新辅助免疫治疗

都说免疫治疗早用早好，越早越好。晚期用不如早期用，术后再用不如术前就用。   最近又有2项研究证明了这一观点，在术前的新辅助治疗阶段就开始应用免疫治疗，不但疗效更好，还有可能能免掉手术。   黑色素瘤：3剂免疫挪术前，2年无事件生存率增加23个百分点   第一项研究是针对可切除的III期或IV期黑色素瘤。研究共纳入了313名患者，分为两组，两组患者总共都使用了18剂K药： ○ 新辅助治疗组154名患者，先用3剂K药进行新辅助治疗，手术后再用15剂K药辅助治疗； ○ 辅助治疗组159名患者，在术后使用18剂K药辅助治疗。   中位随访14.7个月后，新辅助治疗组共发生38起复发、死亡、疾病进展等不良事件，2年无事件生存率72%；辅助治疗组共发生67起不良事件，2年无事件生存率49%，明显低于新辅助治疗组。   新辅助组患者无事件生存率显著高于辅助治疗组   在新辅助治疗组中，还有一名患者在新辅助治疗后获得完全缓解并拒绝了手术，到数据截止时，他已持续随访了31.5个月，没有任何疾病复发的迹象。另外还有一名因不良反应无法接受手术的患者，持续存活且未复发65天。   安全性上，两种治疗方式之间并没有显著差异。在治疗期间，新辅助治疗组有12%的患者发生了3级或以上治疗相关不良反应，而辅助治疗组为14%。不过新辅助治疗组手术相关的不良反应会更多一些，特别是有11位患者发生了手术相关的4级谷丙转氨酶升高。   局部晚期直肠癌：新辅助免疫后免手术   去年我们曾经报道过免疫治疗药物dostarlimab让12位局部晚期直肠癌患者完全缓解，无需手术也无需放化疗。最近，dostarlimab的这一成绩被国产PD-1信迪利单抗复刻了。   信迪利单抗的这项研究共纳入17名有错配修复缺陷或高微卫星不稳定的局部晚期直肠癌患者，中位年龄50岁，65%是男性。   按照试验规则，这些患者要先接受4个疗程的信迪利单抗新辅助治疗，之后选择以下两种治疗方案之一：   01 全直肠系膜切除术，之后再进行4个周期的信迪利单抗或信迪利单抗+CapeOXygen辅助治疗。 02 再进行4个周期的信迪利单抗新辅助治疗，之后随访观察（仅限于完全缓解的患者）或进行根治性手术。   除1人失去联系外，其余16名患者中有6人接受了手术，3人达到病理完全缓解；9人达到完全缓解并选择随访观察；还有1人因严重的不良反应停止治疗。中位随访17.2个月后，这些患者目前全部存活且无一复发。   除患者15失联外，其余16名患者目前仍存活且无一复发 这两项研究再次强调了免疫治疗一定要尽早应用。而第一项研究中完全缓解后拒绝手术的患者，以及第二项研究中选择随访观察的9位患者，或许意味着手术这一最为古老的癌症治疗方式，真的不再是治愈癌症所必需的。  

春分时节，桃花烂漫，在西湖边踏春赏花的吕德海（化名）一家人其乐融融，走在一家人前面的吕德海健步如飞、笑声爽朗，谁也看不出他在一年前才被确诊肺癌，是一名刚做完手术半年的患者。   很多病友觉得吕德海很幸运，只有他自己知道，自己与死神擦肩而过的奇迹，或许是源于在抗癌路上的第一步就作出了一次正确的选择：听从了浙江大学医学院附属第一医院普胸外科主任胡坚教授团队的治疗建议，选择了新辅助免疫治疗，为手术根治肺癌打赢了一场胜利的“围歼战”。 初春时节，西湖边桃花盛开   咳嗽一个月怎么变成“肺癌”？ 医生道出1个真相 2022年3月开始，50多岁的吕德海夜里经常咳嗽不止。他刚开始没在意，没想到，晚上咳，白天咳，咳嗽一阵凶过一阵，严重时甚至喘不过气了，快一个月都没好。他的女儿是一名护士，回家一听这情况果断做出决定：“你这咳嗽不对劲儿，必须去医院查一下！” 在女儿的坚持下，4月初的周末，吕德海不太情愿地去医院检查，原本以为只是普通的感冒咳嗽而已，没想到医生将吕德海的女儿和其他家属叫到办公室，告诉他们这个犹如晴天霹雳的消息：“CT检查发现右肺下叶有个4cm的肿块，初步判断可能是肺癌，建议到大医院进一步检查，尽快争取手术机会。”当天，心急如焚却强装笑颜的女儿就带着吕德海直奔杭州。 浙江大学医学院附属第一医院   吕德海在杭州开始一系列的检查：CT、验血、Pet-CT……医生又带来一个新的噩耗：“基本确诊是肺癌，且Pet-CT发现有淋巴结转移。”一家人怎么也接受不了这一残酷的现实， 不过是咳嗽一个月，怎么变成“肺癌”？最后还是医生道出了真相： 慢性咳嗽多数不是肺癌，但对于长期抽烟的老年人、没有感染病因的慢性咳嗽、戒烟后一个月以上咳嗽反而加重者、有肺癌家族史等高危人群来说，则要高度警惕肺癌的可能。及时做胸部CT检查，必要时做支气管镜检查并取活检组织，通过病理检查来确定是否为肿瘤，以及肿瘤的良恶性和分期，这对于后续治疗方案的制定和疗效都有着重要的影响。 肺癌、有淋巴结转移、手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗……面对沉重的事实和五花八门的肿瘤治疗方案，对于家属来说，根本不知道哪个是最适合、最正确的选择？而抗癌之路犹如开工没有回头箭，一旦选错，则可能永远地失去了延长生命的一线机会。 女儿与一家人多次讨论后决定：既然有手术切除肺癌的机会，那就找最有经验的专家来做，将复发的风险降到最低，争取手术根治成功的最大希望。心急如焚的一家人分别通过医生和朋友打听，最终将希望寄托在胡坚主任身上。 对肺癌的恐惧，止步于创新疗法带来的惊喜 4月19日，吕德海住进了浙江大学医学院附属第一医院普胸外科的病房，直到此时，他仍不知道自己患癌的事实。 经过CT、支气管镜等一系列入院检查，吕德海被确诊为：“右肺下叶肺癌伴周围阻塞性改变，右肺上叶磨玻璃结节。病理检查及分型为肺鳞癌，2B期。加之外院Pet-CT发现有淋巴结转移。” 这样的手术病例，即便对于身经百战的胡坚主任也是一个巨大的挑战。 浙江大学医学院附属第一医院普胸外科主任 胡坚教授   一方面，吕德海的肺部肿块虽然可以切除，但从位置上来说属于中央型肺癌，在吸烟的肺鳞癌患者中比较常见。顾名思义，中央型肺癌就是长在肺中央的肿瘤，对重要的支气管、动脉、静脉都有侵犯。如果直接切除，首先不一定能切除干净，而且很可能要切除一侧全肺，这对患者的术后恢复和生活质量影响很大。 另一方面，这名患者同时伴有淋巴结转移，表明看不见的肿瘤细胞已经开始向外蔓延，甚至已经潜藏在了人体各个器官内，而这正是手术无法处理的，所以相当一部分患者术后会复发转移。回忆起来，胡坚主任自己都揪着心：“在以前，这类患者治疗效果通常都不理想，哪怕做了全肺切除，还是会担心癌细胞转移带来的复发，术后5年内的复发率有50%之高，而且一旦复发往往就是晚期。” 在过去，这些患者常通过术前的化疗来争取肿瘤病灶缩小、消灭潜在肿瘤细胞、进而获得更好的手术机会。这种在术前应用的治疗方案也叫新辅助化疗，但这一经典的手段在临床上尚未达到令人满意的疗效，对5年生存率的提升只有5%左右。 然而，随着免疫治疗时代的到来，肺癌手术治疗的格局也悄然迎来了革命性的变化。就在今年，首个PD-1抑制剂用于肺癌患者新辅助治疗的药物适应症在中国获批，这意味着像吕德海这样可以手术的肺癌患者能从免疫治疗中获益、进一步提升手术根治的宝贵机会，更有望大大延长术后无复发的生存期。这项适应症的获批基于一项全球大型临床研究的结果。此前，研究的结果一经公布，立刻在学术界引发了轰动，也给胡坚主任留下了深刻印象：   “研究中，PD-1抑制剂+化疗的新辅助免疫治疗方案，不仅为手术疗效比较差或难以达到完全切除的肺癌患者带来了更多根治性手术切除的治愈机会；更重要的是，术后有24%的患者切除标本在显微镜下看不到任何癌细胞了，术语叫‘病理完全缓解（pCR）’，意味着新辅助治疗的疗效非常好，术后的复发风险也会很低，这种情况在以往几乎是见不到的。简单来说，免疫治疗相比传统的化疗，为手术患者带来了巨大的获益。”   经过病情会诊和家属沟通，胡坚主任建议为吕德海在术前应用PD-1抑制剂联合化疗的新辅助治疗方案，每个疗程为三周。女儿和家属经过讨论，决定听从胡坚主任的专业建议，不急于进行手术，而是先接受新辅助免疫治疗，再根据疗效决定择期手术的时机。   在第二个疗程时，吕德海察觉出一丝真相：如果只是炎症，为什么要输液这么久？由于治疗的副作用，他胃口变差，经常反胃，在他的追问下，女儿道出了患癌的真相。   知道真相的吕德海心里非常难受，对肺癌死亡的恐惧，对家庭未来的迷茫，让他彻夜难眠，暗自落泪。他最担忧的是，这样的绝症，到头来，人财两空，给家庭留下沉重的负担。   住院期间，吕德海（化名）常在浙大一院的花园中舒缓心情 面对患者吕德海的沮丧和消沉，胡坚主任团队一再予以安慰和鼓励，告诉他如今肺癌的治疗手段和疗效已经日新月异，有很大机会根治：要相信我们专业的医护团队，只要积极配合治疗，一定能“搏”一个治愈的希望。   胡坚主任还笑着跟吕德海打赌：“放心吧，做完手术4天你就能出院，相信我们！我们一起选择的治疗方案是最适合你的！”将信将疑的吕德海开始积极配合治疗。术前的最后一次复查中显示：病灶奇迹般地变小了，肿瘤分期明显下降，从2B降为了1B！这意味着手术难度也随之大大降低。他还惊喜地发现呼吸困难、剧烈咳嗽等症状明显减轻，营养状态也有所改善，体重增加，对手术的疗效有了充足的信心。 从“切不干净”到pCR，新辅助免疫治疗让他“逆风翻盘” 转眼间，到了手术那天。经过综合评估，胡坚主任为吕德海采取了创伤更小、保留肺功能更多、术后恢复更快的胸腔镜下袖式肺叶切除术， “简单来说，就是先把占据‘交通要道’的肿瘤切除，然后再把两头正常的支气管像缝袖子一样吻合，完成重建，这样只需要切除一叶肺，损伤比较小。但这么精细的手术要在胸腔镜下完成，确实很有挑战性。”胡坚主任介绍道。 胡坚主任   但在胡坚主任的高超医术下，手术完成得非常成功。令人惊喜的是，术后的标本病理检查显示：“（右下叶）肺组织内未见癌组织……上切缘、下切缘未见癌组织。支气管旁及（7、11组）淋巴结未见转移癌组织。“ 这意味着这次手术后的病理结果达到了所有患者和医生梦寐以求的“pCR”，也就是找不到任何癌细胞。这一切，新辅助免疫治疗功不可没。 更令人喜出望外的是，吕德海等到了胡坚主任的承诺，他真的术后4天就出院了。吃饭、睡觉都很快恢复正常，精神和体力好的不像是刚做了肺癌手术的患者。 胡坚主任说：“吕德海不仅术后恢复良好、没有任何并发症，而且随访半年来，我们在他身上没有发现任何肿瘤学的证据，包括血液检查、CT、B超、活检等手段，都没有发现肿瘤复发的征兆。我们将继续随访下去，期待看到更长期的获益。” 在吕德海身上奇迹般的“逆风翻盘”，胡坚主任说，这不只是个例，而是未来在很多肺癌患者身上都可以成功复制的方法。 和传统治疗方式不同，肿瘤免疫治疗并不是作用于肿瘤本身，而是通过激活患者自身的免疫系统对抗肿瘤。“通俗地讲，肿瘤细胞就是身体内的‘武林败类’，靶向药和化疗药是直接打击，效果直接但容易耐药。免疫治疗药物则是动员人体内的免疫T细胞来‘清理门户’，只要识别出身体内有癌细胞，就可以动员免疫细胞无死角清除。比如吕德海接受新辅助免疫治疗后，其附近支气管及远处淋巴结的那些肉眼看不见的转移癌细胞也被彻底清除干净，即便在显微镜下也无影无踪，大大降低了肺癌术后的复发和转移风险。”   “而把免疫治疗用在手术前还有一个好处，就是可能令分期处于较晚期的肺癌获得更好的手术机会，比如IIIA期的肺癌患者就适合用来降期，有望通过新辅助免疫治疗变成中早期，实现肿瘤的彻底切除，这可能是新辅助免疫治疗获益最大的患者群体。最重要的是，肺癌患者一旦获益，往往能表现出‘长尾效应’，也就是长期无复发生存，这跟化疗比不可同日而语。”胡坚主任解释道。   胡坚主任认为，对于免疫治疗，肿瘤学界的期待远不止于此。总之，免疫时代，一切皆有可能。 […]

3月4日，FDA批准了首个非小细胞肺癌的新辅助免疫治疗方案[1]。免疫治疗药物纳武单抗（O药）获批与铂类双药化疗联合用于成年可切除非小细胞肺癌患者的新辅助治疗。   本次O药新辅助治疗获批所依据的是CheckMate-816试验。这一试验中，在IB~IIIA期的非小细胞肺癌患者的新辅助治疗中添加O药，让患者在手术时的病理完全缓解率从2.2%提高到了24%，中位无事件生存期也从20.8个月延长到了31.6个月。 在癌症的治疗中，有一条颠扑不破的原则——早发现，早诊断，早治疗。发现得早，肿瘤还没有转移，异质性也低，很容易在治疗中一网打尽。而要是发现的晚了，肿瘤已经转移到全身各处，无法手术不说，肿瘤的异质性也会更高，在全身治疗中更容易留下漏网之鱼，造成肿瘤复发。 而对于免疫治疗来说，早发现早治疗就更重要了。因为以PD-1抑制剂的免疫治疗药物并非直接去杀伤癌细胞，而是要调动人体的免疫系统。相比化疗等传统疗法，免疫治疗的效果更为依赖患者自身的状态。 特别是为了逃避人体的免疫监视，肿瘤除了在内部形成免疫抑制微环境外，还会分泌具有免疫抑制作用的外泌体[2]。尤其到了晚期，这些外泌体可以抑制全身免疫细胞的功能，甚至诱导其凋亡，还会把成熟的T细胞“囚禁”在骨髓之中[3]。 种种因素作用下，晚期癌症患者的免疫力常常很差，哪怕有了PD-1抑制剂的帮助，也难以对抗肿瘤。 因此，免疫治疗的应用时机也是不断地提前。从最开始用于无药可治的晚期患者，到用于手术后的辅助治疗，再到用于术前的新辅助治疗，免疫治疗的效果越来越好。 就拿本次获批所依据的CheckMate-816试验来说。这一试验招募了358名IB~IIIA期非小细胞肺癌患者，随机分配每3周接受一次铂类双药化疗或O药联合化疗，最多接受3个周期的治疗，之后接受手术。 手术时，使用O药进行新辅助治疗的效果就已经显现出来。在仅使用化疗的患者中，病理完全缓解率只有2.2%，而O药联合化疗的患者中有24%达到了病理完全缓解，病理完全缓解率足足高了一个数量级。 O药联合化疗的病理完全缓解率显著高于化疗 O药联合化疗组病理完全缓解率的优势也转化成了无事件生存期的优势。随访中，O药联合化疗组的中位无事件生存期达到了31.6个月，而化疗组只有20.8个月。相比铂类双药化疗，O药的加入让患者出现死亡、病情进展、改变治疗方案、严重副作用等不良事件的风险降低了37%。 而且早期患者身体条件较好，对不良反应的耐受能力也较强，研究中O药的加入并没有带来不可控的不良反应。两组患者在手术延迟或取消的频率、术后住院时间和手术并发症发生率上都十分相似。 参考文献： [1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung [2]. Chen G, Huang AC, Zhang W, et al. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and isassociated with anti-PD-1 response[J]. Nature, 2018, 560(7718): 382-386. [3]. ChongsathidkietP, Jackson C, Koyama S, et al. Sequestration of T cells in bone marrow in […]

温馨提示：本文篇幅较长，患者故事后还有医生的精彩点评，干货满满，记得下拉看完哦~   “以前总觉得癌症离我很远，都是别人的故事。等真正发生在自己亲人身上时，才知道原来癌症近在咫尺……”电话那头的吴先生缓缓说道。他声音中有困惑，有无奈，还透着一种劫后余生的释然。 吴先生是广东人，家住中山。说起父亲患癌的经历，他至今仍心有余悸：“来得太突然了，让人猝不及防……” 肺癌猝然而至，医生告知无法手术 2020年的春天，父亲说右手臂有些麻木，连着肩胛骨这块儿绷得很紧，活动的时候有疼痛感。开始大家都没太在意，一段时间了不见好，吴先生就带父亲去看跌打医生，以为是肌肉拉伤，谁料治了一个星期丝毫没有好转。到7月份，父亲手臂的麻木逐渐加重，延伸到了手指。吴先生这才紧张起来，想着父亲60岁了，这个年纪患病风险高，还是去医院拍个片看看比较放心。 检查结果出来，吴先生吓坏了：父亲右肺尖有个52×33mm大小的肿块，左肺下叶心缘旁还有直径10mm的结节，病理显示为非小细胞肺癌。医生说肿瘤已经侵犯到颈部和手臂神经了，所以会出现上肢疼痛麻木、行动受限的症状。而肺癌常见的咳嗽、咳血等常见呼吸道症状，在父亲身上倒是不明显，所以直到确诊全家人都不敢相信。 怕父亲担心，吴先生隐瞒了病情的严重性，只说是肿瘤初期，配合医生积极治疗就能治愈。为了给父亲最好的治疗，吴先生托人四处打听肺癌方面的专家，了解到中山市人民医院心胸外科的梁主任是全国肺癌领域的专家。同时考虑到照顾的便利性和父亲的感受，一家人权衡商议之后，决定留在中山接受治疗。 原本吴先生寄望于手术彻底切除肿瘤，可是梁主任看完片子，说肿瘤本身比较大，再加上肿瘤连接部位的神经特别紧密，手术风险太大，不建议手术，可以考虑先做化疗。 没有手术机会，那父亲还治愈的希望吗？吴先生忧心忡忡。 更让吴先生担忧的是，父亲对化疗药反应比较大，化疗一开始，父亲的生活质量直线下降，身体状态也大不如前。呕吐、食欲不振，再加上精神压力，父亲那段时间整晚睡不着觉，而失眠又导致父亲情绪波动，稍有不顺心就会发脾气。吴先生一家人只得一边安抚劝慰，一边向主管医生求助，希望能减轻父亲的痛苦。 化疗+免疫治疗缩小肿瘤，为父亲创造手术机会   由于病理倾向于腺癌，主管化疗的林医生建议做个基因检测，如果有突变的话就可以吃靶向药，副作用较小，也能长期控制病情。然而遗憾的是，父亲做了全面的基因检测后，并没有发现突变基因，这意味着靶向治疗的路也走不通了。 好在天无绝人之路，检测报告显示父亲的PD-L1表达水平比较高，因此林医生判断父亲可能从免疫治疗中获益，建议可以在化疗的同时联合免疫治疗。如果联合治疗能够有效缩小肿瘤的话，就有可能获得手术机会。但是，林医生也提醒免疫治疗的效果是因人而异的，不能确保一定有效，要用了才知道。 吴先生听了喜出望外，父亲患了肺癌这样的大病、重病，只要能治好，多花点钱也没关系。他担心的是，免疫治疗作为术前辅助治疗仍是一个新生事物，如果有效当然皆大欢喜，那万一无效呢？如果达不到预期效果，是否反而会给父亲增加不必要的痛苦，耽误治疗的最佳时机呢？ 为了打消心里的疑虑，吴先生上网查阅了很多资料，了解到免疫治疗是目前最先进的肿瘤治疗手段，在临床上的应用也很普遍。相比传统治疗方法来说，副作用比较小，一旦起效可以长期维持，有很多晚期患者获得了长期生存。而且，目前多个免疫药物也开始进行术前新辅助治疗的探索，患者普遍获益，生活质量得到提高。有了数据和治愈案例作为支撑，在与林医生进一步沟通后，吴先生决定一试。 9月初，父亲开始了化疗+替雷利珠单抗的联合治疗。短短两个疗程，父亲右臂的麻木感明显好转，肿瘤也开始缩小，并且获得了手术条件！ 10月下旬，父亲顺利接受了左下肺楔形切除术、右上肺癌根治术。手术很成功，更令人称奇的是，梁主任对切除的肿块进行病理观察，发现局部病灶坏死，已经没有肿瘤细胞了。 手术后，为了进一步清除体内残留的肿瘤细胞，父亲又做了两个疗程的化疗+替雷利珠单抗辅助治疗，目前仍在使用替雷利珠单抗进行单药维持。现在父亲已经打到第9针了，身体恢复得相当好。因为手术后遗症的缘故，他的手臂没以前那么灵活，力量也差了一些，不能抬举太高，也没办法拖拽重物。不过这些都不重要，重要的是，除了定期去医院复查，父亲的生活又恢复到患病前的水平，他偶尔还能自己开车去兜风，日子过得也算悠闲自在。 专家点评   借此机会，我们有幸采访了为患者制定并实施新辅助免疫治疗方案的林医生，希望可以给患友们带来更多的借鉴。 林贵南 中山市人民医院化疗二区（胸部肿瘤） 问题一：这个患者治疗效果这么好，您觉得主要得益于哪些方面？   最主要是得益于我们肺癌MDT团队。这个患者是肺上沟瘤，我们知道这是一个特殊类型的肺癌： 第一，它长在胸廓入口位置，有很多神经血管穿行，肿瘤会侵犯到周边的一个大神经血管； 第二，这个位置靠近颈部和胸部的连接处，解剖位置比较特殊，对于大型手术也是受限制的。 因此，肺上沟瘤的传统治疗方法，一般是通过放疗、化疗、或者是同期的放化疗进行术前诱导治疗，达到肿瘤降期的目的。但其实这些治疗的有效性不高，一般不超过50%，而且毒副作用比较大。由于缩瘤效果不明显，不能把肿瘤和神经、血管很好地分开，因此这部分病人虽然前期做了诱导治疗，也许能够获得手术机会，但手术往往切不干净，病人预后会比较差。 回到我们这个病人来讲，他确诊的时候就已经是局部晚期，肿瘤已经侵犯压迫到神经了。但是我们外科医生觉得这个病人还是能够争取根治手术的机会，所以就把这个任务分配到我们内科。 我们根据病人的特点，结合目前治疗指南的推荐，还有一些临床试验的结果，确定了免疫加化疗的方案进行诱导治疗。通过前期的2~3个疗程的诱导治疗之后，达到了很好的肿瘤缓解，经过术前CT影像评估，确定他可以进行一个根治的手术治疗。 我们内科治疗的目的，就是要对肿瘤进行缩瘤降期，而且缩瘤一定要明显，我们做到了。在肿瘤缩小之后，就由胸外科团队来接手。我们医院的胸外科团队，他们肺癌手术经验非常丰富，凭借着精湛的手术技巧完整地切除了肿瘤，同时保护了神经血管，保证了患者的生活质量。这也是我们肺癌病人治疗的终极目标，不但要把肿瘤治好，同时也要帮病人活得更好，有生活质量，有尊严。 问题二：什么当初会选择替雷利珠单抗？   替雷利珠单抗是百济神州开发的一种新型的药物，相对于其他几个PD-1、PD-L1药物来讲，它上市的时间比较晚，但是它凭借前期的一些临床研究，尤其是在肺癌方面的RATIONALE307和304研究，我们可以看到这个药物的有效性是非常高的，同时毒副作用很低，病人的耐受性非常好。因此，基于替雷利珠单抗的这些临床研究结果，我们认为它有效性较高、副作用比较小，特别适合我们肺癌的新辅助治疗。 因为我们做肺癌新辅助治疗，除了能够缩瘤降期，同时必须毒副作用小，这样病人才能够保存体力，去接受一个大的根治手术。如果药物副作用太大，虽然能达到缩瘤的效果，但治疗带来的并发症，会造成病人体力的下降，导致不能够耐受手术，那么这样的新辅助的治疗也是失败的。所以替雷利珠单抗有它的优势，虽然说它的上市时间晚，但是后来居上，对于肺癌病人的疗效，其实还是有很大优势的。 问题三：您怎么看待新辅助免疫治疗的前景？   前景是非常好的。为什么这么说呢？ 目前开展的一系列新辅助免疫治疗的临床研究，虽然基本是一期二期的临床，规模不是很大，但是我们可以看到这些肺癌病人在术前接受的辅助免疫治疗，病人的客观缓解率（ORR）、术后的病理学完全缓解率（p-CR）、还有肿瘤的可完整切除率，都明显高于以前传统的新辅助化疗。 我们传统的术前化疗，有效性一般不超过百分之三四十，肿瘤的p-CR不超过5%，主要病理学缓解率（MPR）不超过10%。而新辅助免疫治疗，病人单用PD-1治疗的p-CR、MPR、客观缓解率都明显高于传统的化疗。尤其是新辅助免疫治疗联合化疗，目前发布在Lancet杂志的一项研究显示，p-CR达到59%，MPR高达百分之八十几，这在以前传统的化疗或者是放疗的话是不可想象的。因此，新辅助免疫治疗有很好的前景和潜力，希望我们临床医生再进一步去开发它。  此外，我们知道肺癌病人，尤其是二三期的肺癌病人，虽说做的根治性手术，但其实有超过一半的病人在5年之内会出现肿瘤的复发。这也进一步说明，其实在做手术的时候，这些病人已经出现微转移灶了，只是我们目前影像学的资料没办法把它找出来。 因此我们如果要提升这些病人的生存率，就要找出病人体内微小的转移病灶，而免疫治疗在这方面有个很大的优势。病人通过术前接受新辅助免疫治疗，激活机体的免疫功能，对癌细胞产生攻击能力，就相当于病人打了疫苗之后产生抗体，手术后也同样能够很好地杀灭体内的微小转移病灶，这样就能提高病人的延期生存率，降低复发转移的风险。 简单来讲，新辅助的免疫治疗有两个最大的优势：第一，在术前的降期上，疗效好副作用小；第二，在术后能够很好地维持机体的免疫功能去攻击肿瘤细胞，清除体内的微小转移病灶，提高远期的生存，所以它的前景是非常巨大的。 问题四：哪些患者适合新辅助免疫治疗？   目前还没有定论，也是我们下一步临床研究需要解决的问题。因为新辅助免疫治疗是一个新的治疗手段，我们对它的研究还处在一个初期阶段，需要更大型的临床研究，更长的随访数据来告诉我们答案，但是我们也可以从目前现有的一些临床研究来试着回答这个问题。 首先我们要明白新辅助免疫治疗它的意义在哪里。可以简单概括为两个： 第一就是早期的缩瘤降期，为根治性的手术切除提供一个很好的机会，这是立竿见影马上就能看到的。 第二就是延期的作用。我前面也提到做了根治性手术的肺癌病人，由于体内可能存在微小转移病灶，所以有一大半在5年内会出现复发转移。新辅助的免疫治疗，因为它把机体抗肿瘤的免疫功能给激发出来了，能够杀灭体内残留的微小病灶，这样病人的复发风险就降低了，生存期就能够提高了。但延期的目的到底有没有、行不行？需要更大规模的临床研究，更长时间的随访数据来告诉我们。 目前来讲，对于一些潜在可切除的病人，我们鼓励他做新辅助的免疫治疗。 对于一些我们传统的意义上认为是局部晚期的肿瘤，它属于不可切除的，目前我们只能做放化疗，但有了新辅助免疫治疗，尤其联合化疗这么好的效果，我们针对这部分病人能不能去做一些转化的治疗，为他们提供一个手术机会，这其实是我们目前需要重点去关注的。毕竟根治性的手术才是我们治疗肺癌的最主要的办法，所以对一些传统意义上不可切除的肿瘤来讲，新辅助的免疫治疗还是有它的一席之地的。 对一些非常早期的可切除的病人，目前的研究表明，针对这些病人做新辅助治疗后，再去做手术，也看到有很好的疗效和安全性。但是这些研究规模比较小，随访的时间比较短，这些病人先做新辅助治疗，再做手术，它跟我们传统的直接做手术，术后再去做一些化疗等治疗，二者之间的疗效差异到底大不大，目前还没有定论。 […]