奥拉帕尼

奥拉帕尼——癌症患者的希望故事 1995 年，伦敦癌症研究所的研究人员发现了乳腺癌易感基因 BRCA2。这一发现帮助家庭通过基因检测评估他们的癌症风险，使他们能够受到密切监测或采取预防措施。   发表于 2023 年 4 月 11 日， 作者：Sarah Lothian 和 Julia Bakker   图片：苏文森特和她的孙子们。学分：苏文森特 在此后的几十年里，对这些癌症的潜在生物学进行了艰苦的科学研究——其中大部分是在我们 ICR 的实验室进行的 ——揭示了它们的致命弱点，并导致了一种名为奥拉帕尼的精准药物的开发。 今天，对于许多患有与遗传性 BRCA1 和 BRCA2 基因相关的癌症的人来说，奥拉帕尼是一种有效的治疗方法。 在这里，患者分享药物如何影响他们的生活。 图片：安妮和她的孩子们在湖区。学分：安妮·贝克 “它给了我很多安慰和希望” 42 岁的安妮·贝克与丈夫菲尔、12 岁的女儿丽兹和 10 岁的儿子帕特里克住在伦敦布罗克利。她于 2020 年 7 月被诊断出患有早期乳腺癌，在检查显示癌症已经扩散到淋巴结后接受了化疗。 在治疗期间，她发现自己的 BRCA2 基因发生了突变。 “我在 2021 年 2 月进行了乳房切除术。淋巴结中仍有一些癌症，所以我进行了另一次手术，之后没有发现进一步的癌症。然后我接受了放射治疗并开始接受激素治疗。” 早期发现乳腺癌是非常有效的，大多数人将长期保持无癌状态。但具有遗传性 BRCA1 或 BRCA2 突变的人癌症复发的风险更大。 图：安妮和她的儿子。学分：安妮·贝克 精准治疗 对于这些患者，奥拉帕尼提供了一种针对 BRCA1 和 […]

免疫+靶向治疗指引新方向

乳腺癌的靶向药有哪些，又该如何选择？

  最近，来咚咚肿瘤科咨询萝卜医生的胰腺癌患者，又多了起来。几圈交流下来，发现病友们对胰腺癌的诊治，还是充满了悲观，甚至有点绝望。 诚然，胰腺癌是万癌之王，恶性程度非常高，可用的治疗手段不多，生存期不长。但是，为了给广大的病友们一点点希望的光芒，今天汇总几个正在全球各地开展临床试验，初步数据喜人的胰腺癌新药。 信心和希望是无价的，战胜癌症的第一步，就是要树立宝贵的自信：不抛弃，不放弃；癌细胞，你等着，大爷不怕你！   肿瘤干细胞抑制剂Napabucasin：联合化疗，疾控率92%     晚期胰腺癌患者，接受Napabucasin 240mg 每天2次联合标准化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗。一共入组71名患者，其中49名患者未接受过任何治疗，22名患者已经接受过其他治疗。 60名患者疗效可评价：1名患者肿瘤完全消失、26名患者肿瘤明显缩小，总的有效率为44%；此外还有28名患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为92%！中位总生存时间尚未达到，大于10.4个月。 目前，比较新药Napabucasin联合标准方案化疗，和单纯的标准方案化疗，治疗晚期胰腺癌的国际多中心、3期临床试验正在招募志愿者。 参考链接：http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4148   透明质酸酶类似物PEGPH20：透明质酸高表达者，获益明显     一项279名晚期胰腺癌参与的临床试验，1：1分组，一组接受PEGPH20联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）；另一组只接受化疗药。231位患者疗效可评估，其中84位患者透明质酸高表达。在这84位志愿者中，PEGPH20联合化疗，相比于单独的化疗，优势明显：有效率是46% vs 34%，中位无进展生存期为9.2个月 vs 5.2个月。常见副作用是：外周水肿、肌肉痉挛、中性粒细胞减少、肌肉疼痛等。   免疫治疗新药AM0010：联合化疗，疾控率74%     21位复发难治的晚期胰腺癌患者，接受AM0010联合奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗。19位患者疗效可评价，均为多线治疗失败的晚期胰腺癌病友：2名患者肿瘤完全消失，1名病友部分缓解，11名病友疾病稳定，疾病控制率74%。中位总生存时间为10.2个月，相比于历史数据5-6个月，明显延长。   PARP抑制剂：BRCA突变的胰腺癌     目前已经有3个PARP抑制剂上市，奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼，在BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌中，疗效很好。奥拉帕尼有消息今年可以上市，尼拉帕尼也在国内做卵巢癌的招募项目，不要求BRCA突变，可以在APP找咚咚助手小紫咨询。 大规模样本基因检测提示，BRCA基因突变在胰腺癌患者中也并不少见，5%甚至更高比例的患者均携带有BRCA突变。因此，将PARP抑制剂单独或者联合其他药物，用于晚期胰腺癌患者的治疗，一直是近年来研究的热点。 有小规模数据提示了一定的有效性，但是仍有待进一步检验——不过，由于PARP抑制剂已经上市；对于基因检测明确有BRCA突变的病友，在其他规范治疗失败后，或许可以一试。 美国约翰霍普金斯大学的Michael Goggins教授曾报道一例BRCA突变的晚期胰腺癌患者，接受奥拉帕尼联合化疗治疗后，肿瘤明显缩小，并且疗效保持了4年多，后来患者遗憾地死于意外（并不是死于胰腺癌）。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2018/vol-19-no-2/pancreatic-ductal-carcinoma-slow-progress-for-a-hardtotreat-cancer [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4106 [3]Olaparib in combination with irinotecan, cisplatin, and mitomycin C in patients with advanced pancreatic cancer. […]

  阿斯利康2018年1月12日宣布，FDA批准了Lynparza（olaparib，奥拉帕尼，国内上市名是奥拉帕利）的新适应症，用于治疗携带BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌。这是PARP抑制剂首次被批准用于治疗乳腺癌。 该适应症获批是基于一项3期临床试验[1]，入组患者均是未超过2线以上化疗的晚期乳腺癌，经检测后确定伴有胚系BRCA突变。一共302例患者，按照2:1的比例分配到奥拉帕尼组（300mg，口服，2次/日）或者是标准化疗组（三种方案：卡培他滨、艾日布林和长春瑞滨单药）。结果发现奥拉帕尼组的有效率高达59.9%，比化疗高出1倍（28.8%）；无疾病进展时间（PFS）延长了接近3个月，奥拉帕尼组是7个月，而化疗患者仅为4.2个月。在不良反应方面，奥拉帕尼也明显低于化疗组。3级以上的毒性主要为血液学毒性：贫血（16.1%）、中性粒细胞减少（9.3%）和白细胞计数减少（3.4%）；3级以上的非血液学毒性发生率都在3%以下，主要表现在疲乏（2.9%）、头痛（1.0%）和谷丙转氨酶（1.5%）、谷草转氨酶（2.4%）的异常升高。 需要注意的是，入组的乳腺癌患者要求HER2必须是阴性，而激素受体不受限制。 我们发现，在302例BRCA突变的患者中，激素受体阳性的患者比例达到了50.3%；因此，BRCA抑制剂并不是仅适用于三阴乳腺癌。据美国国立卫生研究院（NCI）统计，大约20-25％的遗传性乳腺癌患者和5-10％的非遗传性乳腺癌患者携带有BRCA突变。 奥拉帕尼首个被批准的适应症是卵巢癌（2014年）。2017年7月，FDA又更新适应症，批准其用于曾经铂类药物治疗有效、复发的卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗。该适应症获批是基于SOLO2研究[2]的结果，此项研究发现奥拉帕尼维持治疗用于铂类敏感的卵巢癌患者，中位PFS达到了“惊人”的19.1个月，而对照组仅为5.5个月，足足延长了1年以上的时间。因此，这种治疗模式如果可以应用到乳腺癌患者中，那么对于铂类敏感、携带BRCA突变的晚期乳腺癌患者而言，其生存改善也许会是巨大的。 PARP(poly (ADP-ribose) polymerase)被称为多聚(ADP-核糖)聚合酶，是一种DNA修复酶，主要负责DNA单链断裂后的修复。药物抑制PARP后可导致基因组中出现大量DNA单链断裂。而在DNA修复时，未修复的DNA单链断裂转变为双链断裂，这是同源重组修复过程中所需要的。因此，PARP抑制剂对于同源重组修复缺陷的细胞具有选择性毒性，这两种有害性功能缺失（一种是突变所致，一种是药物所致）也被认为具有“协同致死作用”。与PARP抑制剂敏感性相关的最常见DNA损伤应答基因突变是BRCA1及BRCA2。因此，PARP抑制剂被推荐用于BRCA突变的患者。除BRCA突变外，与DNA损伤应答网络相关的其他基因突变也会提示PARP抑制剂治疗有效。 最近，耶鲁癌症中心精准医学治疗组[3]在2例多药耐药的患者中进行基因检测，发现了ATM基因突变，该基因突变提示奥拉帕尼治疗可能有效。2例患者在接受奥拉帕尼后1例疗效稳定，并超过了6个月，而另1例患者在8周后确定为进展。稳定的患者是前列腺癌，进展的患者是高级别肉瘤。这也提示我们，在强调“精准医学”的医疗模式下，不要轻易放弃基因检测，寻找治疗靶点的机会。   参考文献： [1]Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, Delaloge S, Li W, Tung N, Armstrong A, Wu W, Goessl C, Runswick S, Conte P: Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. The New England […]

我翻了你一年的朋友圈。

咚咚肿瘤科已经多次介绍过PARP抑制剂，比如： 史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍 PARP抑制剂联合治疗：抗癌控制率83% 重磅神药闪电上市，与PD-1联合值得期待 正如上面最后一篇文章的标题所示，PARP抑制剂联合PD-1抑制剂，也是最近非常热门的抗癌新组合。在上周的圣安东尼奥乳腺癌大会上，研究者又公布了一个重磅的研究成果：PD-L1抗体Durvalumab联合PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib，即奥拉帕尼，即将国内上市），用于BRCA基因突变的、HER2扩增阴性的晚期乳腺癌患者，疾病控制率高达80%，超过了试验开始前制定的预期目标（12周疾病控制率75%）。 此前，一项大型的三期临‍床试验显示：在BRCA基因突变的晚期乳腺癌患者中，接受奥拉帕利单药对比传统化疗治疗的患者，奥拉帕利组的有效率为59.9%（传统治疗组是28.8%）、中位无疾病进展生存时间为7.0个月（传统治疗是4.2个月）。因此，业内普遍预计奥拉帕利被批准用于该类患者，指日可待。 这一次的临床试验，入组了25名多线治疗失败的、更加难治的BRCA突变的晚期乳腺癌患者。其中12名患者激素受体阳性，13名患者为三阴性乳腺癌。奥拉帕利300mg，每天2次，PD-L1抗体1500mg，4周1次。这些患者普遍接受过各种类型的内分泌治疗、化疗等。 治疗的有效率为52%，疾病控制率为80%，截止到上周，70%的患者尚未出现疾病复发，因此无法计算中位无疾病进展生存时间；此外，25名患者，截止目前，有24位患者尚存活，因此无法计算中位总生存时间。疗效维持最久的患者，已经接近1年。 对于那些入组前进接受过1种或者2种治疗的、相对而言更容易治疗一些的患者，PD-L1抗体联合奥拉帕利的客观有效率是67%。联合治疗的主要副作用是：贫血（8%）、中性粒细胞减少（8%），其中20位患者奥拉帕利剂量需要减量；16%的患者由于副作用因素，PD-L1抗体使用过程中出现过推迟用药的情况。 基于这样的结果，研究者打算在铂类治疗失败的BRCA突变的三阴性乳腺癌患者中，进一步招募更多的志愿者，目前初步暂定还要招募60人，暂定在2019年10月结束该临床试验，试验的主要目标是测定中位无疾病进展生存时间。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/olaparibdurvalumab-combo-effective-for-brcamutant-breast-cancer [2]Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377:523-533.

  PARP抑制剂，是一类最近几年风头正劲的靶向药，对携带BRCA、ATM等同源重组修复机制缺陷的肿瘤，尤其有效。 目前已经有三个PARP抑制剂上市：奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼，主要用于铂类敏感的卵巢癌的维持治疗（无需要求BRCA突变）、以及BRCA基因突变的乳腺癌等。当然，这些药物主要是欧美和港澳上市，内地尚未正式批准。 除了卵巢癌、乳腺癌，在前列腺癌（携带BRCA、ATM突变的前列腺癌，使用PARP抑制剂，小规模数据提示，有效率高达80%以上）、胰腺癌、肉瘤等多种肿瘤中，也有小规模临床试验，提示了初步的疗效。 此外，PARP抑制剂参与的联合治疗，最近几年也搞得风生水起。今天，为大家汇总一下，目前最热门的几大联合治疗的经验。   PARP抑制剂联合西地尼布：生存期翻倍   2014年10月，柳叶刀肿瘤学杂志公布了一项重磅的二期临床试验的研究结果，关于奥拉帕尼联合西地尼布，对比单独用奥拉帕尼，治疗晚期铂敏感的卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者。 从2011年10月到2013年6月，一共入组了90名患者。46人接受单药的奥拉帕尼治疗，44人接受奥拉帕尼联合西地‍尼布治疗。联合治疗组的无疾病进展生存期明显提高，从9.0个月提高到了17.7个月。   PARP抑制剂联合PI3K抑制剂：疾病控制率76%   PI3K抑制剂，是一类尚属于研发阶段的抗癌新药，其中BKM120是其中进展最顺利、最接近上市的一个。其实，国内不少病友都尝试过这个BKM120，通过临床试验或者其他渠道等，部分病友还是有效的；不过这个药物相对而言，副作用不小。 奥拉帕尼也曾经与BKM120联合过，尝试治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。入组了24名乳腺癌患者，46名卵巢癌患者。其中35名患者，携带胚系BRCA突变。摸索出来的最佳的治疗剂量安排是：BKM120每天50mg+奥拉帕尼 300mg 每天两次。 59名患者疗效可评价：卵巢癌的有效率为29%，乳腺癌的有效率为28%；疾病稳定率近50%。总的疾病控制率76%。客观有效、肿瘤明显缩小的患者，绝大多数为BRCA突变的患者。   PARP抑制剂联合PD-L1抗体：疾病控制率83%   12名卵巢癌、乳腺癌等女性肿瘤患者入组了临床试验，接受PD-L1抗体Durvalumab（10mg/kg，2周1次）联合奥拉帕尼（每天两次，每次300mg）治疗。 2名患者部分缓解，疗效已经分别维持了15个月、11个月；另外还有8位患者疾病稳定超过了4个月——总的疾病控制率高达83%。 事实上，PARP抑制剂联合PD-1抑制剂，国产的百济神州公司也公布过数据：一共入组了38名患者，主要是卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌以及小细胞肺癌：16例观察到肿瘤缩小，7例肿瘤缩小达到30%以上（5例卵巢癌、1例子宫癌、1例胰腺癌）；1例卵巢癌完全缓解，另外有6例疾病稳定超过半年（其中包括2例胰腺癌）——总的有效率为21.1%，疾病控制率36.8%。   参考文献： [1]Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1207-14 [2]Phase I dose escalation study of […]

名称：Lynparza=olaparib=奥拉帕尼 厂商：阿斯利康 机理：BRCA1/2抑制剂 适应症：之前至少接受过3线化疗的有胚系BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者。 临床：在铂类治疗后复发的BRCA突变的浆液性卵巢癌患者中，与安慰剂相比，奥拉帕尼治疗可使患者的中位无进展生存期(PFS)从4.1月延长至11.2月。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

  目前已经有3种PARP抑制剂，其中奥拉帕尼是最早上市的一种，主要用于携带BRCA基因突变的实体瘤，尤其是卵巢癌。   去年，咚咚肿瘤科曾经发表过一个重磅消息，尼拉帕尼（niraparib）用于卵巢癌维持治疗能将生存期延长3倍（史无前例：卵巢癌新药生存期延长3倍）。 在尼拉帕尼的三期临床试验中，具体数据是这样的： 携带BRCA基因突变的卵巢癌患者中，尼拉帕尼治疗组的中位无疾病进展生存时间相比安慰剂对照组延长了15.5个月（21个月 VS 5.5个月）。 在没有BRCA基因突变但有同源重组缺陷(HRD)的患者中，尼拉帕尼组的中位无疾病进展生存时间相比安慰剂对照组延长了9.1个月（12.9个月 vs 3.8个月）。 在没有BRCA突变的患者中，尼拉帕尼组的中位无疾病进展生存时间是9.3个月，而安慰剂对照组是3.9个月，延长了5.4个月。 尼拉帕尼的成功，是巨大的——因为它针对的是全部的人群，不管有没有BRCA突变的卵巢癌，都可以用，而且都有不同程度的生存期延长。   上周，顶尖医学杂志《lancet oncology》发表了奥拉帕尼的数据（大有踢馆的意思）：入组的全是至少接受过2种化疗的复发转移的卵巢癌，这群病人对铂类敏感，携带BRCA突变。 从2013年9月到2014年11月，一组入组了295名患者，2:1分组到奥拉帕尼（196名）和安慰剂（99名）组。结果显示： 研究者评估的生存期，奥拉帕尼组的中位无疾病进展生存时间为19.1个月，而安慰剂组是5.5个月，进展风险降低了70%。 而独立第三方评估的生存期，奥拉帕尼组的中位无疾病进展生存时间为30.2个月，而安慰剂组是5.5个月，进展风险降低了75%，生存期延长了5倍多。 1年无疾病进展生存率分别为65%与21%，2年无疾病进展生存率分别为43%与15%，大约是3倍。 副作用：3-4级不良反应在奥拉帕尼组主要是：贫血（19%）、乏力（4%）、中性粒细胞减少（5%）。下图列出了两组各种副作用的详细情况： 参考文献： Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul 25. pii: S1470-2045(17)30469-2.

作者：菠菜 针对卵巢癌，Niraparib将PFS提高4倍，堪称抗癌神药；接下来，Niraparib将会联合PD-1抗体用于卵巢癌、三阴乳腺癌和非小细胞肺癌，神药联合，更值得期待。 卵巢癌是女性第五大易患的癌症。早期患者无明显症状，大部分患者发现就是晚期，可用的药物不多。目前，以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段，效果很不错，但绝大部分患者在两年内出现病情复发，耐药了，真讨厌。 如果有一种药物可以让这些化疗有效的患者不耐药或者尽可能的延长耐药时间，该多好！ Niraparib就是这样一个药物 今天，FDA批准了TESARO公司的重磅抗癌药——niraparib（商品名Zejula）上市，针对的是化疗有效的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者。 Niraparib的效果非常好。超过500人的全球多中心三期临床数据显示：在携带BRCA基因突变的卵巢癌患者中，使用Niraparib的患者的PFS是21个月，而使用安慰剂组的患者只有5.5个月，Niraparib提高了4倍，太惊艳了；在没有BRCA基因突变但有同源重组缺陷（HRD）的患者中，Niraparib组的中位PFS相比安慰剂对照组延长了9.1个月（12.9 vs 3.8个月）；更重磅的是，在没有BRCA突变的患者中， Niraparib组的中位PFS是9.3个月，而安慰剂对照组是3.9个月，延长了5.4个月。 说白了，这个药物对于无论有无BRCA突变的卵巢癌患者，维持治疗的效果都非常好，对大部分卵巢癌患者都是福音。 安全性方面：niraparib最常见的治疗相关3/4级不良事件包括血小板减少（28.3%）、贫血（24.8%）和嗜中性粒细胞减少（11.2%），不良反应均可通过剂量调整得到控制，安全性可控。 Niraparib还有更大的野心，比如联合PD-1抗体治疗 TESARO今天同时宣布，接下来他们会开展多个Niraparib联合PD-1抗体Keytruda针对卵巢癌、三阴乳腺癌和非小细胞肺癌的临床试验，探索联合治疗是否可以给更多的肿瘤患者带来福音。 Niraparib是PARP的抑制剂，而PARP的功能是修复DNA的损伤。如果抑癌基因PARP出现问题，通常肿瘤突变负荷更高，也对免疫治疗更加敏感。所以，理论上两者的结合是有可能带来1+1>2的效果，我们期待着更多临床数据的验证。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-niraparib-for-ovarian-cancer [2]http://ir.tesarobio.com/releasedetail.cfm?releaseid=101891  

作者：菠菜 今天，史上最牛逼的靶向药巨头阿斯利康公布了一个重磅的临床数据：铂类化疗有效的卵巢癌患者使用BRCA抑制剂——Olaparib（中文名奥拉帕尼）作为维持疗法，无进展生存期（PFS）高达30.2个月，而使用安慰剂组的患者PFS只有5.5个月，提高了接近6倍，有点逆天。   卵巢癌是女性第五大易患的癌症。由于早期患者并无明显症状，大部分患者发现就是晚期，可用的治疗药物很有限。目前，以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段。不过，对于有BRCA基因突变的患者来说，还可以有BRCA抑制剂可用，效果非常好，包括已经上市的Olaparib和正在临床的Niraparib。 早在2014年，FDA就加速批准了Olaparib上市，针对的是至少3次化疗治疗失败晚期卵巢癌患者。二期临床数据显示，这类患者使用Olaparib的有效率34%。必须一提的是，另外一个BRCA抑制剂Niraparib可以将晚期卵巢癌患者的无进展生存期提高3倍，堪称神药。具体参考这里：史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍 今天Olaparib的这个数据针对的是铂类化疗有效的患者，具体来看看临床设计和数据。 临床设计：这个全球多中心的三期临床试验一共招募了295名BRCA1或者BRCA2突变的卵巢癌患者。一般的临床试验都是招募肿瘤进展的患者，这个临床不一样，这295名患者都是经过至少两次铂类化疗而且有效的，肿瘤缩小至少30%或者完全消失，然后继续使用奥拉帕尼或者安慰剂作为维持治疗。 临床数据：对于使用安慰剂组的患者，无进展生存期是5.5个月，而对于使用奥拉帕尼的患者，无进展生存期是30.2个月（独立的数据审查小组的数据，不过试验医生的数据是19.1个月）。具体的临床数据如下： BRCA基因突变的患者罹患乳腺癌和卵巢癌的概率很大，有家族遗传史的患者家属应该及时检测，具体参考这里：美丽人生从基因健康开始：BRCA与防癌筛查 参考文献： https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2017/lynparza-phase-iii-solo-2-data-demonstrate-progression-free-survival-benefit-in-brca-mutated-ovarian-cancer-as-maintenance-therapy-14032017.html