类开启了肺癌精准靶向治疗的时代。   EGFR是“表皮生长因子受体”的英文缩写。在中国人群中,约40%晚期非小细胞肺癌患者为EGFR突变阳性。当EGFR基因突变了,会使细胞不可控的增殖,最终导致肺癌的发生和发展。   那么抑制EGFR突变,是不是就可以治疗肺癌?是的,近年来靶向治疗发展迅速,肺癌患者的生存时间显著延长。   但是,患者吃了靶向药物,通常在一年后出现耐药。复发之后,该怎么办呢? 02 肺癌的免疫治疗 近20年来,肺癌治疗出现了两种突破性疗法——靶向治疗和免疫治疗。对于没有特定驱动基因突变的肺癌患者,靶向药物的治疗效果基本上很差,而免疫疗法则为他们提供了长期生存的希望。   2018年,两款全球明星药物“O药”与“K药”先后于2018年6、7月分别在中国上市。这一年,中国进入了肿瘤免疫时代。然而,进口药价格昂贵,怎么办?   2018年12月17日,首个国产PD-1药物、由君实生物研发的拓益获批在中国上市,这是由中国企业独立研发的创新药。随着国产免疫疗法的上市,PD-1药物的价格逐渐降低,中国患者也可以用得起好药了。   虽然免疫疗法的优点是具有持久性和低毒性,但PD-1药物的有效率约为20%。除了单药治疗,PD-1单抗与其他药物联合治疗是目前医学上的重要方向。   周彩存教授提出了一个重要的科学问题:先前接受EGFR抑制剂治疗失败的EGFR突变患者,会从PD-1抗体联合化疗中获益吗? 03 药企和医生致力解决耐药性问题 EGFR抑制剂已经成为EGFR突变阳性肺癌的一线标准治疗,但在接受一线治疗后,绝大部分患者都出现耐药。耐药患者如果存在T790M突变,可以使用第三代靶向药物(如奥希替尼)。   对于T790M突变阴性的患者,化疗仍是标准治疗,但患者接受化疗后,中位无进展生存期(PFS)只有4.4个月左右。因此,对于EGFR抑制剂治疗失败后T790M突变阴性的患者,存在一个迫切但未被满足的医疗需求。   要想解决重大医疗需求,需要基础研究、转化研究和临床研究的同心协力,才能共同推进医学的进步。   周彩存团队联合君实生物,聚焦这个未被满足的医学需求,开展了全国多中心的II期临床试验。该研究共入组了40例先前接受EGFR TKI治疗失败同时未伴有T790M突变的EGFR突变患者,探索了拓益联合化疗(卡铂和培美曲塞)的有效性和安全性。   近日,这项临床研究的结果发表在《信号转导与靶向治疗》杂志。 04 靶向耐药治疗的新突破   ① 疗效分析   拓益联合化疗显示出显著的抗肿瘤活性。截至2020年10月22日,中位随访时间为10.5个月。所有患者整体客观缓解率(ORR)达50.0%,疾病控制率(DCR)为87.5%。在36名(90.0%)患者中观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期(PFS)和总生存期分别为7.0和23.5个月。在接受完整诱导治疗的患者中(n=29),ORR高达69.0%。 肿瘤大小相较于基线的最大变化,36名(90.0%)患者观察到肿瘤缩小   对于EGFR突变且靶向药物耐药患者来说,在无药可医的情况下还能取这么高的缓解率,真是重大利好。 ② 安全性分析   联合治疗方案安全可耐受。最常见的治疗相关不良反应是白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、食欲下降、便秘和乏力。3级及以上免疫相关不良事件仅发生在2名患者(5%)中,包括1名皮肤毒性和1名肺炎。 ③ 生物标志物分析   生物标志物分析表明,PD-L1表达阳性患者有更高的生存率(61.9%比36.8%,P=0.204)、更长的中位生存期(7.6月比5.8月,P=0.424)。虽然这个数据暂时还没有统计学意义,但过往其他研究显示PD-L1是预测免疫疗法的标志物。目前,三期临床试验正在招募更多患者,期待更好的结果。 综合安全性和有效性的数据,对于EGFR耐药的肺癌患者而言,这个联合治疗展示了一个非常惊艳的数据。 […]

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延长EGFR突变阳性肺癌患者生存,优化治疗策略至关重要

延长EGFR突变阳性肺癌患者生存,优化治疗策略至关重要

优化治疗策略必须考量的内外部重要因素有哪些?

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中国学者又发现2个能预测PD-1神效的基因

中国学者又发现2个能预测PD-1神效的基因

截止目前,已经发现了众多与PD-1抗体治疗相关的基因: ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗有神效; ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗疗效打折扣; ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗可能出现爆发进展; ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗原发耐药。 欢迎大家复习咚咚癌友圈一年多前发布的旧文章:确保安全,锁定神效:四类基因突变,帮你精准使用PD-1! 在当初的文章里,预示着PD-1抗体治疗有神效的敏感基因突变主要罗列了:BRCA、ATM、P53、POLE、POLD、PRBM1、MSI。 近期,中国的两个研究团队,又发现了两个全新的可以预测PD-1抗体神效的基因突变。 1 携带TERT突变:有效率提高2倍 生存期明显延长 今年的6月底,上海肺科医院的周彩存教授和中山大学附属肿瘤医院的张力教授团队联合发表了一项重磅研究成果:携带TERT基因突变的患者,对PD-1免疫治疗有神效。 该研究首先发现,TERT突变在所有实体瘤中的阳性率大约是6.7%,在甲状腺癌中最高60.2%。相比于早期肿瘤,晚期肿瘤中TERT突变阳性率更高,分别是5.5%和15.2%。 此外,TERT突变的患者,肿瘤突变负荷TMB相对而言更高,分别是6-9个突变/MB和17-20个突变/Mb。 在所有人群中,携带TERT突变的患者,生存期更短,中位总生存期分别是113个月和38个月。 这意味着TERT突变的患者,恶性程度更高,更难治疗。 不过,在521名接受免疫治疗的患者中,TERT突变的患者,相比于TERT无突变的患者,中位总生存期也明显更长,分别是24个月和17个月。两者相比较,说明TERT突变的患者,对免疫治疗更加敏感,更适合接受免疫治疗。 此外,该研究还专门在非小细胞肺癌患者中,统计了PD-1抗体治疗的有效率: TERT突变的患者有效率明显更高(35.4%vs 17.4%)、中位无疾病进展生存时间更长(8.8个月vs 3.1个月)。 至于为何TERT突变的患者,免疫治疗疗效更好,进一步的研究显示:TERT突变患者,肿瘤微环境中有更丰富的CD8阳性抗癌T细胞浸润。 因此,结合上述大数据和机理分析,我们有理由相信,TERT突变的患者,是更加适合接受PD-1抑制剂治疗的优势人群。 2 NOTCH突变:有效率提高2.2倍 死亡风险下降44% 与上述研究类似,来自湖北省肿瘤医院、武汉协和医院的教授联合梅奥诊所的华人教授,利用多个公开数据库及自身临床数据汇总在一起,分析了1557名接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者的相关资料,结果发现:NOTCH突变的患者,对PD-1抑制剂免疫治疗有神效。 首先在58名接受PD-1抑制剂治疗的中国晚期非小细胞肺癌患者中,研究者发现NOTCH突变与更好的疗效密切相关:NOTCH突变患者有效率超60%,而野生型患者的有效率不足12%,差距相差5倍。 当然,上述只是小规模数据,为了验证上述结论的可靠性,研究者找到了另外4个合计超过1450人的大型数据库。 在这4个大型数据库中,NOTCH突变的阳性率在4.12%-6.72%之间,总体而言阳性率在5%左右吧。而将4个数据库的患者信息合并在一起,统计运算后发现: NOTCH突变可以将PD-1抑制剂的有效率提高2.2倍,疾病进展的风险下降39%,患者死亡的风险降低44%。 后续深入研究表明:NOTCH突变的患者,肿瘤突变负荷TMB更高且抗癌免疫细胞浸润更多。 相信未来会有更多的与PD-1抗体治疗相关的基因会被发现,这些基因信息将为免疫治疗提供更加全面的疗效预测! 参考文献: [1]. Identificationof Deleterious NOTCH Mutation as Novel Predictor to Efficacious Immunotherapyin NSCLC.Clin Cancer Res 2020Jul 15;26(14):3649-3661. [2]. […]

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愈见大咖: 周彩存教授权威指导, 给疫情中肺癌患者的定心丸

愈见大咖: 周彩存教授权威指导, 给疫情中肺癌患者的定心丸

周彩存教授为广大肺癌患者答疑解惑,用权威的观点,给大家一颗实实在在的定心丸

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大咖解读: 2020 CSCO非小细胞肺癌指南更新, 免疫治疗传递“治愈”新希望

大咖解读: 2020 CSCO非小细胞肺癌指南更新, 免疫治疗传递“治愈”新希望

肺癌是我国第一大癌种,患者人数最为庞大,涉及到万千家庭。所以,每每有新药获批、指南更新、临床公布……都会牵动千万人的心。这背后是无数人的生存希望! 5月23日,今年的最新版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》如期而至,成功发布!本次指南更新充分考虑了药物可及性、地区医疗经济差异、国家药品监督管理局(NMPA)批准范围等因素,为我国肺癌临床诊疗策略的优化与进步做出临床指导。 借此机会,咚咚有幸采访了肺癌大咖上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授和上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任韩宝惠教授,为读者解读本次《指南》的更新。 周彩存教授,同济大学附属上海肺科医院肿瘤内科 “今年最大的变化就是免疫治疗直接写到指南里面去了,更新指南就是要将新的疗法推广出去,把‘治愈’的希望传递给大家!” 每年的治疗指南都会有更新,指南更新就是希望所有的病人能享受到更好的医疗!而此次CSCO非小细胞肺癌诊疗指南的更新主要基于三个方面的因素:首先是因为最新的临床研究发表,这些新的III期研究结果会改变治疗策略。假如不写到指南里面去,就很难推广应用。其次是更新批准的新药与适应证,这些批准信息会影响指南的证据等级。第三是考量本土企业和本土数据。 以肺癌来说,以前传统治疗只能延长几个月的生存,而最新的免疫治疗方法能将晚期肺癌五年生存率提高数倍,进步明显。更新指南就是要将这些新的疗法推广出去,把“治愈”的希望传播给大家。 今年最大的变化就是免疫治疗直接写到指南里面去了,对于晚期非小细胞肺癌,无论是鳞癌,还是非鳞癌,指南都推荐K药联合化疗作为一线治疗。对于PD-L1高表达(TPS≥50%)的患者, K药单药也被作为I级推荐写入了指南。而对于PD-L1表达阳性(TPS≥1%)的病人,KEYNOTE-042数据告诉大家,假如这个患者因为种种原因不愿意化疗,临床上K药单药治疗也可以作为一种治疗模式,也被列为I级推荐。而且KEYNOTE-042中国人群数据比欧美人群好,这也是写入指南的主要原因。 此次指南更新的一大亮点在于,目前在国内已经获批了3个肺癌一线适应证的K药(帕博利珠单抗)在本次《指南》更新中的推荐等级全部上升到了I级推荐,根据指南,针对晚期鳞状和非鳞状患者的一线治疗,根据不同的PD-L1表达,I级推荐了K药的不同单药、联合方案,我们也在此做了梳理: Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗 K药是唯一获得I级推荐的PD-1药物 ● PD-L1高表达(TPS≥50%),帕博利珠单抗单药一线治疗,依据KEYNOTE-024研究(1A类证据,上调至Ⅰ级推荐); ● PD-L1中表达(TPS 1~49%),帕博利珠单抗单药一线治疗,依据KEYNOTE-042研究(2A类证据,新增至Ⅰ级推荐); ● 不限PD-L1状态,帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类,依据KEYNOTE-189研究(1A类证据,上调至Ⅰ级推荐)。 IV期鳞状NSCLC一线治疗 K药是唯一被推荐在一线使用、同时也是I级推荐的PD-1药物 ● PD-L1高表达(TPS≥50%),帕博利珠单抗单药一线治疗,依据KEYNOTE-024研究(1A类证据,上调至Ⅰ级推荐); ● PD-L1中表达(TPS 1~49%),帕博利珠单抗单药一线治疗,依据KEYNOTE-042研究(2A类证据,新增至Ⅰ级推荐); ● 不限PD-L1状态,帕博利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和铂类,依据KEYNOTE-407研究(1A类证据,上调至Ⅰ级推荐)。 韩宝惠教授,上海交通大学附属胸科医院呼吸内科 “治疗就是要个体化、精准地根据病人的情况来采取不同的治疗策略。” 确诊肺癌,首先就要明确患者的病理类型,是鳞癌还是非鳞癌。其次是要非常清楚他的驱动基因的状态,就是基因的分型,驱动基因有没有突变,是哪种突变。第三还需要搞清楚它的免疫分型,即PD-L1是高表达,中低表达还是阴性表达。只有了解了这些情况才能根据我们手中的分析的结果,来选择十八般武器的药物组合。 例如对于驱动基因阴性的NSCLC患者,在以前是用传统的化疗来解决这部分人的治疗问题,但是治疗效果是比较差的。最近5年,免疫治疗进入临床应用,尝试解决驱动基因阴性的治疗问题。 另一方面,PD-L1高表达,中表达和阴性表达人群比例各占1/3。也就是说绝对适合免疫治疗的人群占1/3,中度适合免疫治疗的的人群也占1/3,还有1/3人群不适合免疫单药治疗,但也许能从免疫联合治疗中获益,针对这三类患者要采取不同的治疗策略。如果我们在免疫治疗基础上联合其他治疗,会大幅度扩大我们免疫治疗的适用人群,并提高疗效。所以治疗就是要个体化、要精准地根据病人的情况来采取不同的治疗策略。 去年,咚咚持续关注了K药在肺癌领域的三个适应症获批和新数据公布,本次指南更新中推荐等级的提升正是密切挂钩了适应症和临床试验数据,韩教授所说的不同人群的治疗策略,具体可以参考以下试验数据: ● PD-L1高中表达(TPS≥1%) KEYNOTE-042研究的中国人群亚组验证了免疫治疗需要精准化,在PD-L1高表达(TPS≥50%)患者中,K药组和化疗组的中位生存期(mOS)分别为20个月和14个月,降低了38%的疾病死亡风险;在PD-L1中表达(TPS 1~49%)患者中,K药组和化疗组的mOS分别为19.9个月和10.7个月,降低了31%的疾病死亡风险。 ● PD-L1阴性表达(TPS<1%) 在一项汇总分析中,针对PD-L1阴性表达人群,K药联合组和化疗组的mOS分别为19个月和11个月,降低了44%的疾病死亡风险。 ● 不限PD-L1表达,全人群 EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者,重点看KEYNOTE-189研究,K药联合组和化疗组的mOS分别为22个月和10.7个月,降低了44%的疾病死亡风险。 鳞状NSCLC患者,重点看KEYNOTE-407研究,其中,在全人群数据中K药联合组和化疗组的mOS分别为15.9个月和11.3个月,降低了36%的疾病死亡风险;而中国人群显示出了更大的优势,K药联合组和化疗组的mOS分别为17.3个月和12.6个月,降低了56%的疾病死亡风险。   总结   可以看到,随着新药和新适应症的不断更新,本次指南中免疫治疗的“地位”已经全线提升,而专家在临床实践中会根据病人的不同情况,精准地采取不同的策略。 耐人寻味的是,针对晚期非小细胞肺癌(鳞癌、非鳞癌)的一线免疫治疗方案,K药就贡献了6条1级推荐更新,它的“独占鳌头”主要是基于两大原因: ● 一是K药的KEYNOTE系列研究公布了多项随访两年以上的长期随访数据,尤其是KEYNOTE-001公布的五年随访数据提示了K药可以为晚期非小细胞肺癌患者带来长期生存的可能; ● 二是去年K药连续获批3个肺癌一线适应证,覆盖了腺癌和鳞癌,包括了免疫单药和联合化疗的选择。 还有一个好消息是,正如两位肺癌专家所说,各类诊疗指南设立的初衷除了为临床医生提供更多指导,更是让更多前沿的治疗方式能够尽快惠及患者,我们很欣喜地看到国内的指南已经越来越趋于完善。在本月初最新发布的《中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌诊疗指南》(2020版)中,K药也已经基于KEYNOTE-181研究的1类证据,成为I级首选推荐的PD-1药物, […]

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泰圣奇®开出首张处方,为小细胞肺癌患者带来生命福音

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4月29日,同济大学附属上海肺科医院周彩存教授为患者开具了阿替利珠单抗的全国首张处方

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肺癌大咖·周彩存: 免疫治疗用于肺癌一线,“治愈率”有望进一步提高

肺癌大咖·周彩存: 免疫治疗用于肺癌一线,“治愈率”有望进一步提高

2019 CSCO期间,咚咚有幸采访了肺癌治疗领域的泰斗——周彩存教授

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