基因编辑

转眼间我们迈入了2024年，在过去的一年中，癌症治疗领域出现了不少新的变化，有的喜有的忧。   在这一年里，ADC药物持续发力，双特异性抗体迎来大爆发，而我们的老朋友免疫治疗，略微显得有些后继无力。而AI技术和基因编辑技术也在医学领域崭露头角，未来或许能成为我们对抗癌症的两大利器。 ADC持续发力 模块化设计优势初显 ADC，也就是抗体偶联药物，通过抗体的靶向作用，将化疗药精准带入肿瘤，有着“魔法子弹”之称。自2013年首个实体瘤ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）获批以来，ADC的发展就进入了快车道，戈沙妥珠单抗（sg）、德曲妥珠单抗（T-DXd）等ADC药物相继取得惊人的疗效。 而在2023年，来自第一三共的DXd系列ADC药物继续大展身手，接连发布重磅数据： 靶向HER3的HER3-DXd在难治性EGFR突变NSCLC患者中取得了40.2%的客观缓解率，中位缓解持续时间也长达7.6个月，三代靶向药耐药患者也有一致的疗效。这一药物目前已经向FDA提交了上市申请； 靶向Trop-2的Dato-DXd在内分泌治疗耐药的HR+乳腺癌患者中，相比化疗降低了37%的疾病进展或死亡风险；在靶向治疗或免疫治疗耐药的NSCLC患者中，相比化疗降低了25%的疾病进展或死亡风险，非鳞状NSCLC患者疗效更佳； 已有“神仙抗癌药”之称，靶向HER2的T-DXd，也在泛癌种研究中取得成功，在HER2阳性的胆管癌、膀胱癌、宫颈癌等多种癌症中，取得37.1%的整体ORR，中位缓解持续11.8个月。其中IHC 3+患者的ORR达到61.3%，中位缓解持续22.1个月。       以上三种药物其实只有抗体部分不同，抗体上搭载的载荷，以及连接抗体和载荷的连接子都完全一致。这也凸显了ADC药物模块化设计的优点，只要更换不同的抗体，就可以靶向不同的癌细胞。   在将来，ADC药物的这一优势，或许能让抗癌药物的开发更加容易。   “咬”死癌细胞——双特异性抗体大爆发   双特异性抗体，也就是两端分别靶向两个不同靶点的抗体。这两个不同的靶点可以位于同一个细胞上，也可以位于不同的细胞上，比如癌细胞和T细胞。连接癌细胞和T细胞，引导T细胞去杀伤癌细胞的双特异性抗体也被叫做双特异性T细胞结合剂（BiTE）。 2014年，首个BiTE药物blinatumomab获批，但随后几种BiTE药物接连遭遇失败，这一领域也沉寂了好几年。但在去年5月~8月，四种BiTE新药在短短90天内接连上市，包括： ● 靶向CD3和CD20，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的Epcoritamab和Glofitamab； ● 靶向CD3和GPRC5D，用于治疗多发性骨髓瘤的Talquetamab； ● 靶向CD3和BCMA，用于治疗多发性骨髓瘤的Elranatamab。   而到了去年年末，又一种BiTE药物重磅数据出炉，靶向CD3和DLL3的Tarlatamab在广泛期小细胞肺癌患者中取得了40%的ORR和中位4.9个月的PFS，让这一恶性度极高的癌症有了特效药。 免疫治疗开疆拓土陷入瓶颈，围术期免疫治疗开创免疫治疗新模式   自PD-(L)1抑制剂大获成功以来，医学界掀起了一股寻找新的免疫检查点，开发新的免疫检查点抑制剂的热潮，而如今似乎到了退潮的时候。 2023年，magrolimab等CD47抗体、tiragolumab和domvanalimab等TIGIT抗体遭遇多次滑铁卢，临床试验失败，甚至被宣布终止开发。这两个曾被寄予厚望的免疫检查点，或许要让人们失望了。 而在PD-(L)1抑制剂方面，不断扩展适应症的脚步似乎也要停下来了。K药治疗晚期前列腺癌的两项III期研究因没有益处终止，T药治疗复发性卵巢癌的试验也以失败告终。但在应用方法上，PD-(L)1抑制剂却带来了“围术期免疫治疗”的新概念。 Neotorch研究中的围术期免疫治疗 在2023年的ASCO年会上，Neotorch研究数据公布，III期肺癌患者在围手术期试验特瑞普利单抗+化疗，2年无事件生存率达到64.7%，相比仅使用化疗降低了60%的复发、进展或死亡风险。特瑞普利单抗也在新年的第一个工作日获批了围手术期免疫治疗的新适应症。 不只是特瑞普利单抗，度伐利尤单抗的AEGEAN研究、阿替利珠单抗的LCMC3研究、纳武尤利单抗的CheckMate-816研究也相继证明了围术期免疫治疗的优势。这一从术前到术后，贯穿全程的免疫治疗新模式，将让中早期肺癌患者活的更长、活的更好。 AI技术助力防癌抗癌 去年底ChatGPT发布，在网络上引起了不小的轰动。而除了聊天解闷，AI技术在医学中的应用更加引人关注。 首先就是癌症的筛查，用AI解读影像学检查，发现影像学专家也难以发现的早期肿瘤。来自互联网巨头阿里的胰腺癌筛查模型PANDA，识别CT平扫中的胰导管腺癌，灵敏度和特异性分别高达95.5%和99.9%，显著高于胰腺影像专家读取增强CT的结果。PANDA甚至还能通过肿瘤旁边的一些次要特征，识别CT图像之外的肿瘤。 另外，阿里在食管癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症的AI筛查上也已经取得了阶段性进展。将来或许仅需1次普通的CT平扫，就可以筛查所有的癌症。 除了癌症筛查，AI技术在抗癌药设计方面也有不少进展。像我们去年曾报道的胆管癌特效药——高选择性FGFR2抑制剂RLY-4008，就是一款由AI参与设计的药物。研究人员使用AI技术分析了FGFR蛋白构象的动态平衡，才由此设计出强效抑制FGFR2，而对FGFR1和3影响很小的RLY-4008。 同样用于药物设计的，还有来自百度的mRNA疫苗优化工具LinearDesign。它可以优化mRNA疫苗序列，使其能形成更多的二级结构，增强疫苗的稳定性，同时兼顾密码子的优效。 使用LinearDesign优化过的新冠mRNA疫苗相比原版，37度下水溶液中的半衰期延长4倍，在小鼠中诱导的spike蛋白抗体滴度升高128倍，中和抗体滴度升高20倍。 目前，已经有数个个性化mRNA疫苗在癌症治疗中显示出了不俗的疗效。如果能用LinearDesign进一步优化疫苗的序列，或许还能获得更好的疗效。 备受争议的基因编辑 2023年底，大洋彼岸的美国上市了一款天价药物，售价高达220万美元（约合人民币1570万元），用于治疗镰刀状贫血的Casgevy。更引人瞩目的是，它是首个获批上市的CRISPR基因编辑疗法。 自2012年两位女科学家Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier合作开发CRISPR、Cas基因编辑技术以来，CRISPR的治疗潜力就备受关注，尤其是对于镰贫这样目前完全没法根治的罕见基因病。 但在另一方面，将CRISPR技术用于人体的医学风险和伦理风险也颇受争议。2018年曾用CRISPR技术“制造”抗艾滋婴儿的贺建奎，也因违规进行临床试验锒铛入狱，获刑3年。 或许，贺建奎和Casgevy之间最关键的差距在于“必要性”。毕竟预防艾滋病有很多更为成熟，更为安全的方法，但对于重症镰贫患者来说，如果不用CRISPR治疗，要么终生输血，要么尝试风险很高的骨髓移植，几乎没有别的办法。 此次CRISPR疗法获批，一方面给了镰贫患者获得治愈的希望，另一方面也让我们有机会观察将CRISPR用于人体会出现什么风险。将来，这一技术或许还将用于癌症的治疗，比如编辑出抗肿瘤能力更强的T细胞。 2023年已经过去，期待2024年能有更多更好的癌症新疗法诞生。    

1570万元！就在这两天，网友们再一次被美国药物的价格给震撼住了。   2023年12月8日，一款名为Casgevy的基因治疗药物获得美国FDA批准上市。它被获批用于治疗镰状细胞病（SCD）患者。   在这款药物的定价公布后，高达220万美元的药物价格（约合人民币1570万元）让它迅速火上热搜，夸张的价格让所有人都感到为之咋舌。当然，贵也有贵的好，在它夸张价格的背后，代表着满满的科学进步： 它是首个被FDA批准的，基于CRIPSR基因编辑技术的基因疗法。代表着一个重要的划时代突破。它将人类改变自身基因表达的「神话」转变为现实，或许也意味着人类历史上又一个「潘多拉魔盒」的开启。 「基因魔剪」——CRISPR基因编辑技术，是如何改变我们生活的 我们首先从人类的DNA遗传物质说起。 提起DNA，相信大家都不算陌生。我们身体的每一个信息都写入在体内的基因中，这些遗传物质忠实的记录着生命的基本构造和性能，决定了我们的高矮胖瘦、皮肤黑白、性格外貌，决定了我们的一切。 可是，当有一天，如果我们愕然的发现一把叫做“CRISPR基因编辑”的技术可以用来修改我们的基因——这对我们来说真的是一种非常奇妙的体验，它同时也有一个更为形象的名字——基因魔剪。 2012年6月28日，我们迎来了一个崭新的医学世界。这一天，顶尖学术期刊《科学》杂志刊载了一篇的历史性的论文，介绍了被称为“CRISPR”的全新基因组编辑工具，在医学界掀起了轩然大波。 它的诞生充满了偶然的色彩：CRISPR技术最初来源于原核生物的一种“免疫系统”，这是被用于防御致命病毒的一种生理机制。通过一系列的生物学操作，这种机制竟可以被我们人为控制，去调节我们自身的基因。 最初发现这个现象的，是一个正在攻读博士学位的学生，他将这种现象称：ClusteredRegularly Inter-Spaced Palindromic Repeats，CRISPR的命名就这样诞生了。 在接下来的十年里，CRISPR颠覆了整个生物医疗技术领域，不仅大大加速了基础科学的研发进程，也带来了许多有望从根本上治愈疾病的创新疗法。 2015年《科学》杂志将CRISPR评为年度科学突破；2020年，带来这一技术的两名科学家也斩获了诺贝尔化学奖的殊荣（值得一提的是，华人科学家张锋教授也在CRISPR技术的运用中起到了关键性的作用）。 时值今日，首个CRISPR技术落地的临床疗法终于诞生了。抛开它目前的定价不谈，这仅仅只是CRISPR技术能为人类带来变化的冰山一角。 而究竟是打开临床医学的新大门，还是打开一个「潘多拉魔盒」？这一切，都要看执着这把“剪刀”的手，是否有着一颗赤诚的初心了。 有的“疯狂科学家”用它作恶： 2017年3月至2018年11月，中国学者贺建奎通过伪造伦理审查书，招募了8对感染艾滋病的夫妇志愿者参与其“基因编辑婴儿胚胎”的试验，最终有2名志愿者怀孕，其中一名生下了震惊世界的双胞胎基因编辑女婴露露和娜娜。 这种完全不顾伦理和婴儿健康的鲁莽行为让疯狂的学者付出了代价：被判处三年有期徒刑，同时他还把脸丢到了全世界：被《自然》杂志评选为2018年十大人物，被称为“CRISPR流氓”。   而另一方面，也有赤诚的科学家们希望通过CRISPR的跨时代技术，为癌症治疗带来全新的希望。   2016年10月，四川华西医院正式启动了一项利用基因编辑技术（CRISPR-Cas9）改造T细胞进而用来抗癌的临床试验，当年10月28日，第一位肺癌志愿者接受了基因编辑改造后的T细胞回输治疗（与贺建奎最本质的区别是，这个临床试验只改变了免疫细胞的基因情况，而贺建奎是直接对人体胚胎进行基因编辑）。 这是全球范围内CRISPR-Cas9基因编辑技术第一次用于人体试验。这则消息引起了国内外专业媒体的高度关注，甚至连顶尖的学术杂志《自然》都为此发了新闻稿。在华西医院启动第一项用于癌症患者的临床试验以后，世界各国陆陆续续都启动了类似的临床试验。   2020年4月27日，卢铀教授主持的全球首个基因编辑技术改造T细胞治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床试验结果，正式发表在了《自然.医学》杂志上。   这个临床试验入组的都是其他多种标准治疗失败的晚期、难治性非小细胞肺癌患者，坦率地讲这些病友如果不参加这个临床试验，事实上也已经不存在公认有效的其他治疗方案，因此让这样一批极端难治的晚期肺癌患者来参加这个充满风险和未知的临床试验，是符合伦理要求的。   卢铀教授的团队所采用的治疗方案，是先从患者外周血中把单个核细胞分离出来，然后利用基因编辑技术把这群细胞中的PD-1基因敲除，然后利用专门的培养基、细胞因子和刺激因子把其中的T细胞扩增和活化出来，回输给患者。下图是临床试验大致的流程图：     共有17名晚期难治的非小细胞肺癌患者入组。 试验过程中需要研究者们为患者抽血，送至实验室进行改造，最后将改造完成的免疫细胞回输给患者，这个过程平均需要25天。最终12名患者接受了基因编辑改造的T细胞回输治疗，平均每个人回输的细胞总数是1.33*109，治疗结果达成到了我们的初步预期： 安全性值得肯定 12位患者中没有3级以及3级以上较为严重的不良反应，发生的都是1-2级常见的输液反应、骨髓抑制等。 其中1名患者出现了1级的心律失常，考虑和回输的细胞中少量T细胞可能攻击了心脏细胞有关，不过该患者经过积极治疗，副作用缓解，后续还接受了第2、第3次细胞回输，并未出现严重的不良反应。 免疫疗效值得肯定 基因编辑改造以后的T细胞可以长期在患者的外周血以及肿瘤组织中找到，持续的时间甚至超过1年以上。而患者在接受基因编辑改造的T细胞回输以后，外周血以及肿瘤组织中T细胞的类别、多样性都发生了改变，甚至出现了一部分高度怀疑是特异性针对癌细胞的抗癌的T细胞，这类细胞的比例有所提高。此外，基因编辑的T细胞回输以后，抗癌的细胞因子分泌增加了。 种种迹象表明，基因编辑改造的T细胞有一定的作用。   从临床疗效上来说，具备一定的抗癌实际疗效，但仍有改进空间 12位晚期难治性的非小细胞肺癌患者接受治疗，2名患者疾病稳定，中位总生存期为42.6周。其中1名疗效维持时间最久的患者疗效维持时间76周，这位患者治疗后1年，复查PET-CT发现全身的病灶只剩下1处残留代谢活性。     一个晚期复发难治的非小细胞肺癌，基因编辑改造后的T细胞回输让这位患者疗效维持了76周，实属不易，也让研发这项技术的科学团队看到了一线希望。不过，12个志愿者里只有1个这样不错的案例，总体而言疗效还是有待提升。 究其可能的原因，主要有三点： 01 首先，是2016年时所采用的基因编辑技术还比较落后，整体的基因编辑效率偏低，大约只有5%左右的细胞完成了编辑。 02 其次，患者外周血中分离的单个核细胞中真正能识别癌细胞、真正能抗癌的T细胞比例很低，未经筛选直接基因编辑，哪怕最终扩增的T细胞总数达到了上亿个细胞，但是其中真正能抗癌的T细胞可能只有几万、十几万个，依然数量有限。 03 最后，癌细胞极其聪明，会开发出多种针对性的免疫逃逸的办法，单独使用T细胞回输，即使有效，疗效也很难长期保持。未来，或许需要考虑更复杂的设计或者联合治疗。   […]

生命的繁衍与创造，本是掌握在上帝手中的权柄。   我们身体的每一个信息都写入在体内的基因中，这些遗传物质忠实的记录着生命的基本构造和性能，决定了我们的高矮胖瘦、皮肤黑白、性格外貌，决定了我们的一切。   可是，当有一天，人类偶然间拾到了上帝遗落人间的剪刀，愕然的发现这把叫做“CRISPR”的剪刀可以用来修改我们的基因——这到底是打开了潘多拉的魔盒，还是找到了通向新纪元的钥匙？   这一切，都要看执着这把“剪刀”的手，是否有着一颗赤诚的初心了。   2012年6月28日，我们迎来了一个崭新的医学世界。这一天，顶尖学术期刊《科学》杂志刊载了一篇的历史性的论文，介绍了被称为“CRISPR”的全新基因组编辑工具。     在接下来的十年里，CRISPR颠覆了整个生物医疗技术领域，不仅大大加速了基础科学的研发进程，也带来了许多有望从根本上治愈疾病的创新疗法。   2015年《科学》杂志将CRISPR评为年度科学突破；2020年，带来这一技术的两名科学家也斩获了诺贝尔化学奖的殊荣（值得一提的是，华人科学家张锋教授也在CRISPR技术的运用中起到了关键性的作用）。     CRISPR技术的诞生，充满着偶然的色彩：CRISPR技术最初其实是来源于原核生物的一种“免疫系统”，用于防御致命病毒的。而最初发现这个现象的，是一个正在攻读博士学位的学生，他将这种现象称为（Clustered Regularly Inter-Spaced Palindromic Repeats），CRISPR的命名就这样诞生了。     掌握了这个堪称“神迹”的工具后，有人用它作恶，有人用它为癌症带来全新的治疗方式。   2017年3月至2018年11月，中国学者贺建奎通过伪造伦理审查书，招募了8对感染艾滋病的夫妇志愿者参与其“基因编辑婴儿胚胎”的试验，最终有2名志愿者怀孕，其中一名生下了震惊世界的双胞胎基因编辑女婴露露和娜娜，这种完全不顾伦理和婴儿健康的鲁莽行为让疯狂的学者付出了代价：被判处三年有期徒刑，被《自然》杂志评选为2018年十大人物，被称为“CRISPR流氓”。     而另一方面，也有赤诚的科学家们希望通过CRISPR的跨时代技术，为癌症治疗带来全新的希望。   2016年10月，中国四川的华西医院正式启动一项利用基因编辑技术（CRISPR-Cas9）改造T细胞进而用来抗癌的临床试验，当年的10月28日，第一位肺癌志愿者接受了基因编辑改造后的T细胞回输治疗（与贺建奎最本质的区别是，这个临床试验只改变了免疫细胞的基因情况，而贺建奎是直接对人体胚胎进行基因编辑）。   这是全球范围内CRISPR-Cas9基因编辑技术第一次用于人体试验。这则消息引起了国内外专业媒体的高度关注，甚至连顶尖的学术杂志《自然》都为此发了新闻稿。在华西医院启动第一项用于癌症患者的临床试验以后，世界各国陆陆续续都启动了类似的临床试验。   2020年4月27日，卢铀教授主持的全球首个基因编辑技术改造T细胞治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床试验结果，正式发表在了《自然.医学》杂志上。   这个临床试验入组的都是其他多种标准治疗失败的晚期、难治性非小细胞肺癌患者，坦率地讲这些病友如果不参加这个临床试验，事实上也已经不存在公认有效的其他治疗方案，因此让这样一批极端难治的晚期肺癌患者来参加这个充满风险和未知的临床试验，是符合伦理要求的。   卢铀教授的团队所采用的治疗方案，是先从患者外周血中把单个核细胞分离出来，然后利用基因编辑技术把这群细胞中的PD-1基因敲除，然后利用专门的培养基、细胞因子和刺激因子把其中的T细胞扩增和活化出来，回输给患者。下图是临床试验大致的流程图：     共有17名晚期难治的非小细胞肺癌患者入组。   试验过程中需要研究者们为患者抽血，送至实验室进行改造，最后将改造完成的免疫细胞回输给患者，这个过程平均需要25天。最终12名患者接受了基因编辑改造的T细胞回输治疗，平均每个人回输的细胞总数是1.33*109，治疗结果如下：   安全性值得肯定   12位患者中没有3级以及3级以上较为严重的不良反应，发生的都是1-2级常见的输液反应、骨髓抑制等。其中1名患者出现了1级的心律失常，考虑和回输的细胞中少量T细胞可能攻击了心脏细胞有关，不过该患者经过积极治疗，副作用缓解，后续还接受了第2、第3次细胞回输，并未出现严重的不良反应。   免疫疗效值得肯定   主要表现在基因编辑改造以后的T细胞可以长期在患者的外周血以及肿瘤组织中找到，持续的时间甚至超过1年以上。而患者在接受基因编辑改造的T细胞回输以后，外周血以及肿瘤组织中T细胞的类别、多样性都发生了改变，甚至出现了一部分高度怀疑是特异性针对癌细胞的抗癌的T细胞，这类细胞的比例有所提高。此外，基因编辑的T细胞回输以后，抗癌的细胞因子分泌增加了。种种迹象表明，基因编辑改造的T细胞有一定的作用。   从临床疗效上来说，具备一定的抗癌实际疗效，但仍有改进空间   12位晚期难治性的非小细胞肺癌患者接受治疗，2名患者疾病稳定，中位总生存期为42.6周。其中1名疗效维持时间最久的患者疗效维持时间76周，这位患者治疗后1年，复查PET-CT发现全身的病灶只剩下1处残留代谢活性。     一个晚期复发难治的非小细胞肺癌，基因编辑改造后的T细胞回输让这位患者疗效维持了76周，实属不易，也让研发这项技术的科学团队看到了一线希望。不过，12个志愿者里只有1个这样不错的案例，总体而言疗效还是有待提升。 […]

2020年的诺贝尔化学奖颁给了两位女性科学家Emmanuelle Charpentier和Jennifer A. Doudna。让她们获奖的正是被称为“基因魔剪”的CRISPR/Cas9基因编辑技术。 一经问世，CRISPR技术就在医学研究中获得了广泛的应用。而除了研究之外，这项技术也可以直接用来治疗一些基因变异造成的疾病。 最近，首个人体内使用CRISPR基因编辑的临床数据新鲜出炉[1]。英国皇家自由医院的Julian D. Gillmore博士，使用基于CRISPR/Cas9技术的NTLA-2001疗法治疗了6位甲状腺素转运蛋白淀粉样变性（ATTR）患者，降低了他们血液中的甲状腺素转运蛋白水平，登上了医学领域顶级期刊NEJM。 ATTR是一种罕见病，大多由甲状腺素转运蛋白（TTR）基因的突变引起[2]。突变的TTR错误折叠，形成淀粉样物质，在心脏和神经组织中沉积，造成ATTR心肌病和ATTR多发性神经病。ATTR心肌病患者，大多在确诊后2~6年内死亡，ATTR多发性神经病患者也大多在4~17年内死亡。 NTLA-2001是一种基于CRISPR/Cas9的体内基因编辑疗法，靶向人体中TTR的主要生产器官——肝脏，降低其TTR蛋白的表达。TTR蛋白生产的少了，组织中淀粉样变的TTR沉积的也慢了。 此次试验一共招募了6位ATTR患者，分为0.1mg/kg和0.3mg/kg两个剂量组。试验中，有6名参与者仅报告了3例轻微的治疗相关不良反应。治疗的靶器官肝脏，也没有出现肝功能的异常。 在治疗后的第14天和第28天，研究人员评估了治疗效果。治疗后14天时，所有患者的血清TTR蛋白水平都有所下降，28天时下降的更多。在第28天时，0.1mg/kg剂量组的血清TTR水平平均下降了52%，0.3mg/kg剂量组平均下降了87%。 NTLA-2001在体内的作用机制 除了治疗ATTR这种罕见病，CRISPR技术在癌症中其实也大有可为。 一方面，CRISPR可以用于肿瘤的免疫治疗。有人就尝试使用CRISPR敲除掉T细胞上的PD-1分子，就好比是CRISPR版的PD-1抑制剂[3]，还有人尝试修改T细胞上的TCR分子，以T细胞更好地识别肿瘤[4]。 另一方面，CRISPR也可以当做靶向药来用。常规的靶向药都是去抑制肿瘤中某些特定的驱动蛋白，而使用CRISPR可以直接敲除掉相应的驱动基因。中国医学科学院的Li Xinjian和浙江医科大学的Lu Zhimin就通过CRISPR抑制了胶质瘤中常见的TERT突变，在小鼠中抑制了胶质瘤的生长[5]。 还有，像林奇综合征、BRCA突变等遗传因素造成的癌症高危人群，如果能通过CRISPR技术修复他们体内的基因缺陷，也能有效降低他们的癌症发病率。 参考文献： [1]. Gillmore, J. D., et al. (2021).”CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis.” NewEngland Journal of Medicine. [2]. Gertz, M. A., et al. (2015).”Diagnosis, Prognosis, and Therapy of TransthyretinAmyloidosis.” J Am Coll Cardiol 66(21): 2451-2466. […]

文章来源：新浪医药   2021年上半年对生物技术来说是历史性的，美国FDA批准治疗阿尔茨海默病的新药，这是一个有争议的决定，将影响深远。多款疫苗和抗体药物帮助控制了COVID-19大流行，同时，针对癌症常见基因驱动因素的首个药物获得了监管批准。   近日，国外生物制药网站BioPharma Dive发布了《2021年下半年值得关注的TOP8关键临床试验》。文章指出，在接下来的6个月左右的时间里，还有更多的药物在等待着重要的临床试验结果。例如，基因编辑的重要时刻即将来临，一种备受关注的抗病毒药物可能会改变COVID-19的治疗方式；2款基因疗法可能给神经疾病患者带来新的希望……以下是对TOP8关键临床试验的介绍。   01 研发公司：默沙东/Ridgeback Biotherapeutics 疾病领域：COVID-19 药物类别：抗病毒药物 临床试验：NCT04575597   默沙东正在与Ridgeback Biotherapeutics合作开发一种名为molnupiravir的抗病毒药物，该药去年从埃默里大学获得了许可。在早期测试中，molnupiravir可帮助近期出现COVID-19症状的患者更快地清除病毒。今年6月，默沙东与美国政府达成了12亿美元的供应协议。   如果试验证明molnupiravir可以保护患者免受COVID-19最坏结果的影响，那么该药可能成为治疗COVID-19的第一种口服药物，并将成为再生元、礼来、Vir生物技术公司静脉注射抗体药物的方便替代品。辉瑞、Atea制药公司与合作伙伴罗氏、诺华与合作伙伴Molecular Partners，也正在临床试验中测试口服疗法。但这些口服疗法的临床进度慢于默沙东，后者预计今年晚些时候获得3期临床试验结果，可能在9月之前。   02 研发公司：Intellia Therapeutics 疾病领域：转甲状腺素蛋白淀粉样变性 药物类别：基因编辑 临床试验：NCT04601051   CRISPR基因编辑在过去一年中取得了重大进展。将CRISPR开发作为一种基因组编辑方法的2位科学家詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和艾曼纽·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）获得了诺贝尔化学奖。   现在，CRISPR的下一个里程碑可能即将到来。由詹妮弗·杜德纳共同创立的Intellia Therapeutics公司将很快公布基因编辑治疗罕见疾病转甲状腺素蛋白淀粉样变性（transthyretin amyloidosis）的早期试验结果，这是一种可能导致心脏和神经损伤的致命性疾病。   与CRISPR和Vertex在体外进行基因编辑的治疗方法不同，Intellia Therapeutics公司的治疗是直接注入血液。这是一种风险更大的方法，因为它涉及直接在体内改变DNA。但这是一种远不那么复杂的过程，如果被证明是安全有效的，将能够大大扩展CRISPR技术的应用范围。   积极的临床结果也将使Intellia Therapeutics成为Alnylam、Ionis、辉瑞的一个潜在竞争对手，这3家公司均有治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的药物上市。Alnylam和Ionis已经证明阻止突变的转甲状腺素蛋白的积累可以帮助治疗疾病。Intellia Therapeutics旨在利用基因编辑来实现同样的目标。   03 研发公司：Arcus Biosciences/吉利德 疾病领域：肺癌 药物类别：单克隆抗体 临床试验：NCT04262856   罗氏和默沙东的早期研究表明，在免疫检查点抑制剂治疗方案中加入抗TIGIT抗体可以提高疗效。吉利德、百时美施贵宝、百济神州、葛兰素史克和其他公司也加入了其中，使TIGIT靶点成为肿瘤学领域最具竞争力的竞赛之一。一些后期试验正在进行中。   TIGIT阻断剂的下一个关键时刻可能即将到来，Arcus Biosciences将公布一项研究的2期结果，该研究正在2药方案和3药方案中对domvanalimab进行测试，每一种方案都涉及一种检查点抑制剂，用于治疗肺癌。这一结果也可能对吉利德产生影响，该公司去年在一个广泛的联盟中获得了Arcus几款药物的许可选择权利，其中包括domvanalimab。但这也可能为涉及TIGIT阻断剂的科学争论提供洞察，因为domvanalimab在晚期癌症测试中的设计与其他一些TIGIT阻断药物不同。   04 […]

【世界首例！CRISPR基因编辑在活体动物上成功治疗癌症，且永久有效】   2020年11月18日，以色列特拉维夫大学的研究人员在Science子刊 Science Advances杂志上发表了关于CRISPR基因编辑技术治疗癌症的相关论文。基因编辑技术从诞生以来一直都是医学界关注的焦点，前不久四川华西医院的卢轴教授也牵头开展了基因编辑技术用于癌症治疗的临床研究。   在此次以色列研究人员发布的临床研究中，研究人员开发了一种新的基于脂质纳米颗粒（LNP）的CIRSPR递送系统——CRISPR-LNP，并在两种侵袭性和不可治愈的癌症类型——胶质母细胞瘤和卵巢癌中表现出良好的治疗效果。   研究人员表示：这是世界上第一个证明CRISPR基因组编辑系统可以在活体动物身上有效治疗癌症的研究，必须强调的是，这不是化疗，没有副作用，并且用这种方法治疗的癌细胞将永远不会再活跃起来。Cas9的分子剪刀切断癌细胞的DNA，从而去除它，永久阻止癌细胞复制。   【维生素D或可降低癌症杀伤力！临床研究显示，补充维生素D与诊断为晚期癌症风险降低38%相关】   日常生活中，我们经常能接触到各种营养素补充剂：维生素C、维生素D、维生素E、各种微量元素补剂以及白藜芦醇、辅酶Q10等一系列补剂。特别是作为癌症患者，更是容易被家人或是医生要求服用这些营养素补剂。到底哪些是有效的呢？   近期，著名医学期刊JAMA Network Open发表了一项临床研究，这项参与者超过2万的临床试验结果显示，每日补充2000IU维生素D，虽然无法降低癌症的总体发病率，但可以降低癌症发展为晚期的风险，总体风险降低达到17%。   特别是针对BMI<25的正常体重人群，风险降低可达38%。从这个回顾性研究来看，补充维生素D至少是有意义的。   【2020 ESMO抗癌药物皮肤毒性预防和管理指南发布】   近日，Annalsof Oncololgy杂志发表了ESMO临床实践指南，其中针对抗癌药物皮肤毒性反应，指南提出了管理和预防的临床处理建议。   皮肤毒性反应的内容涉及到痤疮样皮疹、手足综合征、脱发、皮肤瘙痒、甲沟炎、甲床剥离症等主要药物皮肤毒性反应。   论文截图   指南提出，针对痤疮样皮疹，建议患者避免过度阳光的直射，减少使用热水洗手等行为，避免使用刺激性皮肤擦剂等药物。   针对手足综合征，指南建议避免进行长途跋涉，增强对病患处皮肤的保护，避免无保护措施进行负重的运动等。   指南最后指出，皮肤毒性反应在抗癌药物的不良反应中很常见，而且其发生频率及严重程度与患者接受抗癌治疗的临床获益关系密切。因此，降低此类不良事件的发生率对维持药物的治疗剂量和保障患者的生活质量至关重要。 【靶向治疗奇葩副作用：患者的睫毛变长了！】   可能很多患者，甚至是医生都不知道：毛发生长异常是非小细胞患者服用EGFR靶向药物后发生率相对较低的毒性反应，与传统化疗药引起的脱发相反，EGFR靶向药物可引起毛发过度生长，具体表现为睫毛粗长症或多毛症。   千万不要认为睫毛变长对爱美的患者来说是个好消息，睫毛粗长症除了可能影响患者的外观和加重疾病带来的心理负担，也可以刺激角膜而导致结膜炎、感染或角膜糜烂、溃疡。   有研究提示，睫毛粗长症可能预示着EGFR靶向药物的用药者的无进展生存期较短（3-7个月），并且患者在睫毛粗长症发病1-3个月后可能出现疾病进展。 【美国国家综合癌症网络（NCCN）最新非小细胞肺癌的临床实践指南来了，多类型靶向、免疫治疗指南得到更新】   11月25日，美国国家综合癌症网络（NCCN）官网发布了2021年第一版非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南。   在新版指南上，更新了许多肺癌新治疗理念，涉及到靶向、免疫等相关治疗都有了最新进展。咚咚肿瘤科近期将对该指南的更新进行解读。  

​CRISPR-Cas9技术，中文翻译叫做“基因编辑”技术。这项技术被称为“人类最接近上帝的发明”，是现今人类在基因领域所取的最高成就之一。 简单来说，这项技术允许我们在细胞里，快速高效的改造我们的基因。比如我们不想要某个基因A，我们可以把它剪掉；如果基因A坏了，我们也可以尝试把它换成更好的基因B。 基因是人体最大的奥秘，我们的生老病死，智商高低，外貌性格全都取决于它，用好了，便能破解我们人体的终极密码。基因编辑有个别称叫做“基因魔剪”，形容的正是它具备的神奇魔力。 如此重要的技术，全世界的科学家们都在卯足了劲加快研究速度，中国当然也不例外。然而，就在基因编辑技术研发形势一片大好的时刻，一位来自中国的“疯狂科学家”擅自将基因编辑技术用于人体胚胎，并诞下两位“基因编辑”的胎儿。 这样的疯狂举动严重违背伦理，不仅会给两位婴儿带来无法估量的危害，修改后存在未知风险的基因更会通过两位孩子继续传递给后代，这将对人类群体造成不可估量的潜在风险和危害。 一时间，中国学术领域遭遇了全世界学者们的一致指责，而中国基因编辑技术的研发进步，也一度陷入冰点。在基因编辑领域，中国跌了惨痛的一跤。 1 不负责任地打开“潘多拉魔盒” 疯狂科学家的“恶魔”行径 2018年11月28日，一位文质彬彬的发言者在第二届国际人类基因组编辑峰会上侃侃而谈，做了一份关于“人类基因编辑研究”的报告。这位报告者叫做贺建奎。 贺建奎在会议上的“自信”发言 在现场报告及此前发布的公开视频中，贺建奎公然宣称他已经完成了人体胚胎基因编辑的临床试验，并诞生了露露和娜娜两位婴儿。 “在这一对夫妇（指基因编辑胎儿的父母）这儿，我感到很自豪，无比自豪。”贺建奎认为自己基因编辑婴儿是有巨大意义的。贺建奎声称，他的研究组对两个婴儿的CCR5基因进行编辑和修改的目的是为了达到免疫艾滋病毒的目标。 为此，贺建奎先是联系了艾滋病患者组织，在隐瞒基因编辑的危害及风险的前提下吸引艾滋病家庭参与他的临床试验项目，成功骗取到两百多个家庭的信任；随后，贺建奎疑似以伪造“伦理审查批件”的方式开展了临床试验。直至两位“基因编辑”胎儿的降生。 基因编辑虽是如今最炙手可热的黑科技，但它本身仍存在一些尚未完善的漏洞：如CRISPR技术存在的“脱靶”风险，可能对编辑对象的其余基因造成不可控的修改；而CCR5基因虽是艾滋病毒入侵人体的一种通道，但它本身还具备人类对于其他病毒的免疫力，近期有研究指出，CCR5基因突变可能造成寿命的缩短。 就像上文提到的，贸然进行人体胚胎基因编辑，不仅会给两位婴儿带来无法估量的危害，修改后存在未知风险的基因更会通过两位孩子继续传递给后代，这将对人类群体造成不可估量的潜在风险和危害。 贺建奎的报告一出，立即在国际学界引发了地震： 百余名中国研究者发表《联署声明》，批评“这项所谓研究的生物医学伦理审查形同虚设，直接进行人体实验，只能用疯狂形容”，并表示鉴于CRISPR基因编辑技术的脱靶问题，“直接进行人胚胎改造并试图产生婴儿的任何尝试都存在巨大风险”。艾滋病研究专家、国家卫健委、中国细胞学会干细胞分会、人类胚胎基因组编辑委员会、美国科学院也都先后发表了声讨声明。 最终贺建奎因非法实施以生殖为目的的人类胚胎基因编辑和生殖医疗活动，构成非法行医罪，被判处有期徒刑三年。但因为贺建奎事件，中国学界承受了巨大的压力，在基因编辑领域，可以说中国跌了惨痛的一跤。 2 “基因编辑”抗癌先驱卢铀教授 为中国在基因编辑领域扳回漂亮的一局 贺建奎的疯狂试验，让中国在基因编辑领域跌了惨痛的一跤，受到了世界学界的广泛指责。然而，中国学者们对前沿技术的探索未曾停步，从哪儿摔跤，就要从哪儿站起来。基因编辑技术同样不例外。 2020年4月27日，华西医院肿瘤中心主任卢铀教授主持的全球首个基因编辑技术改造T细胞治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床试验结果，正式发表在了《自然.医学》杂志上。 卢轴教授（图片来源于百度） 简单说来，中国人领衔的，世界上首个基因编辑技术用于抗癌的临床试验，已经初步取得了令人满意的临床结果。这份答卷为在中国在基因编辑领域扳回了漂亮的一局。 而卢铀教授领导的临床试验，采取的方法是通过基因编辑技术改造免疫细胞，将改造完成后成熟的免疫细胞“特种兵”回输入人体体内，这样的开创性的基因编辑临床试验是完全合乎伦理以及试验安全性的。 这个世界首创的临床试验，还要从四年前说起。 2016年10月，中国四川的华西医院正式启动一项利用基因编辑技术（CRISPR-Cas9）改造T细胞进而用来抗癌的临床试验，当年的10月28日，第一位肺癌志愿者接受了基因编辑改造后的T细胞回输治疗。 这在当时是全球范围内，CRISPR-Cas9基因编辑技术第一次用于人体试验。当时这则消息，引起了国内外专业媒体的高度关注，甚至连顶尖的学术杂志《自然》都为此发了新闻稿。 在华西医院启动第一项用于癌症病人的临床试验以后，世界各国陆陆续续都启动了类似的临床试验。 如今四年过去了，这个万众瞩目的临床试验结果到底如何？ 卢轴教授交出了一份让世界学界满意的答案。2020年4月27日，华西医院肿瘤中心主任卢铀教授主持的全球首个基因编辑技术改造T细胞治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床试验结果，正式发表在了《自然.医学》杂志上。 这个临床试验入组的都是其他多种标准治疗失败的晚期、难治性非小细胞肺癌患者，坦率地讲这些病友如果不参加这个临床试验，事实上也已经不存在公认有效的其他治疗方案，因此让这样一批极端难治的晚期肺癌患者来参加这个充满风险和未知的临床试验，是符合伦理要求的。 卢铀教授的团队所采用的治疗方案，简单概况一下，就是先从患者外周血中把单个核细胞分离出来，然后利用基因编辑技术把这群细胞中的PD-1这个基因敲除，然后利用专门的培养基、细胞因子和刺激因子把其中的T细胞扩增和活化出来，回输给病人。下图是临床试验大致的流程图： 一共有17名晚期难治的非小细胞肺癌患者入组，从病人身上抽血，然后拿到实验室进行改造，到可以回输给病人，平均需要25天，最短的17天，最长的40天，有5名患者等不到第一次细胞回输，就退出了临床试验。（2名患者是由于疾病进展不能再参加了，1名患者自己返回不想回输了，1名患者由于肺部感染要先去抗感染治疗了，还有1名患者是由于类风湿性关节炎突然加重不适合接受细胞回输了） 所以，最终只有12名患者接受了基因编辑改造的T细胞回输治疗，平均每个人回输的细胞总数是1.33*109，治疗后主要的结果如下： ● 治疗安全性可控。12名患者中没有人出现3级以及3级以上的较为严重的不良反应，发生的都是1-2级常见的输液反应、骨髓抑制等。其中1名患者出现了1级的心律失常，考虑和回输的细胞中少量T细胞可能攻击了心脏细胞有关，不过该患者经过积极治疗，副作用缓解，后续还接受了第2、第3次细胞回输，并未出现严重的不良反应。 ● 在免疫治疗层面，基因编辑有较好的效果。这主要表现在基因编辑改造以后的T细胞可以长期在患者的外周血以及肿瘤组织中找到，持续的时间甚至超过1年以上。基因编辑改造的T细胞回输以后，外周血以及肿瘤组织中T细胞的类别、多样性都发生了改变，甚至出现了一部分高度怀疑是特异性针对癌细胞的抗癌的T细胞，这类细胞的比例有所提高。此外，基因编辑的T细胞回输以后，抗癌的细胞因子分泌增加了。诸如此类，种种迹象表明，至少从免疫学角度评价，基因编辑改造的T细胞有一定的作用。 ● 从临床疗效上讲，“基因编辑”同样有较好抗癌作用，并且存在持续改进的空间。12位晚期难治性的非小细胞肺癌患者接受治疗，2名患者疾病稳定，中位总生存期为42.6周。其中1名疗效维持时间最久的病人疗效维持时间76周。这位患者治疗后1年，复查PET-CT发现全身的病灶只剩下1处残留代谢活性。 一个晚期复发难治的非小细胞肺癌，基因编辑改造后的T细胞回输让这位患者疗效维持了76周，实属不易，也让我们看到了“基因编辑”抗癌所蕴含的巨大希望。当然，这个临床试验在充满了巨大希望的同时，也存在一定的改善空间。 首先，是2016年时所采用的基因编辑技术还比较落后，整体的基因编辑效率偏低，大约只有5%左右的细胞完成了编辑； 其次，病人外周血中分离的单个核细胞中真正能识别癌细胞、真正能抗癌的T细胞比例很低，未经筛选直接基因编辑，哪怕最终扩增的T细胞总数达到了上亿个细胞，但是其中真正能抗癌的T细胞可能只有几万、十几万个，依然数量有限； 最后，癌细胞极其聪明，会开发出多种针对性的免疫逃逸的办法，单独使用T细胞回输，即使有效，疗效也很难长期保持。未来，我们或许需要考虑更复杂的设计或者联合治疗。 3 中国人的研究并不孤单！全球顶尖学者 在“基因编辑”抗癌领域亦有收获 无独有偶，在卢铀教授开展了“基因编辑”临床试验后，国际上的一些顶尖大牛也陆续开展了“基因编辑”用于抗癌临床试验，均有一定斩获。 2020年2月6日，《科学》杂志率先报道了美国宾夕法尼亚大学免疫细胞治疗鼻祖之一的Carl June教授领导的美国第一项CRISPR-Cas9基因编辑技术抗癌的临床试验结果。Carl June教授的技术相比更加复杂： Carl […]

跟癌症无关，担心这些跨时代的新技术