报告

随着肿瘤诊疗精准化，二代测序（NGS）在治疗决策方面具有重要指导意义。但临床如何应用？选择什么检测方式？以及报告如何解读？这些都给临床医生带来困扰。 今天，我们就NGS的患者选择、检测模式以及报告解读3个方面进行阐述。 哪些患者需要进行基因检测？ 如上所述，NGS可用于靶点和生物标志物检测、化疗药物敏感性检测及遗传性肿瘤基因/肿瘤遗传易感性检测。 广义上讲，所有肿瘤患者均可以接受基因检测；狭义上讲，根据指南推荐，不同的病种、不同的分期、出于不同的目的，不同的患者，适合做不同的基因检测。 以下两种情况，可考虑跳过基因检测，直接进行靶向治疗： （1）靶向药单一 一些种类的癌症，可能突变类型比较单一，对于靶向药也没有可选余地，这种情况下，可以选择盲试，一旦发现没有效果，就需要另选他法。 （2）生存期不乐观 对于一些生存期不乐观癌症患者，可节省时间进行盲试，挑选概率最大的进行尝试。 如何设计合适的基因检测方案？ 检测方案的选择要从患者实际患病情况出发，为患者选择最适合方案以达到精准诊断的目的。有两点选择标准： （1）表型越非特异越应选择相对全面的方案 当一个疾病表型很确定时，只需要选择相对明确的直接检测。而对于一些非特异性的遗传表型，为达到更高阳性检出率必须做相对大而全的方案。 （2）家系模式比先证者模式检测更严谨 先证者模式是只对家系中第一个发现该病的患者（先证者）一个人进行检测，数据分析后有疑似致病性位点，再进行父母或其他患病成员的家系Sanger测序验证。家系模式是对先证者及其父母全部进行NGS测序。家系模式会提高阳性诊断率，因其可以从遗传学上考虑见到更有意义的变异位点，如：De novo突变、纯合突变、复合杂合突变等，通过家系筛查可以判断变异致病性，有更强的遗传学证据，同时避免出现先证者模式可能造成的假阳性结果。 手把手教你解读NGS报告 二代测序临床报告解读肿瘤学专家组于2022年发表《肿瘤二代测序临床报告解读共识》，帮助临床医生做出正确的临床决策。共识针对以下三大要点： （1）临床靶点或驱动基因相关体细胞变异注释及解读 根据2017年AMP/ASCO/CAP联合制定的体细胞变异解读指南，体细胞变异在不同癌种中对应的药物敏感性证据分为4个等级。 该体细胞变异解读指南在国内影响范围最广，许多第三方NGS检测公司的临检报告即遵循 该指南的分级原则对基因变异进行解读。 （2）NGS报告解读及临床决策 1）“全阴报告”的解读 首先考虑以下两点问题： ①送检样本中是否含有足够肿瘤成分？ ②肿瘤常见变异是否能被该panel覆盖？ 以上评估可以帮助我们判断，该“全阴”结果是提示“X基因野生型”可能性大，还是“X基因状态未知”可能性大。 2）基因融合、MET 14外显子跳读突变的解读 DNA测序检测融合需要同时覆盖外显子和内含子，而内含子区域常见重复区、同源区，干扰DNA-seq检测灵敏度；同时panel设计往往难以全部覆盖。 RNA测序更灵敏更直接，同时验证功能。 基于以上情况，NCCN的NSCLC指南（2021 v1版）建议，如果使用DNA检测NGS技术没有检测到任何驱动突变时，建议补充以RNA为基础的NGS检测，以增加基因融合及MET 14外显子跳读突变的检出率。 3）突变丰度及拷贝数的解读 突变丰度指某个基因位点所有的等位基因中，突变的等位基因所占的相对比例，即突变型/（突变型+野生型）。 拷贝数变异，是基因组上部分区域的扩增或缺失。NGS可通过对该区域的覆盖度（测序深度）来估算拷贝数变异。 基于不同的样本类型，对突变丰度及拷贝数的计算存在一定差异。 4）多基因多变异的解读 对于多基因变异、特别是多个潜在驱动变异共存的情况，要结合肿瘤类型、既往治疗史、相对突变丰度、既往分子检测结果等信息综合判读，以推测不同变异之间的逻辑关系（原发性vs.获得性，主克隆vs.亚克隆，敏感克隆vs.耐药克隆），指导后续治疗。 5）胚系突变分级注释 对检出的胚系突变，应参照胚系突变解读流程进行注释及解读。仅有4/5级胚系变异具有相应的临床指导价值。 6）NGS可报告的基因组标签 ①肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）指肿瘤基因组编码区包含的非同义突变的数量或密度（突变数/Mb），是肿瘤新抗原负荷的替代指标。目前TMB在大量免疫治疗临床研究中证实其对疗效的预测价值。 ②微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）/错配修复（mismatch repair，MMR）检测对于多种实体瘤患者具有重要临床意义。对MSI的准确评估同样也建立在一定肿瘤占比的基础上。对于MSI检测结果，应综合样本肿瘤占比、TMB水平、肿瘤突变谱特征等信息综合分析，判断其可信度。 ③同源重组修复缺陷（HRD）通常指细胞水平上的同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）功能障碍状态，HRD可由HRR相关基因胚系突变或体细胞突变以及表观遗传失活等诸多因素导致。HRD已成为晚期卵巢癌患者临床应用PARP抑制剂的新型生物标志物，也可能对乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的PARP抑制剂和铂类药物的临床用药具有指导价值。 （3）可报告范围及质量控制 […]

超声波（Ultrasonic Waves）是指超过正常人耳听觉上限的声波，频率在20000Hz以上，目前诊断最常用的医学超声频率为2~12MHz。简单来说，医学超声检查是利用超声波通过不同器官与组织（包括病理组织）的声阻抗和衰减特性不同而形成明暗变化的声像图来进行分析与诊断。 身体哪些部位可以用超声发现肿瘤“蛛丝马迹”？为什么有的身体部位不可以用超声检查呢？ 人体大多数器官都可以进行医学超声检查，常见的例如浅表器官（甲状腺、乳腺、涎腺、浅表淋巴结等）、心脏及血管、腹部脏器（肝、脾、胆、胰、肾上腺等）、泌尿生殖系统（肾脏、输尿管、膀胱、子宫、卵巢、阴囊、睾丸等）、皮肤及肌肉组织、眼球及脑组织等等。 但是因为声波传播的局限性，不能穿透气体及骨质结构，所以肺部、胃肠道及骨骼的检查一般不将超声检查作为首选。 当自己拿到超声报告以后，哪些是报告中的“高频”词，这些词一般代表什么？ 超声报告主要分为超声描述及超声诊断两个主要部分。超声描述用于记录检查中声像图的特征，其中出现的“高频”词汇，包括： 回 声 人体组织的不同密度在超声图像中即表现出不同的回声，例如液体通常表现为无回声，肝脏表现为等回声，而结石则表现为强回声，各种结节因其组织密度不同表现也多种多样。 形  态 形态是病变的形状（圆形、椭圆形、不规则形等）及生长方向（水平位、非水平位） 边  界 边界是指病灶与正常器官的界限，分为清晰、不清晰。 边  缘 边缘通俗点说，是指病灶边界的细节特征，包括光整、毛刺、成角、分叶等。 血  流 人体组织都是有血流供应的，彩色多普勒超声可以反应出病变及正常组织中的血供丰富程度。 超声医生综合声像图中回声、形态、边界、血流等各项病灶特征，对其性质进行诊断。超声诊断中，常可见到以下词汇：  囊性/实性/囊实性  囊性表示病灶为单纯液性（液体）成分；实性表示病灶为实质(固体)成分；囊实性表示病灶同时具有液性和实质成分。   结节/占位  是指超声诊断中对病灶的称呼，二者意义基本相同，通常较小的称为结节，较大的称为占位。  MT/CA  MT是malignant tumor（恶性肿瘤）的缩写，CA是cancer（癌）的缩写，对于超声检查怀疑恶性的病灶，超声医生会在结论中提及MT或CA，以便临床医生引以重视并给出进一步的诊疗意见。当就诊的病人所拿到的报告有如此字样时，也应至对应的科室及时就诊。 超声报告中出现哪些字眼，就提示离肿瘤很近了或者很可能患了肿瘤？ 肿瘤通过其生物学行为可以大致分为良性、恶性及交界性三大类，不同肿瘤在超声图像中的表现是多种多样的，超声医生通过综合分析病灶的回声、边缘、形态、纵横比、是否存在钙化、血流等图像特征，再结合临床症状，初步评估良恶性，并体现在超声结论中。 以乳腺结节为例，当报告中提示边缘不光整（成角、毛刺）、形态不规则、纵横比＞1（非平行生长）、微小钙化、丰富血流信号等，要警惕恶性肿瘤可能。同时，超声结论中医生会对结节进行分级： · BI-RADS：0 仅从B超无法判断； · BI-RADS：1 无异常所见； · BI-RADS：2 良性病变，恶性风险为0； · BI-RADS：3 恶性风险小于2%； · BI-RADS：4 可疑恶性结节，恶性风险2%-95%； · BI-RADS：5 恶性风险大于95%； · BI-RADS：6 细胞学和组织学病理证实为恶性病变。 肿瘤患者怀孕期间能做超声吗？超声有没有辐射？ […]

“哪位老师能帮我对比一下报告？” 这是病友群里的高频句，然后……被艾特到之后，有一半的机会出现一脑门的黑线——明知道对方想在就诊之前知道结果如何，奈何如此看报告很可能得不出结论。 哪里出问题了呢？癌症患者/家属究竟应该怎么做才能得到想要的“对比”结果从而得知病情变化呢？我们从头说起。 在绝大多数实体瘤的评估体系中，影像检查的对比评估是判断病情是否好转、药物是否有效的金标准，这个影像检查包括以下几个重点项目： （1）对脑部原发、转移肿瘤最常用的头颅增强核磁； （2）对甲状腺肿瘤、颈部及锁骨上淋巴结转移瘤最常用的颈部B超；（3）对胸腔肿瘤，包括肺癌、肺肉瘤、胸膜间皮瘤、胸腺瘤、食管癌、贲门癌等原发肿瘤以及肺部、胸腔淋巴结转移瘤，最常用的胸部CT平扫和胸部增强CT；（4）对腹部、盆腔脏器原发或转移肿瘤常用的腹部CT平扫/薄扫/增强、腹部（增强）核磁、腹部B超；（5）对骨原发或转移肿瘤常用的骨扫描和局部CT/核磁，尤其是脊椎转移瘤的评估最常用核磁；（6）对除脑部肿瘤以外的位置，排查转移或局部进一步确认恶性可能性常用的PET/CT。 以上检查对比最近一次同类检查，往往用于证实两次检查间的治疗是否有效。当然，对于根治性术后的患者则是排查复发、转移，而体检发现可疑“病灶”的时候，则是根据变化，为医生提供决断依据。 在实体瘤的评估体系中，有一个概念，叫做“可评估病灶”。参加过临床试验招募的朋友可能会知道，一般需要脏器上1cm以上或淋巴结短径1.5cm以上的病灶，近期没对这个病灶做过放疗的才可以。评估某个或某些个“可评估病灶”增大20%以上判定为进展，缩小30%以上，判定为明显好转，进展和好转之间统统认定为稳定（近几年网上热词“缓慢进展”呢？有机会单独写文给大家讲解）。大家在群里贴出检查报告单，其实就是为了知道自己是进展、稳定还是好转。 读到这里，大家可能会想：既然你都这么说了，文章开头那句话没有什么“故障”啊，怎么“有一半的被问到会出现一脑门的黑线”呢？ 很多人从即将复查开始，就进入紧张状态，拿到检查报告之后，尤其是在大城市的知名医院就医，经常需要等几天才能在门诊见到医生，想要提前找人帮忙解读一下手中的“密电文”，急切的心情可以理解，很多人也乐于用自己解读报告的技能帮助病友分享快乐或者提醒注意，但是大家帮助解读报告上的信息更多的是将不易理解的医学术语结论转成普通人可以听懂的话，无法做到解读报告没有确切说明的问题，例如没有对比结论，更无法得知出报告的医生的职业习惯，例如两个不同的医生甚至两家不同的医院描述同一病灶的尺寸。 怎么来理解上面这句话呢？ 首先，复查的影像报告里的“对比结论”是通过一名医生手持两次影像片子来对比，写下结论，当然，随着网络系统的升级，现在很多医院都可以实现医生、患者、家属直接在电脑上阅片，这里描述“一名医生手持两次影像片子”是为了告诉大家，“对比结论”是两次片子的对比，将增大（进展）、缩小（好转）、稳定（同前、相仿）等结果写在报告上，而不是两次报告的对比得出以上结论。其次，测量肿瘤大小的数据可能存在系统误差和人为误差。系统误差甚至包括了不同的机器的清晰度问题，而人为误差则比较难理解，我们可以想象到一些低级失误，比如切黄瓜片寻找最大的一片可能不同的人选出来不一样，但是这还是相对比较规则的形状，大多数人不容易想到的是，肿瘤可能是很不规则的形状，筛选最大层面、标定长短径对会存在人为误差，还有更绝的是，肿瘤的阻塞导致局部的不张和炎症，测量者如何划定界限可能有分歧，甚至同一个人看两次，测量结果就变了。系统误差和人为误差导致测量结果数字无法作为评判依据这一点在肺癌的CT报告中更为明显，笔者曾遇上过明显进展的肺部肿瘤在两次不同医院的CT报告上尺寸极其接近的情况，帮助患者在线报名临床试验就很麻烦了，被认定未进展而拒之门外后，笔者只好将两次CT片子中的关键窗口截图发给审核者才过了初筛。再次，不要单纯通过报告上的新增描述认为有新增转移灶，这一点在两种情况下最容易引起误会。其一，胸部CT用于肺癌或胸腔转移癌评估的时候，经常有肋骨骨折或低密度灶、淋巴结增大、胸膜增厚等信息并没有在之前的描述中写出来，但是在后来的报告中首次出现相关的字眼了，却需要注意描述中是否有对比结论，如果都有同前或相仿，就别给自己的紧张放行了，这三类情况都需要较前增大、加重等描述才是需要引起重视的。其二，头颅增强核磁用于脑转移瘤评估的时候，除了之前的非转移瘤相关信息不一定写进结论，笔者还多次遇上连续几次的核磁中，某一次出现报告写“未见病灶/未见异常”的描述，而后续的神经外科对比核磁片子都确定了病灶还在，而且是“稳定”的，并非患者或家属自读报告认为的“脑转移瘤先消失了，然后现在又复发了”。最后，还要补充说明一些特殊情况在报告上之间描述没有办法得出结论的，最常见的就是肺部小结节和肾上腺增粗。大家遇上肺部小结节经常喜欢对于是否恶性的刨根问底，但实际上没有拿到病理的情况下，谁也不知道，找多少专家会诊也不行，因此，只要自己的主管医生说让观察，此类问题大可不必到处“求安慰”或“求证实”，唯一确定的是，这些肺部小结节绝不是上文提到的“可评估病灶”。“肾上腺增粗”的影像描述是一类非常特殊的情况，密度的改变程度无法让写影像报告的医生判定有肿物，这时候就需要把最近几次做到肾上腺的片子一起拿到更擅长看这个局部的泌尿外科医生那里对比。由此，我们可以说的是，那些在病友群里求助对比报告成功的，其实都是源于最后一次报告上有对比结论这一核心信息，除B超外，其他的检查如果没有在后一次报告中给出明确的对比描述，一般情况下是不适合通过对比两次报告上的各自描述来获取病情变化结论的。 建议患者们这样做： 同一家医院往往在系统里有旧片子，绝大多数还是能够给出让大多数可以看懂的对比结论的，那么，两次拍片更换医院怎么办？在此建议大家把最近一次上一家医院的胶片拿到下一家医院，在做检查的时候就交给对应的影像科室，希望医生能够对比之前的检查出报告，这样才能有较大的机会直接自己看懂或者在病友群里获取帮助，在见到医生之前获知复查结论，必要时做好应对准备。 在写本文之前，笔者遇上一个“地狱级难度”对比报告的求助，这位疑诊肝脏、胰腺有肿物的朋友发给我最近四次检查来自四家不同的医院，而且分别是腹部CT、腹部增强CT、PET/CT、腹部增强核磁，各自间隔1-3个月，有见占位的、排除转移的、“确诊”转移的，对此，得出结论的可能性已经没有了，只好提醒这位朋友把最后的两次次检查拿给主管医生看，如果结论不能确定，进一步请专科会诊或者活检了。 写在最后 复查有技巧，对比需谨慎。希望大家在安排复查的时候和病友群交流的时候都能够更加擅长利用一切资源，为高效诊疗铺平道路。