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华西卢铀教授:“基因编辑”技术抗癌!中国人在基因编辑上跌了跤,就要从基因编辑上爬起来!

作者:小D|2020年06月11日| 浏览:1088

​CRISPR-Cas9技术,中文翻译叫做“基因编辑”技术。这项技术被称为“人类最接近上帝的发明”,是现今人类在基因领域所取的最高成就之一。

简单来说,这项技术允许我们在细胞里,快速高效的改造我们的基因。比如我们不想要某个基因A,我们可以把它剪掉;如果基因A坏了,我们也可以尝试把它换成更好的基因B。

基因是人体最大的奥秘,我们的生老病死,智商高低,外貌性格全都取决于它,用好了,便能破解我们人体的终极密码。基因编辑有个别称叫做“基因魔剪”,形容的正是它具备的神奇魔力。

如此重要的技术,全世界的科学家们都在卯足了劲加快研究速度,中国当然也不例外。然而,就在基因编辑技术研发形势一片大好的时刻,一位来自中国的“疯狂科学家”擅自将基因编辑技术用于人体胚胎,并诞下两位“基因编辑”的胎儿。

这样的疯狂举动严重违背伦理,不仅会给两位婴儿带来无法估量的危害,修改后存在未知风险的基因更会通过两位孩子继续传递给后代,这将对人类群体造成不可估量的潜在风险和危害。

一时间,中国学术领域遭遇了全世界学者们的一致指责,而中国基因编辑技术的研发进步,也一度陷入冰点。在基因编辑领域,中国跌了惨痛的一跤。

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不负责任地打开“潘多拉魔盒”

疯狂科学家的“恶魔”行径

2018年11月28日,一位文质彬彬的发言者在第二届国际人类基因组编辑峰会上侃侃而谈,做了一份关于“人类基因编辑研究”的报告。这位报告者叫做贺建奎。

贺建奎在会议上的“自信”发言

在现场报告及此前发布的公开视频中,贺建奎公然宣称他已经完成了人体胚胎基因编辑的临床试验,并诞生了露露和娜娜两位婴儿。

“在这一对夫妇(指基因编辑胎儿的父母)这儿,我感到很自豪,无比自豪。”贺建奎认为自己基因编辑婴儿是有巨大意义的。贺建奎声称,他的研究组对两个婴儿的CCR5基因进行编辑和修改的目的是为了达到免疫艾滋病毒的目标。

为此,贺建奎先是联系了艾滋病患者组织,在隐瞒基因编辑的危害及风险的前提下吸引艾滋病家庭参与他的临床试验项目,成功骗取到两百多个家庭的信任;随后,贺建奎疑似以伪造“伦理审查批件”的方式开展了临床试验。直至两位“基因编辑”胎儿的降生。

基因编辑虽是如今最炙手可热的黑科技,但它本身仍存在一些尚未完善的漏洞:如CRISPR技术存在的“脱靶”风险,可能对编辑对象的其余基因造成不可控的修改;而CCR5基因虽是艾滋病毒入侵人体的一种通道,但它本身还具备人类对于其他病毒的免疫力,近期有研究指出,CCR5基因突变可能造成寿命的缩短。

就像上文提到的,贸然进行人体胚胎基因编辑,不仅会给两位婴儿带来无法估量的危害,修改后存在未知风险的基因更会通过两位孩子继续传递给后代,这将对人类群体造成不可估量的潜在风险和危害。

贺建奎的报告一出,立即在国际学界引发了地震:

百余名中国研究者发表《联署声明》,批评“这项所谓研究的生物医学伦理审查形同虚设,直接进行人体实验,只能用疯狂形容”,并表示鉴于CRISPR基因编辑技术的脱靶问题,“直接进行人胚胎改造并试图产生婴儿的任何尝试都存在巨大风险”。艾滋病研究专家、国家卫健委、中国细胞学会干细胞分会、人类胚胎基因组编辑委员会、美国科学院也都先后发表了声讨声明。

最终贺建奎因非法实施以生殖为目的的人类胚胎基因编辑和生殖医疗活动,构成非法行医罪,被判处有期徒刑三年。但因为贺建奎事件,中国学界承受了巨大的压力,在基因编辑领域,可以说中国跌了惨痛的一跤。

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“基因编辑”抗癌先驱卢铀教授

为中国在基因编辑领域扳回漂亮的一局

贺建奎的疯狂试验,让中国在基因编辑领域跌了惨痛的一跤,受到了世界学界的广泛指责。然而,中国学者们对前沿技术的探索未曾停步,从哪儿摔跤,就要从哪儿站起来。基因编辑技术同样不例外。

2020年4月27日,华西医院肿瘤中心主任卢铀教授主持的全球首个基因编辑技术改造T细胞治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床试验结果,正式发表在了《自然.医学》杂志上。

卢轴教授(图片来源于百度)

简单说来,中国人领衔的,世界上首个基因编辑技术用于抗癌的临床试验,已经初步取得了令人满意的临床结果。这份答卷为在中国在基因编辑领域扳回了漂亮的一局。

而卢铀教授领导的临床试验,采取的方法是通过基因编辑技术改造免疫细胞,将改造完成后成熟的免疫细胞“特种兵”回输入人体体内,这样的开创性的基因编辑临床试验是完全合乎伦理以及试验安全性的。

这个世界首创的临床试验,还要从四年前说起。

2016年10月,中国四川的华西医院正式启动一项利用基因编辑技术(CRISPR-Cas9)改造T细胞进而用来抗癌的临床试验,当年的10月28日,第一位肺癌志愿者接受了基因编辑改造后的T细胞回输治疗。

这在当时是全球范围内,CRISPR-Cas9基因编辑技术第一次用于人体试验。当时这则消息,引起了国内外专业媒体的高度关注,甚至连顶尖的学术杂志《自然》都为此发了新闻稿。

在华西医院启动第一项用于癌症病人的临床试验以后,世界各国陆陆续续都启动了类似的临床试验。

如今四年过去了,这个万众瞩目的临床试验结果到底如何?

卢轴教授交出了一份让世界学界满意的答案。2020年4月27日,华西医院肿瘤中心主任卢铀教授主持的全球首个基因编辑技术改造T细胞治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床试验结果,正式发表在了《自然.医学》杂志上。

这个临床试验入组的都是其他多种标准治疗失败的晚期、难治性非小细胞肺癌患者,坦率地讲这些病友如果不参加这个临床试验,事实上也已经不存在公认有效的其他治疗方案,因此让这样一批极端难治的晚期肺癌患者来参加这个充满风险和未知的临床试验,是符合伦理要求的。

卢铀教授的团队所采用的治疗方案,简单概况一下,就是先从患者外周血中把单个核细胞分离出来,然后利用基因编辑技术把这群细胞中的PD-1这个基因敲除,然后利用专门的培养基、细胞因子和刺激因子把其中的T细胞扩增和活化出来,回输给病人。下图是临床试验大致的流程图:

一共有17名晚期难治的非小细胞肺癌患者入组,从病人身上抽血,然后拿到实验室进行改造,到可以回输给病人,平均需要25天,最短的17天,最长的40天,有5名患者等不到第一次细胞回输,就退出了临床试验。(2名患者是由于疾病进展不能再参加了,1名患者自己返回不想回输了,1名患者由于肺部感染要先去抗感染治疗了,还有1名患者是由于类风湿性关节炎突然加重不适合接受细胞回输了)

所以,最终只有12名患者接受了基因编辑改造的T细胞回输治疗,平均每个人回输的细胞总数是1.33*109,治疗后主要的结果如下:

● 治疗安全性可控。12名患者中没有人出现3级以及3级以上的较为严重的不良反应,发生的都是1-2级常见的输液反应、骨髓抑制等。其中1名患者出现了1级的心律失常,考虑和回输的细胞中少量T细胞可能攻击了心脏细胞有关,不过该患者经过积极治疗,副作用缓解,后续还接受了第2、第3次细胞回输,并未出现严重的不良反应。

● 在免疫治疗层面,基因编辑有较好的效果。这主要表现在基因编辑改造以后的T细胞可以长期在患者的外周血以及肿瘤组织中找到,持续的时间甚至超过1年以上。基因编辑改造的T细胞回输以后,外周血以及肿瘤组织中T细胞的类别、多样性都发生了改变,甚至出现了一部分高度怀疑是特异性针对癌细胞的抗癌的T细胞,这类细胞的比例有所提高。此外,基因编辑的T细胞回输以后,抗癌的细胞因子分泌增加了。诸如此类,种种迹象表明,至少从免疫学角度评价,基因编辑改造的T细胞有一定的作用。

● 从临床疗效上讲,“基因编辑”同样有较好抗癌作用,并且存在持续改进的空间。12位晚期难治性的非小细胞肺癌患者接受治疗,2名患者疾病稳定,中位总生存期为42.6周。其中1名疗效维持时间最久的病人疗效维持时间76周。这位患者治疗后1年,复查PET-CT发现全身的病灶只剩下1处残留代谢活性。

一个晚期复发难治的非小细胞肺癌,基因编辑改造后的T细胞回输让这位患者疗效维持了76周,实属不易,也让我们看到了“基因编辑”抗癌所蕴含的巨大希望。当然,这个临床试验在充满了巨大希望的同时,也存在一定的改善空间。

首先,是2016年时所采用的基因编辑技术还比较落后,整体的基因编辑效率偏低,大约只有5%左右的细胞完成了编辑;

其次,病人外周血中分离的单个核细胞中真正能识别癌细胞、真正能抗癌的T细胞比例很低,未经筛选直接基因编辑,哪怕最终扩增的T细胞总数达到了上亿个细胞,但是其中真正能抗癌的T细胞可能只有几万、十几万个,依然数量有限;

最后,癌细胞极其聪明,会开发出多种针对性的免疫逃逸的办法,单独使用T细胞回输,即使有效,疗效也很难长期保持。未来,我们或许需要考虑更复杂的设计或者联合治疗。

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中国人的研究并不孤单!全球顶尖学者

在“基因编辑”抗癌领域亦有收获

无独有偶,在卢铀教授开展了“基因编辑”临床试验后,国际上的一些顶尖大牛也陆续开展了“基因编辑”用于抗癌临床试验,均有一定斩获。

2020年2月6日,《科学》杂志率先报道了美国宾夕法尼亚大学免疫细胞治疗鼻祖之一的Carl June教授领导的美国第一项CRISPR-Cas9基因编辑技术抗癌的临床试验结果。Carl June教授的技术相比更加复杂:

Carl June教授利用CRISPR-Cas9基因编辑技术一次性敲除了人体免疫细胞的三个基因,分别是TCR的α链、TCR的β链以及PD-1基因。在已有的靶向NY-ESO-1的TCR-T技术基础上同时敲除3个基因,然后再扩增、活化和回输,这样的治疗方案相比难度更高,改造后的免疫细胞“特种兵”也具备更广泛的靶点目标。

由于临床实验过于复杂,可行性和安全性是这项临床更加关注的研究目标。2名极端难治的多发性骨髓瘤和1名复发难治的晚期肉瘤患者在接受了Carl June教授研发的,“基因编辑改造+转基因编程”复杂的T细胞回输后,结果显示:

免疫细胞基因编辑的效率达到了15%-45%,改造后的细胞可以在病人外周血和肿瘤组织中长期存活、经过三四个月后部分T细胞变成了中心记忆性T细胞(意外之意,初步获得了抗癌的记忆功能)、有1个病人靶病灶出现明显的缩小(不过疗效只维持了4个月左右)。

总体而言,这项临床试验同样证实了基因编辑的安全性以及初步的疗效。下图显示了一位靶病灶明显缩小的患者的影像片子的变化图:

在未来的临床试验中,我们也希望看到卢铀教授团队能创造更加完善的基因编辑疗法,创造癌症免疫治疗更加圆满的未来。

 


参考文献

[1]. Safety and feasibility of CRISPR-editedT cells  in patients with refractorynon-small-cell lung cancer.https://doi.org/10.1038/s41591-020-0840-5

[2]. CRISPR-engineered T cells in patients withrefractory cancer.10.1126/science.aba7365(2020)

 

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