胃癌是我国高发肿瘤，早诊率低，在我国80%以上的胃癌患者确诊时已处于晚期，氟尿嘧啶和铂类联合治疗是晚期胃癌的一线治疗手段，但其不良反应较为突出，并且胃癌的预后一直不能令人满意。 近些年，靶向治疗作为一种新的治疗方法成功地延长了胃癌患者的总生存期。从作用靶点上看，目前有成效的胃癌靶向治疗仍集中在抗人表皮生长因子受体-2(HER2)和抗血管内皮生长因子(VEGF)通路。近年来，免疫检查点抑制剂逐渐崭露头角，在晚期胃癌解救治疗中颇见成效。 今天，医世象就带大家了解一下胃癌的靶向治疗药物及免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）。 01 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是首批应用于胃癌治疗的靶向药物，是一种抗HER2的单克隆抗体药物。2010年TOGA研究结果的公布开启胃癌靶向治疗时代，奠定曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的地位。与标准化疗(顺铂+氟尿嘧啶)比较，曲妥珠单抗联合化疗可使总生存期(OS)延长(13.8个月vs 11.2个月，P=0.0046)，晚期胃癌的OS也首次突破1年。 除TOGA研究中应用的顺铂+氟尿嘧啶方案外，后续的多项Ⅱ期研究探讨其他化疗方案与曲妥珠单抗配伍的疗效显示，曲妥珠单抗与其他替代方案如卡培他滨+奥沙利铂、多西他赛+替吉奥(S-1)、多西他赛+奥沙利铂+5-FU或顺铂+S-1等联用，均可获得与TOGA研究相似的OS。这些方案进一步丰富曲妥珠单抗一线化疗配伍的选择。 2011年NCCN指南明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。 注：IHC为免疫组化；HER-2为人表皮生长因子受体-2；FISH为荧光原位杂交 图：通过利用IHC和FISH技术筛选适合使用抗HER-2治疗的胃癌患者 适应证： 对 HER2 过表达（免疫组化染色呈+++，或免疫组化染色呈++且 FISH 检测呈阳性）的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，推荐在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。 适应人群： 既往未接受过针对转移性疾病的一线治疗患者，或既往未接受过抗 HER2 治疗的二线及以上治疗患者。 禁忌证： 既往有充血性心力衰竭病史、高危未控制心律失常、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、心电图显示透壁心肌梗死和控制不佳的高血压。 治疗前评估及治疗中监测： 曲妥珠单抗不良反应主要包括心肌毒性、输液反应、血液学毒性和肺毒性等。因此在应用前需全面评估病史、体力状况、基线肿瘤状态、HER2状态以及心功能等。在首次输注时需严密监测输液反应，并在治疗期间密切监测左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。LVEF 相对治疗前绝对降低≥16%或者 LVEF 低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对治疗前绝对降低 ≥10%时，应停止曲妥珠单抗治疗。 注意事项： 1. 根据 ToGA 研究结果，对于 HER2 阳性胃癌，推荐在5-氟尿嘧啶/卡培他滨联合顺铂基础上联合曲妥珠单抗。除此之外，多项Ⅱ期临床研究评估了曲妥珠单抗联合其他化疗方案，也有较好的疗效和安全性，如紫杉醇、卡培他滨联合奥沙利铂、替吉奥联合奥沙利铂、替吉奥联合顺铂等。但不建议与蒽环类药物联合应用。 2. 一线化疗进展后的 HER2 阳性晚期胃癌患者，如一线已应用过曲妥珠单抗，跨线应用的高级别循证依据尚缺乏，有条件的情况下建议再次活检，尽管国内多中心前瞻性观察性研究初步结果显示二线继续应用曲妥珠单抗联合化疗可延长中位无进展生存时间，但暂不建议在临床实践中考虑。 02 阿帕替尼 阿帕替尼(Apatinib)是一种靶向VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，是中国第二种获批治疗晚期或转移性胃癌的抗血管生成药物，已被CSCO胃癌临床诊治指南推荐作为转移性胃癌患者的三线治疗药物。 […]
免疫治疗——称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展，为无数肿瘤患者带来了治愈希望。以O药（Opdivo）、K药（Keytruda）、I药（Imfinzi）、T药（Tecentriq）为代表的四大进口免疫药物在短短几年内便拿下多个癌种几十种适应症。 但是在乳腺癌领域，能否用免疫治疗一直存在分歧，各国的药品监管机构也对不同的PD1/PDL1持有不同的看法。2019 年 3 月，T药联合化疗的组合成为首个获得FDA批准用于乳腺癌的化免方案；2020年11月，K药也正式获得FDA批准成为第二个获批乳腺癌的化免疗法。自此，两大PD1/PDL1在乳腺癌中的“纷争”便拉开了帷幕。 · 2019 年 3 月 FDA 批准阿替利珠单抗（Tecentriq）联合白蛋白结合型紫杉醇用于肿瘤表达 PD-L1 阳性的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。 · 2020 年 6 月 英国国家健康与临床卓越研究所（NICE）批准阿替利珠单抗（Tecentriq）用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）患者。 · 2020 年 9 月 FDA警告医疗保健专业人员，临床肿瘤研究人员和患者，阿替利珠单抗（Tecentriq）联合紫杉醇无法有效治疗（不适用于）既往未经治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）。 · 2020年11月 FDA加速批准帕博利珠单抗(Keytruda)联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1且综合阳性评分(CPS)为10分或以上的局部复发、不可切除或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者 ·2021 年 4 月 肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 以 7 比 2 的投票结果决定维持对阿替利珠单抗的加速批准。 ·2021 年 7 月 FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。成为首个获批治疗高危早期三阴性乳腺癌患者的免疫治疗方案。 ·2021 年 7 月 ESMO撤回其阿替利珠单抗(Tecentriq) 的使用扩展到欧洲早期或局部晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的治疗的申请。 ·2021 年 8 […]
默沙东Keytruda是肿瘤免疫治疗领域的王者，今年前三季度的销售额达到了125.78亿美元。目前，该公司正在通过庞大的临床开发项目，发掘Keytruda单药疗法及各种组合疗法在多个癌种中的治疗潜力。 2018年3月，默沙东与卫材签订了总额高达58亿美元的合作协议，开发口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（仑伐替尼）单药疗法以及与Keytruda的组合疗法。通过LEAP（LEnvatinib And Pembrolizumab）项目，双方正在超过10种不同类型肿瘤中评价Keytruda+Lenvima组合。来自该项目的数据显示，该组合已在多种类型肿瘤中展现了强劲疗效。监管方面，该组合也已斩获2个适应症。 然而，在肺癌方面，该组合最近遭遇了重大挫折。根据ESMO免疫肿瘤学虚拟大会上公布的数据，在一线治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥1%）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者方面，与Keytruda单药治疗相比，“免疫+靶向”组合Keytruda+Lenvima未能延长患者生命。 研究人员称，从3期LEAP-007试验的中期观察结果来看，Keytruda单药疗法仍然是该患者群体的标准护理方案。但这一失败也确实引发了行业分析师对Keytruda与Lenvima在治疗NSCLC方面其他联合试验前景的担忧。 LEAP-007试验结果显示，接受Keytruda+Lenvima一线治疗的患者组，中位总生存期（OS）为14.1个月，甚至比Keytruda单药治疗组中位OS（16.4个月）还要短。安全性方面，联合治疗组3-5级治疗相关副作用发生率也显著高于Keytruda单药治疗组（57.9% vs 24.4%）。 此外，在所有患者亚组中也没有观察到生存益处。Fox Chase癌症中心胸内科肿瘤学负责人Hossein Borghaei在ESMO I-O的一次演讲中称，最值得注意的是，在PD-L1高表达超过50%的患者中，这种组合也没有显示出任何优势，而医生们希望看到的是，在这一人群中至少有低水平的改善。 与Keytruda单药治疗相比，Keytruda+Lenvima组合方案确实将肿瘤进展或死亡的综合风险降低了22%，但这并没有转化为生存期延长。 默沙东研究实验室首席医疗官Roy Baynes在采访中表示，与Keytruda+化疗相比，Keytruda单药疗法通常用于有合并症的患者。他指出，Lenvima在这些虚弱人群中的额外副作用可能影响了LEAP-007试验出现阳性结果。 尽管一线治疗NSCLC失败了，但Keytruda与Lenvima组合疗法已获美国FDA批准数个适应症，包括8月份一线治疗肾细胞癌（RCC）的批准。但LEAP-007试验的失败，对于该组合的其他NSCLC试验来说似乎不详。 已完全入组的LEAP-006试验，正在测试在Keytruda+化疗方案中添加Lenvima是否能够为一线治疗非鳞状NSCLC患者带来额外益处。通过里程碑意义的KEYNOTE-189试验，Keytruda+化疗已为这一适应症设定了很高的标准，该试验在中期分析中显示，该方案与单纯化疗相比将死亡风险降低了一半。 更重要的是，无论新组合最终可能显示出任何额外的功效，都需要功效足够强大，以值得接受Lenvima带来的额外毒性。Roy Baynes指出，由于化疗的毒性，LEAP-006试验中使用的Lenvima剂量要比LEAP-007试验要低。 至少在LEAP-007试验中，没有添加化疗的Keytruda+Lenvima组合对非鳞状亚组没有显示任何额外的生存益处，与单独使用Keytruda相比，危险比（HR）为0.97。 此外，3期LEAP-008试验仍在入组患者，该试验将在先前接受过一种抗PD-1/L1治疗的二线NSCLC患者中评估Keytruda+Lenvima组合，并与化疗进行对比。 默沙东发言人向FiercePharma证实，LEAP-006试验和LEAP-008试验仍在进行中，结束日期为2023年8月。
作为新兴的肿瘤治疗手段，免疫治疗已应用于多个肿瘤领域。在食管癌领域，免疫治疗的探索也颇有成效。近日，基于KEYNOTE-590的研究结果，美国FDA批准了帕博利珠单抗联合化疗用于转移性或局部晚期食管癌或食管胃交界癌（GEJ）一线治疗。这一方案的获批标志着食管癌免疫治疗实现了从后线推进到晚期一线的突破性进展。 免疫联合治疗进军食管癌一线 K药联合治疗一线获批食管癌是基于III期KEYNOTE-590试验的优异结果。这项临床研究共入组了749例不可切除局部晚期或转移性食管癌或食管胃交界癌（GEJ）患者。入组患者有53%为亚裔，病理类型包括腺癌、鳞状细胞癌和胃食管连接部Siewert I型腺癌，且既往均未接受药物治疗。研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗应用于晚期食管癌一线治疗疗效。 患者以1:1比例随机接受帕博利珠单抗（200 mg，Q3W）联合化疗（顺铂+5-FU）或安慰剂联合化疗（顺铂+5-FU）。主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。 图1 KEYNOTE-590研究设计 研究结果显示，与传统一线化疗方案相比，帕博利珠单抗联合化疗方案在对整体人群均展示出显著的OS和PFS获益，同时各亚组人群也均实现生存获益。具体数据如下： 1、帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10的食管鳞癌患者中OS获益最为显著：OS达到了13.9个月，对照组仅为8.8个月，死亡风险降低了43%，优于对照组的28%。 2、帕博利珠单抗联合化疗在所有食管鳞癌患者中的OS为12.6个月，对照组为9.8个月。 图2 PD-L1 CPS≥10及整体食管鳞癌患者OS 可以看出，对于食管鳞癌患者，无论PD-1表达情况如何，帕博利珠单抗联合化疗方案均能提高患者的生存期，且PD-L1 CPS≥10患者的临床获益更加显著。这对于病理类型主要为鳞癌的中国患者来说具有非凡的意义。 3、帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥10的整体人群中OS达到13.5个月，显著优于対照组OS 9.4个月。死亡风险降低38%，优于ITT人群的27%。 4、帕博利珠单抗联合化疗在整体人群中的中位OS为12.4个月，同样优于化疗组的9.8个月。 图3 PD-L1 CPS≥10及整体患者OS 5、在中位PFS方面，帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1 CPS≥10的人群、食管鳞癌及整体人群的中位PFS均优于对照组，客观缓解率（ORR）也得到显著提升。 图4 PD-L1 CPS≥10、食管鳞癌及整体患者PFS 综上数据显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌的OS、PFS均实现了显著提升，优于传统含铂化疗方案。且无论PD-L1表达情况，患者均可在治疗中获益。 在免疫治疗取得晚期食管癌一线关键性突破的时刻，本文对食管癌免疫治疗的兴起、发展和主要研究进行梳理，以给大家带来治疗上的思考。 食管癌免疫治疗的兴起 我国的食管癌发病率较高，每年的新发和死亡病例数占全球一半以上。这主要与我国的饮食和生活习惯有关，吃温度过高的食物、爱吃腌制食品、吸烟、饮酒等都增加了患病的风险。正因如此，我国食管癌的发病机制、临床特征和生物学特征等方面都与西方国家差异显著。例如：我国90%的食管癌病理类型为鳞癌，而西方国家则62%的患者为腺癌。 在过去的几十年里，我国转移性食管癌的治疗进展缓慢，以5-FU或紫杉醇联合含铂化疗方案仍为一线治疗方式。由于治疗有效率欠佳，患者中位生存期仍不足一年。靶向药物的研发改善了食管腺癌的治疗窘境，但对于中国患者主要的鳞癌类型仍缺乏有效的治疗手段。由于中国食管癌与国外区别较大，制定更符合中国患者特征的治疗方案尤为重要。 随着免疫治疗的兴起，免疫治疗联合化疗、放疗成为不可手术切除的局部晚期食管癌及转移性食管癌的热门研究方向。此前，多款免疫疗法已获得FDA的批准应用于食管癌的二线治疗，但一线治疗仍无显著进步。直至KEYNOTE-590研究结果出炉，帕博利珠单抗联合化疗成为首个获批的一线治疗食管癌的免疫联合疗法。 食管癌二线、三线治疗研究回顾 任何治疗方案的研究都会从晚期肿瘤患者的后线开始，逐渐向前推进，对食管癌免疫治疗的探索也不例外。早在2017年针对PD-1单抗应用于晚期食管癌三线治疗的研究就已经开始了。ATTRACTION-01研究率先探索了纳武利尤单抗用于治疗标准化疗失败的食管癌的临床疗效。 这项II期临床研究共纳入65例患者，全部为亚洲患者并且为食管鳞癌，68%的患者为4线以上治疗患者。结果显示，患者的客观缓解率为17%，中位OS为10.8个月。结果证实了纳武利尤单抗三线及以上治疗食管晚期鳞癌的良好的活性和可控的安全性。 其后，KEYNOTE-180研究评估了帕博利珠单抗三线治疗晚期转移性食管癌和晚期胃食管交界部癌的疗效及安全性。这项Ⅱ期试验共纳入121名患者，63名(52.1%)患者为鳞癌，58名(47.9%)患者PD-L1呈阳性。最后结果ORR为20%，DOR范围为4.2-25.1个月，展示了帕博利珠单抗三线治疗晚期转移性食管癌和晚期胃食管交界部癌的持久有效性，且安全可控。 在II期研究基础上的KEYNOTE-181研究进一步确立了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的地位。这项III期临床研究纳入一线治疗失败的食管鳞癌或腺癌患者628例，其中包括123例中国患者，随机分组后分别给予帕博利珠单抗和标准化疗。研究结果显示，帕博利珠单抗二线治疗PD-L1表达阳性CPS≥10的中位OS分别为9.3个月和6.7个月，帕博利珠单抗降低了31%的死亡风险。 相比于整体数据，中国患者OS获益更显著，死亡风险降低幅度是整体人群数据的3倍（45% vs 15%）。在PD-L1 CPS≥10的人群中，亚洲和中国人群的中位OS分别达到12.5个月和12.0个月。基于KEYNOTE-181研究结果，帕博利珠单抗二线治疗PD-L1 CPS≥10的晚期食管癌患者获得2019 NCCN指南推荐及获批FDA帕博利珠单抗CPS≥10的食管鳞癌的适应症。 ATTRACTION-3研究将纳武利尤单抗与化疗进行对比，评估其二线治疗晚期食管鳞癌的疗效结果显示，无论患者PD-L1表达表达水平如何，纳武利尤单抗组均能改善患者OS达2.5个月（10.9个月vs 8.4个月），死亡风险降低23%。 但在PFS、ORR方面并未出现显著差异，但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9个月vs 3.9个月），显示出免疫治疗的优势。纳武利尤单抗二线治疗食管鳞癌被纳入2020版《CSCO食管癌诊疗指南》的II级推荐。 ESCORT研究评估了国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗二线治疗晚期或转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性。值得注意的是，这项III期研究的研究对象均为中国晚期食管鳞癌患者，共入组了438例。研究结果显示，卡瑞利珠单抗组延长中位OS达2.1个月（8.3个月vs.6.2个月），降低死亡风险29%。凭借显著的生存获益，卡瑞利珠单抗单药二线治疗食管鳞癌获得2020版《CSCO食管癌诊疗指南》I级推荐。 小结 经历了数十年的沉寂，一线食管癌的治疗终于有了新的治疗手段。帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌实现了OS、PFS的显著提升，超越了传统化疗模式。目前国内食管癌领域免疫的临床研究已达十余项，无论是免疫单药，还是免疫联合化疗、放疗等都在如火如荼的进行着。我们期待不断攀升的有效率和生存数据，期待免疫时代的来临改变传统食管癌的治疗格局，为患者带来更多更好的治疗选择。 参考文献 […]
新的一年，最为重磅的好消息是多种PD-1抑制剂被纳入医保了。四种国产PD-1大放异彩，真正以普惠价格走入寻常百姓家。 PD-1目前已经获批用于多种肿瘤的治疗，此外通过与化疗、放疗、抗血管生成靶向药物联合，PD-1可以在更多肿瘤患者中得以应用，有效率更高，患者获益时间更长。尽管有部分患者可以使用PD-1达到很长时间的获益，但多数患者还是会出现耐药，PD-1耐药之后怎么办呢？ 今天给大家分享一篇报道，通过将组蛋白去乙酰基酶抑制剂恩替诺特（Entinostat）联合使用，可以让PD-1耐药的患者再次对PD-1治疗应答。 PD-1耐药后，为何将恩替诺特加进去？ 要说为何PD-1耐药之后，选择将组蛋白去乙酰基酶抑制剂恩替诺特加进去，这是不是随便蒙一种药物组合就给患者用呢？这要先从PD-1耐药的机制来说起。 PD-1的原发性耐药和继发性耐药原因很多，这里面涉及到癌细胞和免疫细胞群的多种可能的变化，可能是肿瘤细胞把抗原丢失了，PD-1药物不识别了。也可能是免疫效应细胞衰竭或功能障碍。也有可能是免疫细胞浸润不良。还有可能是免疫抑制微环境的改变。总之可能的原因会比较多。 在非小细胞肺癌里，已经发现表观遗传性变化可以影响相关基因表达，进而可以影响癌细胞的抗原呈递，这就导致相关药物和免疫细胞不能再攻击癌细胞。而表观遗传性就是不涉及基因序列变化，而是基因的一些修饰，比如加上或去掉乙酰基。因此通过乙酰基化酶抑制剂就可能增加肿瘤抗原表达，减少免疫抑制细胞的数量，并且可提高免疫能力。 已有报道证实恩替诺特可以与PD-1组合，并提升PD-1治疗效果。为此研究者希望研究对于PD-1耐药的患者，通过将恩替诺特与PD-1联合，患者是否能有效果。 有效率低点，但确实有不少患者获益 ENCORE 601研究入组的患者都是使用PD-1之后病情进展的非小细胞肺癌，在76个患者中，有71个患者可评估疗效。总体治疗应答率为9.2%，未达到预期的阳性阈值。中位持续应答时间为10.1个月。无进展生存期超过6个月的比例为22%， 图1 PD-1治疗进展后联合恩提诺特再起效 如上图所示，对于已经对PD-1产生耐药的非小细胞肺癌，通过使用帕博丽珠单抗联合恩替诺特。部分患者可以再次起效，肿瘤病灶出现缩小。这些患者的中位无进展生存期为2.8个月，中位总生存期为11.7个月。 图2 恩替诺特联合PD-1的获益与之前治疗情况无相关性 需要注意的是，不管患者之前使用的是哪一种PD-1抑制剂，是否经过了化疗，都不影响患者从恩替诺特和帕博利珠单抗联合治疗中获益。此外肿瘤病灶的PD-L1表达情况也不影响恩替诺特与K药的治疗效果。 图3 血液经典单核细胞水平影响PD-1再次使用的效果 最后研究者发现，血液里的经典单核细胞水平与再次启动PD-1治疗的效果相关，如果经典单核细胞水平高，那么患者使用PD-1的K要联合恩替诺特的治疗获益就更大。反之，如果经典单核细胞水平低，则患者使用PD-1联合恩替诺特的治疗获益就低。 启示 这是非常有启示意义的报道，如果我们将PD-1比作为神药，那么神药也有无能为力的时候。如果出现病情进展耐药了。那么导致这个原因的机制可能会很复杂。可能联合表观遗传性修饰的抑制剂就有效果。在今天的这个临床研究里，恩替诺特是一个启示，未来可能会联合其他相关药物，再次让PD-1耐药的患者再次能使用上PD-1治疗药物。并从中实现较长时间的获益。 PD-1有效率低，则使用化疗或放疗激发肿瘤免疫原性。如果PD-1耐药，那么未来我们也有办法。 参考文献： Matthew D Hellmann, et al., Entinostat plus Pembrolizumab in Patients with Metastatic NSCLC Previously Treated with Anti–PD-(L)1 Therapy，Clin Cancer Res. 2020 Nov 17.
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