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小细胞肺癌有了新疗法

作者:小D|2019年05月25日| 浏览:819

近年来,免疫治疗与靶向治疗的研究开展的如火如荼,但小细胞肺癌一直以来都是发展的盲区。小细胞肺癌令不少人闻风丧胆,虽然仅占肺癌15%,但是难以治愈,5年生存率仅为5%-10%。

小细胞肺癌往往在疾病发现时即发生了远处转移,而失去手术或根治的机会,此时化疗就成了标准疗法。除了传统化疗外,没有可供选择的靶向药,可供选择的免疫治疗也非常有限。

但是,就在近期JTO杂志报道了一个免疫(德瓦鲁单抗)+靶向(奥拉帕尼)治疗复发性小细胞肺癌的试验数据,让我们看到了PD-L1单抗与PARP抑制剂联合治疗的曙光。

PARP抑制剂联合PD-L1单抗治疗小细胞肺癌取得临床获益

一项登记号为NCT02484404的II期临床试验,展开了PARP抑制剂+PD-L1单抗治疗SCLC。本研究一共纳入了20例复发性的小细胞肺癌患者,中位年龄为64岁(按年龄由小到大排序时,位于中间的年龄即为年龄中位数),60%的患者属于铂类耐药/难治性疾病。入组后接受德瓦鲁单抗(PD-L1单抗)+ 奥拉帕尼(PARP抑制剂)治疗。

研究数据显示,在19例可评估的患者中,2例(10.5%)达到完全缓解,包括一个肺腺癌EGFR突变转化为小细胞肺癌的患者;4例(21.1%)患者观察到临床获益,他们均被证实为疾病缓解或长期稳定(≥8个月)。直至试验数据截止,仍有两位患者的病情长期稳定。

在这个II期试验中,我们看到了小细胞肺癌患者的完全缓解达到了10.5%、临床获益达到了21.1%。也就是说,超过五分之一的患者的疾病得到缓解或者长期稳定。更有甚者,在试验数据截止时仍有2位患者病情处于长期稳定状态。

当然,不良反应也不容小觑。该研究显示,最常见的治疗相关不良事件为贫血(80%)、淋巴细胞减少(60%)和白细胞减少(50%)。与其他免疫治疗肿瘤的常见不良反应大致相同。

PARP抑制剂、PD-L1单抗为什么能够达到强强联合的效果?

目前市面上已有多种PARP抑制剂如奥拉帕利、尼拉帕尼、卢卡帕尼等,这三种PARP抑制剂都由FDA获批用于维持治疗有卵巢癌患者,恰好PARP抑制剂能够抑制DNA发生损伤的肿瘤细胞的修复,给肿瘤细胞带来致命一击以达到抗肿瘤目的。

PD-L1在多种实体瘤中持续表达,如肺癌、肝癌、乳腺癌、鳞状细胞癌以及卵巢癌等。通过PD-L1与T细胞表面PD-1结合,就如同给T细胞使用了障眼法,对肿瘤细胞视而不见,使其逃避了免疫系统的监视及杀伤,继续逍遥法外。而PD-L1单抗则是揭开了肿瘤细胞“欺骗”T细胞、逃避T细胞识别的面纱,帮助恢复T细胞对肿瘤细胞识别和杀伤。目前市面上常见的四种免疫抑制剂,分别是德瓦鲁单抗、阿特朱单抗、纳武单抗,派姆单抗。然而目前获FDA批准小细胞肺癌的PD-L1单抗阿特珠单抗(一线治疗)。

这二者看起来似乎不搭界,但是为什么二者联合使用能够擦出神奇的火花呢?是否有新的抗肿瘤机制呢?

PARP抑制剂是否能够作为维持治疗协助PD-L1发挥疗效?

值得单独提出的是,实验相关研究包括强制性的治疗前和治疗中活检,对CD8+T细胞进行免疫表型的分层分析发现,64%表现为免疫豁免型,21%和14%表现为免疫炎症型和免疫沙漠型,而在所有免疫炎症型的患者中都观察到了肿瘤缓解。

当然,这三个名词对很多人来说是陌生的。免疫沙漠是指仅有少量或者没有免疫细胞(CD8+T细胞)出现在肿瘤微环境中,PD-1/PD-L1抑制剂对这个表型没有作用。免疫豁免是指肿瘤细胞周围有大量免疫细胞(CD8+T细胞)存在,但不能渗透到肿瘤细胞内核,这时候就很难发挥抗肿瘤效应。而免疫炎症是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量的免疫细胞(CD8+T细胞)浸润,处于激活或半激活状态,容易在该免疫表型中发挥抗肿瘤效应。

从上文可以看出,免疫疗法治疗小细胞肺癌可以得到一定的解释,那PARP抑制剂在小细胞肺癌中的作用呢?

就拿卵巢癌来说,这是一个不断治疗、反复复发的过程。然而PARP抑制剂作为维持治疗的出现,通过抑制DNA发生损伤的肿瘤细胞的修复,延缓了携带卵巢癌患者复发的进程,有效的延长患者的生存时间。

那么,我们是否可以认为,PARA抑制剂在小细胞肺癌的治疗中能够像治疗卵巢癌一样,作为维持治疗取得疗效。

然而,PARP抑制剂主要是通过抑制DNA发生损伤的肿瘤细胞的修复达到抗肿瘤的目的。但是本研究呈现的材料缺乏类似BRCA突变的基因及相关的酶类,那么PARP抑制剂是如何产生作用的呢?

到底是存在我们尚未发现的基因能够使肿瘤细胞的DNA损伤修复功能受限,还是存在相关的酶类,还是两种药物之间的相互作用引起,抑或是其他?然而,就目前的机制,我们暂时不能明确解答为什么PARP+PD-L1能够强强联手发挥疗效,期待接下来有循证医学能够证明二者的疗效。

就目前形势来看,免疫检查点阻断对小细胞肺癌(SCLC)的疗效似乎有限,我们该如何提高疗效。总的来看,虽然免疫+靶向的联合治疗方案有效率的提高不是那么明显,样本量也不够多,但对于缺少治疗方案的铂耐药/难治性小细胞肺癌,除了免疫治疗外,这也是一种潜在的选择。期待接下来的试验数据及其他研究能够为小细胞肺癌患者指引方向!

 

参考文献:

1、https://www.jto.org/article/S1556-0864(19)30361-2/fulltext

2、中国临床肿瘤学会, 中国抗癌协会肺癌专业委员会. 免疫治疗:在混沌与曙光中探索 [J]. 循证医学, 2017(4).

3、PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识[J]. 现代妇产科进展, 2018, 27(10):4-8.

 

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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