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从三代ALK-TKI上市,浅谈ALK一线治疗格局更替!谁会笑到最后?

|2022年05月09日| 浏览:719

在肺癌驱动基因突变类型中,针对ALK这一钻石突变靶点,想必大家一定不陌生吧!它的发生率不是很高,大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说,检出ALK突变确是一件大好事,因为ALK靶向治疗的效果特别好。目前治疗ALK突变的肺癌靶向药共分为三代:(1)第一代:克唑替尼;(2)第二代:赛瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼;(3)第三代:劳拉替尼。

就在最近,辉瑞的洛拉替尼(曾用名:劳拉替尼)在中国获批上市,用于治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC。这是国内首款第三代 ALK 抑制剂获批!打破以往治疗僵局,钻石靶向药齐上阵,治疗ALK“三代同堂”!

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这场ALK NSCLC一线治疗之战,

谁能拔得头筹?

洛拉替尼对线克唑,阿来也难敌其效?

据获批的洛拉替尼在今年的AACR年会上发表的CROWN研究结果显示,因其洛拉替尼疗效优越,目前还没有获得中位无进展生存期数据!中位随访时间36.7个月中与克唑替尼相比,洛拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%( HR 0.28,95%CI,0.19-0.41;p<0.0001;洛拉替尼ORR 为 77.2%,克唑替尼组为 58.5%。

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PFS:NR(洛拉替尼)vs 9.3个月(克唑替尼),HR=0.27;3年PFS率:63.5%(洛拉替尼)vs 18.9%(克唑替尼)。

 

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在ALK脑转移患者中,PFS为NR vs 7.2个月,HR=0.21,洛拉替尼对脑转移的疗效更好。

而作为NCCN指南和CSCO指南首推的阿来替尼,自2018年阿来替尼一线适应症在国内获批是基于全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究,该研究头对头比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。阿来替尼同样展现了较好的入颅脑的效果。基线有脑转移的患者。阿来替尼最近一次研究更新在2021年,ALEX研究进行了数据更新。阿来替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月,但小编了解到,其数据相较于洛拉替尼仍是忘尘莫及!

阿来替尼将疾病进展风险降低63%(洛拉替尼72%);基线无脑转移的患者,两组之间的PFS分别为38.6个月和14.8个月(洛拉替尼NR)。

 

恩沙替尼vs克唑替尼

还有就是一线治疗不得不提到的恩沙替尼,这是首个上市的国产ALK抑制剂,在2022年3月恩沙替尼新适应症上市申请获批,用于一线治疗 ALK 阳性 NSCLC。

在一项名为eXalt3 是的随机、开放标签的全球多中心 3 期临床中,纳入了先前未接受过治疗的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者,按 1:1 分为恩沙替尼组和克唑替尼组。其主要终点为 BIRC 评估的 mPFS,次要终点包括 OS、全体患者及脑转移患者的 ORR、DoR 等。

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恩沙替尼组和克唑替尼组中位无进展生存(PFS)分别为25.8和12.7个月HR 0.51,95%CI 0.35-0.72)。也就是说,相对于克唑替尼,恩沙替尼降低49%的疾病进展风险。

整体客观缓解率(ORR)恩沙替尼优于克唑替尼,分别为75%和67%;在颅内应答率方面来看,恩沙替尼也是碾压克唑,两组脑转移患者ORR分别为64%和21%。

截至 2020 年 12 月 8 日,在意向性治疗(ITT)人群中,恩沙替尼组由 BIRC 评估的中位 PFS 达到 31.3 个月;而在 mITT 人群中,恩沙替尼由研究者评估的中位 PFS 达到 33.2 个月,随访中位数为 27.6 个月,BIRC 评估的中位 PFS 尚未达到。

患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善,二者安全性相当。

布加替尼vs克唑替尼

2020年5月23日,FDA扩展批准布加替尼的新适应症,用于一线ALK+的晚期NSCLC患者的治疗。和其他二代药一样,布加替尼展开了一系列与克唑替尼的头对头研究!

ALTA-1L研究是一项III期、开放标签、随机对照研究,头对头比较了Brigatinib和克唑替尼一线治疗携带ALK融合的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。研究增加了14个月的随访时间,PFS事件发生的成熟度达到了75%。经过延长随访时间,BIRC评估的布加替尼组对比克唑替尼组的中位PFS分别是24个月 vs 11个月,疾病进展风险降低了51%(HR=0.49,P<0.0001),2年PFS率分别是48% vs 26%。研究者评估的两组中位PFS分别是29.4个月 vs 9.2个月。在延长随访时间后,布加替尼的疗效依然保持非常良好的优势。

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塞瑞替尼vs化疗

2020年5月28日,NMPA正式批准塞瑞替尼单药适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。最早获批ALK突变患者的一线治疗,是基于临床III期ASCEND-4研究。因其药品毒副作用过强,ASCEND-8研究则是验证调整塞瑞替尼治疗剂量效果而开展的一项临床I期研究。

随访时间长达37.65个月,中位OS尚未到达。结果显示,450mg随餐组患者的3年生存率为93.1%,相较于750mg组的70.9%的3年数据,超出了22%!PFS和OS上最新数据令人振奋,证明相比于750mg空腹,亚洲人群使用塞瑞替尼450mg随餐优势在远期疗效上更加显著!

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小编解读一线之争:

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(实验数据会因入组基线人群,随访时间等有差异)

以上实验中,大部分药物都是以一代克唑替尼为对照的头碰头实验(除赛瑞是以化疗为标准治疗外)且实验疗效皆比克唑要好,因此小编就不在此赘述了。

单从表中数据来看,洛拉替尼更能降低疾病进展和死亡风险的可能性,其他塞瑞替尼HR=0.55;布格替尼HR=0.49;恩莎替尼HR=0.51;除此之外据了解阿来替尼在J-ALEX中(仅日本)HR=0.37在ALESIA (中国、韩国、泰国)HR=0.37;在来看洛拉替尼HR 0.27,这个数据前所未有!据小编额外了解,洛拉替尼有着同样强悍的血脑穿透能力,在早期实验中对比阿来替尼有着超于两倍的效力水平!在颅内洛拉替尼PFS的HR是0.21;塞瑞替尼HR=0.70、阿来替尼HR=0.40,这也印证了表中塞瑞比阿来的颅内PFS短了近17个月!布格替尼HR=0.25;这表明洛拉替尼有着更高的中枢神经系统 (CNS) 渗透性。同样入脑疗效强悍的还有恩沙替尼,它的药物透过有效率可以达到95.2%!为广大脑转患者带来福音。

当然在治疗ALK阳性NSCLC中不能一味的看重药物的PFS,除洛拉替尼外,塞瑞替尼的中位PFS也仍未达到,阿来和布加的PFS率大致相似。抛去脑转和疾病控制率来看,谁能不爱,疗效好,风险低的药呢?还应考虑患者生活质量问题。当前疗效来看最出众的洛拉替尼后线研究数据显示,约有54%的患者至少有一种与神经系统、认知功能和精神状态有关的不良反应,21%的患者出现认知问题,16%的患者出现与情绪相关的不良反应。且洛拉替尼并未在临床上显著改善患者生活质量评分!

话说回来虽然在ALK的全一线用药中,三代药物洛拉替尼无疑是其中疗效最出色的!(其他二代药基本疗效相当,除去特别注意赛瑞剂量毒副问题)这是药物研发历程的必然结果,实力毋庸置疑。在去年,洛拉替尼就被NCCN推荐为ALK G1202R突变的耐药处理用药、一线治疗方案选择。

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但是在面对广大患者朋友时,谈及价格往往却会让人色变!作为刚刚在中国上市的罕见突变靶点用药,价格何时才能“打下来”?成为老百姓都用的起的药物呢?面对已经进入国家医保的阿来和恩沙“老牌用药”,洛拉替尼性价比真的更高么?

1、阿来替尼

相比克唑替尼生存期还要更有优势的阿来替尼,疗效虽不及洛拉替尼,但是自2019年就全线进入医保乙类用药!这大大增加了其药物的可及性与普适性!这也将成为其顶替阿来地位的又一硬伤!除此之外,小编并没有得到更多其实验研究信息,其安全性还有待商榷。

2、恩沙替尼

在2021年12月,恩沙替尼成功进入2022年医保目录,由之前价格的8026.2元每盒(100mg*14粒),进医保后,价格降低为2380元每盒,降价幅度达到70%。医保报销范围:适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

3、赛瑞替尼

进入医保后的赛瑞替尼30000元能够买到一盒规格为150mg*150粒的,降幅比例在60.4%!

是选择疗效次级但价格便宜,还是选择价格昂贵但疗效优越?这是个问题。

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