在肺癌驱动基因突变类型中，针对ALK这一钻石突变靶点，想必大家一定不陌生吧！它的发生率不是很高，大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说，检出ALK突变确是一件大好事，因为ALK靶向治疗的效果特别好。目前治疗ALK突变的肺癌靶向药共分为三代：（1）第一代：克唑替尼；（2）第二代：赛瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼；（3）第三代：劳拉替尼。 就在最近，辉瑞的洛拉替尼（曾用名：劳拉替尼）在中国获批上市，用于治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC。这是国内首款第三代 ALK 抑制剂获批！打破以往治疗僵局，钻石靶向药齐上阵，治疗ALK“三代同堂”！ 这场ALK NSCLC一线治疗之战， 谁能拔得头筹？ 洛拉替尼对线克唑，阿来也难敌其效？ 据获批的洛拉替尼在今年的AACR年会上发表的CROWN研究结果显示，因其洛拉替尼疗效优越，目前还没有获得中位无进展生存期数据！中位随访时间36.7个月中与克唑替尼相比，洛拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%（ HR 0.28，95%CI，0.19-0.41；p<0.0001；洛拉替尼ORR 为 77.2%，克唑替尼组为 58.5%。 PFS：NR（洛拉替尼）vs 9.3个月（克唑替尼）,HR=0.27；3年PFS率：63.5%（洛拉替尼）vs 18.9%（克唑替尼）。 在ALK脑转移患者中，PFS为NR vs 7.2个月，HR=0.21，洛拉替尼对脑转移的疗效更好。 而作为NCCN指南和CSCO指南首推的阿来替尼，自2018年阿来替尼一线适应症在国内获批是基于全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究，该研究头对头比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。阿来替尼同样展现了较好的入颅脑的效果。基线有脑转移的患者。阿来替尼最近一次研究更新在2021年，ALEX研究进行了数据更新。阿来替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月，但小编了解到，其数据相较于洛拉替尼仍是忘尘莫及！ 阿来替尼将疾病进展风险降低63%（洛拉替尼72%）；基线无脑转移的患者，两组之间的PFS分别为38.6个月和14.8个月（洛拉替尼NR）。 恩沙替尼vs克唑替尼 还有就是一线治疗不得不提到的恩沙替尼，这是首个上市的国产ALK抑制剂，在2022年3月恩沙替尼新适应症上市申请获批，用于一线治疗 ALK 阳性 NSCLC。 在一项名为eXalt3 是的随机、开放标签的全球多中心 3 期临床中，纳入了先前未接受过治疗的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者，按 1:1 分为恩沙替尼组和克唑替尼组。其主要终点为 BIRC 评估的 mPFS，次要终点包括 OS、全体患者及脑转移患者的 ORR、DoR 等。 恩沙替尼组和克唑替尼组中位无进展生存（PFS）分别为25.8和12.7个月（HR 0.51,95%CI 0.35-0.72）。也就是说，相对于克唑替尼，恩沙替尼降低49%的疾病进展风险。 整体客观缓解率（ORR）恩沙替尼优于克唑替尼，分别为75%和67%；在颅内应答率方面来看，恩沙替尼也是碾压克唑，两组脑转移患者ORR分别为64%和21%。 截至 2020 年 […]
2022年欧洲肺癌大会（ELCC 2022）已于欧洲中部时间3月30日至4月2日通过虚拟平台线上举办。 作为由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、国际肺癌研究协会（IASLC）主办的全世界最为重要的国际多学科会议之一，ELCC汇聚了来自世界各地胸部肿瘤领域科研人员与医生，发表多项肺癌最新研究成功。 我们精选了ELCC 2022大会靶向治疗领域重要研究以飨读者。 EGFR常见突变药物 奥瑞替尼（SH-1028）治疗T790M阳性客观缓解率60.4% 奥瑞替尼（Oritinib ，SH-1028)为自主研发的第三代EGFR靶向药，ELCC 2022大会报道其治疗EGFR T790M阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的单臂II期临床研究。[1] 2019 年 12 月至 2021 年 3 月期间，228 例患者入组，入组患者接受奥瑞替尼200 mg 每天口服一次治疗。227 例患者的中位年龄为 62 岁，57.3% 的患者为女性，24.7% 的患者接受了全身化疗。 数据截止时（2021 年 9 月 17 日）统计显示： 227 例患者中有 137 例确认部分缓解 ，客观缓解率（ORR） 为 60.4%（95% CI：42.4%，68.8%），疾病控制率(DCR) 为 92.5%（88.3%，95.6%），中位无进展生存期（mPFS） 为 12.6 个月（95% CI：9.7，15.3），中位缓解持续时间（mDOR ）为 12.5 个月（95% CI：11.2，NA），中位总生存期（mOS） 未成熟。 常见副作用： 最常见（≥10%）的治疗相关不良事件（TEAE）包括腹泻（45.4%）、血肌酸磷酸激酶升高（26.0%）、贫血（20.3%）、白细胞计数减少（15.4%）、食欲下降(15.0%)、血肌酸磷酸激酶同工酶升高 (13.2%)、恶心 […]
在肺癌的突变靶点中，ALK基因融合突变占5%，由于发病率相对低，它也被业界称之为“钻石突变”。随着越来越多ALK靶向药物的出现，该疾病已经可以达到长期生存“慢性病”状态。不过，现有药物在治疗过程中又不可避免的发生耐药、脑转移等各种情况，患者仍有尚未满足的治疗需求。 目前国内ALK通路的治疗现状是怎样的？近日，武田新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）布格替尼（Brigatinib）国内获批，作为ALK-TKI的又一“强势选手”，该药上市后将给国内患者带来哪些临床获益？未来ALK-TKI赛道将迎来哪些变化？靶向药物扎堆，国内药企开发应该如何避免同质化……本文特邀同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科主任周彩存教授为大家一一揭晓。 周彩存教授 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科主任 一 布格替尼国内获批 国内ALK-TKI新增强势选手 据国家癌症中心统计，2015年我国新发肺癌患者例数达73.3万，死亡例数60.0万，居所有恶性肿瘤之首。其中，80%以上的患者为非小细胞型肺癌（NSCLC）。约75%的患者在发现时已处于中晚期，5年生存率较低。 虽然ALK突变在NSCLC中发病率低，但由于我国人口基数大，ALK+NSCLC每年新发病例数也接近35000例。其中，年轻、不吸烟的肺腺癌患者占比较多。基于我国人群的研究发现，在年龄小于51岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率高达18.5%；也有研究发现，在年龄小于40岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率近20%。 2022年3月25日，武田中国宣布，旗下肺癌领域创新药物安伯瑞®（布格替尼片）正式获得国家药监局批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 截至目前，国内共有5款ALK抑制剂获批上市，包括克唑替尼，色瑞替尼，阿来替尼，恩莎替尼，以及刚刚获批的全新ALK抑制剂布格替尼。 肺癌领域靶向药物越来越多，各种药物的出现“乱花渐入迷人眼”。尤其是对于ALK突变患者，众多的ALK-TKI上市为患者带来了长生存的获益，不过也还存在一些待解决的问题。 据周彩存教授介绍，尽管一代ALK抑制剂展现出比化疗更好的疗效，患者预后改善，延长了无进展生存时间（PFS），不过，该药在后续使用过程中不可避免的发生耐药的情况、消化道副作用较大。 而且，一代药物最大的问题是不能透过血脑屏障。数据显示，30%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者在初诊时就已发生脑转移，75%的患者在治疗两年之内会出现脑部进展，生存和生活质量受到严重影响。当肿瘤转移到脑部，通常预示着病情已经发展到晚期，很多患者的生存期短。 如今新的二代ALK抑制剂的出现，大大延长了患者的生存期，帮助ALK基因突变的肺癌患者跨过五年生存大关。这类药物不仅远超传统化疗，同时也不输大热的免疫新药疗法。 二 全新ALK-TKI抑制剂 综合实力不俗 2011年，第一代ALK抑制剂克唑替尼上市，开启ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗的时代。此后，靶向药物逐渐成为肺癌的主要治疗药物之一。随着多种二代ALK抑制剂的问世，同初代药物相比呈现出三大特征：一是治疗的安全性更高；其次，二代药物已经能够透过血脑屏障；三是克唑替尼治疗失败后能克服它的耐药性。 在众多二代ALK-TKI里，布格替尼综合实力并不俗。在国内ALK阳性非小细胞型肺癌治疗方面，布格替尼有望成为目前的一线主流药物。 公开资料显示，布格替尼主要作用于ALK融合突变，其独特的二甲基氧化磷（DMPO）结构加强了与ALK蛋白的结合力，增强了药物活性，也为药物透过血脑屏障并保持脑部血药浓度创造了有利条件，同时可广泛抑制多种ALK融合类型及耐药突变。基于未被满足的临床需求，武田的布格替尼在国内获批，无疑给更多ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者带来生命新希望。 根据国际多中心Ⅲ期临床研究ALTA-1L结果显示，对于接受布格替尼治疗的患者，经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月，对照组克唑替尼中位PFS11.1个月（HR=0.48，P＜0.0001），研究者评估中位PFS达到30.8个月vs对照组9.2个月（HR=0.43，P＜0.0001），布格替尼相比对照组降低57%的疾病进展或死亡风险。 布格替尼针对脑转移治疗数据非常突出，ALTA-1L结果显示对于基线有脑转移的患者确认客观缓解率（ORR）为78％，对照组26%；对于颅内病灶缓解的患者有长达27.9个月的持续缓解时间，对照组9.2个月。布格替尼延长基线伴脑转移患者无进展生存，经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月，对照组5.6个月（HR=0.25，P＜0.0001），相比对照组显著降低疾病进展或死亡风险75%。 布格替尼一线治疗基线脑转移患者的4年OS率71%，降低死亡风险57%（对照组4年OS率44%，HR=0.43，P=0.02）。同时使用布格替尼的不良反应多为轻度，长期使用安全性可耐受。 基于疗效与安全性的保障，布格替尼是首个经临床研究证实，在改善或维持患者生活质量上与对照组相比有显著差异的ALK抑制剂，帮助更多患者实现生存时间和生活质量的双重获益。 此外，周彩存教授介绍，临床数据显示，在克唑替尼失败后，再使用二代产品的情况下，布格替尼的疗效相对更为出色。 “无论从中位无进展生存时间（PFS）来讲，无论90毫克组还是180毫克组，它的PFS都是最长的，PFS可以达到/超越一线使用克唑替尼疗效。所以第二代靶向药中，在克唑替尼失败以后，我觉得应该首选布格替尼。”周彩存教授表示。 同时，现有数据也表明，在阿来替尼等二代ALK-TKI出现耐药后，使用布格替尼的患者，依然能够看到不俗的疗效。 作为一款全新ALK-TKI，布格替尼于2017年首次在美国获批上市，用于克唑替尼治疗后疾病进展或克唑替尼不耐受的晚期ALK阳性NSCLC患者。2020年5月，FDA批准其一线治疗ALK阳性转移性NSCLC成人患者，其适应症进一步扩展。目前，该药已在全球40多个国家及地区获得批准，并获得FDA突破性治疗药物认证和孤儿药认证。 布格替尼由于疗效优异，且较目前市面上二代产品更有优势，并且与三代产品比较也依然不逊色。 另据了解，因在延长患者生存、控制脑转移、改善生活质量等方面疗效显著，布格替尼已被《NCCN肿瘤学临床实践指南》列为一线优选用药，并列入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》。而在此次国内正式获批上市前，布格替尼就在国内试点落地。2021年8月8日，布格替尼获得海南省药监局批准，作为患者临床急需用药正式在海南自贸港博鳌乐城国际医疗旅游先行区落地。 三 二代ALK-TKI仍是主流 专家呼吁国内药物研发加强创新合作 随着二代ALK-TKI不断涌现，且综合疗效优于一代产品，市场上的主流ALK抑制剂逐渐被二代产品占据。越来越多的二代产品获批，又陆续进入医保目录，当前国内这一领域主要用于一线治疗的药物也是二代ALK-TKI。 经新浪医药梳理，在武田的布格替尼上市前，国内已上市的ALK-TKI已经全部进入医保目录。周彩存教授表示，后续随着布格替尼上市后进入一线市场，并拿到医保的入场券，预计国内外在该领域的诊疗差距会再进一步缩小。随着临床使用量增大后，也利于ALK-TKI药物后续的临床数据参照和改良开发。 目前国内正进行ALK抑制剂产品研发的制药企业还有齐鲁制药、复创医药、正大天晴、泽璟生物等。然而对比之下，国内药企在这一领域相对“内卷”。国内ALK阳性晚期非小细胞肺癌开发主要集中在二代的Me too药物，即色瑞替尼。 对此，周彩存教授认为，尽管Me too药物研发成本低，但是利润空间基本上也没有多少，药企之间相互竞争，实际上不利于这个领域的发展。他呼吁药企应该和专家一起寻找二代、三代耐药机制，找到相应的靶点，研发出更好的服务于临床的第四代，或者是第五代ALK抑制剂。周彩存教授表示，不管是外资企业还是内资企业，都应该加强与研究团队、转化研究机构等合作，竭力满足临床未被满足的需求。
要点提示 1. JAMA Oncology：紫杉醇+顺铂+卡培他滨诱导化疗提高了IVA-IVB期鼻咽癌患者的无失败生存率 2. 新药：“泛癌种”适应证！又一国产抗PD-1单抗获批上市 3. 新药：针对NSCLC，新一代ALK抑制剂在中国获批上市 4. 新药：针对特定NSCLC，双靶向组合疗法新适应证在华获批 5. 新药：针对滤泡性淋巴瘤，国产CAR-T产品拟纳入优先审评、突破性治疗品种 6. 前沿：诺华核放射性配体疗法获FDA批准 01 JAMA Oncology：紫杉醇+顺铂+卡培他滨诱导化疗提高了IVA-IVB期鼻咽癌患者的无失败生存率 在同步放化疗的基础上加入诱导化疗可显著提高局部晚期鼻咽癌患者的生存率，但最佳诱导化疗方案目前尚不清楚。日前，JAMA Oncology在线发表了一项Ⅲ期随机临床研究结果，旨在评估IVA-IVB期鼻咽癌患者放化疗前采用紫杉醇、顺铂和卡培他滨（TPC）诱导化疗与顺铂和氟尿嘧啶（PF）相比是否能提高生存率。 研究发表截图 这项研究共招募了238名初治、非角化期IVA – IVB期鼻咽癌患者。患者中位年龄45岁（范围：18-65岁），美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1分。主要研究终点是意向治疗人群的无失败生存期。次要研究终点包括无远处转移生存期、无局部复发生存期、总生存期（OS）、肿瘤反应和安全性。 患者被随机分配（1：1）接受2个周期TPC（n = 118）或PF（n = 120）作为诱导化疗，其中TPC组患者接受紫杉醇（150 mg/m2，第1天）+顺铂（60 mg/m2，第1天）+卡培他滨（1000 mg/m2，口服，每日两次，第1-14天）；PF组患者接受顺铂（100 mg/m2，第1天）+氟尿嘧啶（每日800 mg/m2， 第1-5天）。然后再进行放化疗。 研究结果显示，中位随访时间为48.4个月[四分位范围（IQR）：39.6-53.3个月]，TPC组患者3年无失败生存率为83.5%（95%CI：77.0%-90.6%），PF组患者为68.9%（95%CI：61.1%-77.8%）（复发或死亡的分层HR=0.47；95%CI：0.28-0.79；P=0.004）。与PF方案相比，TPC方案可显著降低远处转移（分层HR=0.49；95%CI：0.24-0.98；P=0.04）和局部复发（分层HR=0.40；95%CI：0.18-0.93；P=0.03）的风险。然而，对早期OS没有影响（分层HR=0.45；95%CI：0.17-1.18；P=0.10）。TPC组患者的3-4级急性不良事件和迟发性毒副反应的发生率分别为57.6%（n=68）和13.6%（16/118），PF组患者则分别为65.8%（n＝79）和17.9%（21/117）。PF组患者发生1例治疗相关死亡。 该研究表明，与2周期的PF方案相比，IVA-IVB期鼻咽癌患者使用TPC诱导化疗提高了无失败生存率，且毒性并未增加。 02 新药：“泛癌种”适应证！又一国产抗PD-1单抗获批上市 3月24 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）发布批件，复宏汉霖抗PD-1单抗斯鲁利单抗注射液的首个适应证上市申请已获得批准，用于经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤。 NMPA官网截图 斯鲁利单抗在国内的首项上市申请是基于一项单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究，旨在评估斯鲁利单抗在相应患者群体之中的疗效、安全性及耐受性。 截止到2021年1月9日，本研究共入组108名患者，其中68名确认MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群，42名被纳入特别关注疗效分析人群。主要疗效分析人群中，经独立影像评估委员会（IRRC）依据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为38.2%（2例完全缓解，24例部分缓解）；特别关注疗效分析人群中，经IRRC评估的ORR为31.0%（1例完全缓解，12例部分缓解）。 在次要疗效终点方面，主要疗效分析人群的中位无进展生存期（PFS）、OS及持续缓解时间（DoR）尚未达到，经IRRC评估的12个月PFS率为61.9%，12个月OS率为81.2%，经IRRC评估的12个月DoR率为95.7%。特别关注疗效分析人群中，经IRRC评估的中位PFS为4.2个月，中位DoR及OS尚未达到。 03 新药：针对NSCLC，新一代ALK抑制剂在中国获批上市 3月24日，NMPA 官网最新公示，武田（Takeda）递交ALK抑制剂布格替尼片（brigatinib）的新药上市申请已获得批准。这是一款新一代强效选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在靶向作用于ALK蛋白变异。 NMPA官网截图 此前，布格替尼曾获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定与孤儿药资格，并于2017年获得FDA加速批准，用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2020年5月获美国FDA批准一线治疗ALK阳性转移性NSCLC成人患者。据此推测，本次布格替尼在中国获批的适应证可能为：克唑替尼治疗后疾病进展的晚期ALK阳性NSCLC患者。 04 新药：针对特定NSCLC，双靶向组合疗法新适应证在华获批 3月24日，NMPA官网最新公示，诺华（Novartis）申报的达拉非尼+曲美替尼组合疗法的新适应证上市申请已经获得批准。根据优先审评公示信息，该联合疗法本次获批的适应证为：用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期NSCLC患者。 […]
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