氟尿嘧啶

文章来源：药物基因汇     相信许多人都听闻过“BRCA”的“一代凶名”。 2013年，好莱坞知名女星安吉丽娜·朱莉，因家族中多人罹患癌症而选择在自己三十多岁的年纪进行了一次基因检测。检测的结果发现，她携带了一种会让她罹患乳腺癌和卵巢癌的风险分别提升到87%和50%的基因突变——BRCA1。 而安吉丽娜·朱莉的选择让很多人震惊且难以理解，她先后接受了两次手术，彻底地切除了自己的双侧乳腺（保留乳房），以及卵巢和输卵管。 一时间，BRCA成了很多人心目中的“危险品”，甚至几乎要和癌症画上了等号。 ——但这个BRCA究竟是什么呢？   BRCA：一个为阻止癌症发生而兢兢业业的基因 和大家猜测的“危险”不同，正常的BRCA基因，它控制合成的蛋白质其实是用来阻止癌症发生的。对于人体来说真正危险的，是当它不能再正常工作的时候。 具有类似功能的基因被称为“抑癌基因”，它们掌管着细胞中DNA复制的“校对”岗位。当复制出了错时，这些抑癌基因会站出来拯救细胞——最常见的解决方案，要么纠正错误，要么把这个错误的细胞杀了。 BRCA1/2属于同源重组修复（HRR；“同源重组”是HR，后一个R是repair，即“修复”）相关基因这个大类，它们的纠正方法很温和。我们都知道DNA为双链结构，在复制的过程中如果其中一条链上的基因发生了错误，那么细胞就会启动HRR功能，从另一条没出问题的链上，把正确的基因复制过来。 图片来源：参考资料[2] BRCA1/2蛋白质在整个HRR过程中发挥了比较关键的地位，因此BRCA1/2的突变会导致细胞HRR功能障碍，即发生同源重组修复缺陷（HRD）这个状态。 但在HRR过程中发挥着关键作用的并不只有BRCA1/2，许多其它的相关基因突变也同样会导致HRD，就比如上图中提到的ATM、PALB2等等。 我们都知道BRCA1/2突变导致的癌症可以用PARP抑制剂来治疗，而且效果相当不错，那么因为其它基因的异常而导致了HRD的癌症患者，可以从PARP抑制剂治疗中获益吗？ 大家跟小汇一起来看下面这个病例。 PALB2突变、胰腺癌，维持治疗6个月，肿瘤缩小42%！[1] 既然前面提到了PALB2这个基因，那么小汇就为大家找一个PALB2基因突变患者的病例。这位患者60岁，男性，属于“凶名赫赫”的“癌王”转移性胰腺癌患者。 患者在经历了6个月的嗜睡、上腹隐痛以及足足20公斤的体重减少之后，才终于前往医院诊断。CT检查发现他的胰腺尾部有一个4.8 cm × 4.2 cm × 4.0 cm的超大肿块，紧挨着左侧肾上腺。且他的肝脏肿大足有20厘米，伴有双侧肝内转移，转移灶的最大径都在4厘米以上。 患者的免疫组化检测结果提示CK7、CK19阳性；全基因组检测提示PALB2突变（c.T2192G:p.L731X）——这是一种HRR相关基因，我们在前文中讲到过。 在确诊癌症前6个月，患者曾经被诊断为非胰岛素依赖型糖尿病，且长期存在高血压病史，曾经在10年前接受过胃旁路手术。在家族史方面，他曾经有一位姐姐和一位姨妈被诊断为癌症，分别是扁桃体癌和胰腺癌。 一线治疗中，患者接受的是化疗联合方案mFOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶）。患者共完成了11个周期的治疗，其中，治疗1个周期时患者因副作用降低了奥沙利铂和伊立替康的用量，治疗10个周期后出现了2级的周围神经病变（手部）以及嗜睡，且ECOG评分升高至1分（表示患者体力和活动能力下降了）。 停止化疗后，患者继续服用PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗，300 mg，每日2次。截至病例发布时为止，患者的病灶在6个月内进一步缩小了整整42%。 一线治疗都没做到的事情，维持治疗竟然做得很好！ 患者的体能评分（ECOG评分）也恢复到了0分，且没有出现任何并发症，完全恢复了正常的生活当中（甚至包括他曾经最爱的旅行！）。 （点击图片查看大图）左3图为开始使用奥拉帕利之前的放射学评估结果，右3图为接受奥拉帕利治疗6个月后的放射学评估结果。 HRD：PARP抑制剂的另一个适应症 越来越多的研究已经证实，奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利等PARP抑制剂，在HRD患者的各线治疗中都能发挥非常出色的疗效。 根据PAOLA-1试验和PRIMA试验的结果，HRD阳性的患者，接受一线维持治疗（就像前一个病例中的患者一样）的无进展生存期，显著长于HRD阴性的患者。 包括HRR相关基因突变但没有发展至HRD的患者（主要通过HRR检测发现），也同样可以从PARP抑制剂治疗中获益。 根据Study19、NOVA、ARIEL3等多项研究的结果，铂敏感复发卵巢癌患者可以从各类PARP抑制剂（包括奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利等）的治疗当中获益，患者的无进展生存期明显更长。 同样，Study42、ARIEL-2、QUADRA、CLIO等多项研究也已经证实，PARP抑制剂末线治疗也可使患者生存期获益。 而这样一个适应症的存在，有力地将PARP抑制剂的适应症从只占很小一部分的BRCA1/2突变，拓展成为了占到近半数患者的HRD。以HRD最高发的癌种之一卵巢癌为例，根据现有统计学结果，存在HRD的患者在所有卵巢癌患者中约占53%，其中仅有约20%的患者属于BRCA突变。 换句话说，对于HRD适应症的发掘，可以使PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的同源重组缺陷阳性人群。 这可是一个非常明显的提升啊！ 越来越多的指南也将HRD检测纳入了指南当中。以HRD最高发的癌症之一卵巢癌为例，根据多项权威指南推荐，BRCA突变是卵巢癌初治患者必须检测的生物标志物之一；部分指南（中国专家共识）也推荐患者在条件允许的情况下评估HRD的状态。 不仅是初治患者，各类经过既往治疗后复发的卵巢癌患者同样可以从上述几种PARP抑制剂生物标志物检测当中获益。如果患者既往接受过检测，通常情况下不推荐检测同类项目；但如果患者既往接受的是BRCA检测，且结果为阴性，也可以考虑进行HRD检测，进一步进行评估。 而且现在以HRD为适应症的PARP抑制剂新药也越来越多了，许多临床试验也会专门分出“HRD但非BRCA1/2突变”患者组，来验证药物对于这特定的一部分患者的疗效。 不知道有多少患者被上面的数据说得“动心”了，想要尝试一下这个“HRD检测”、甚至是“HRR检测”？事实上，这些相关的检测也是存在“更适合”的人群的。 哪些患者更适合做HRD检测？ 从目前市面上的产品来说，基础的BRCA检测是最多的，HRD和HRR检测比较少。也因此，相当一部分患者会陷入“已经做过了BRCA检测，究竟要不要再做一次HRD检测”，或“HRD检测比较贵，该不该多花一份钱”的纠结之中。 患者究竟需不需要进行更多或更复杂的检测？一次检测的价格并不便宜，这些额外花出去的钱真的值吗？ 对此，小汇给各位患者的建议是，大家应该根据患者的癌症类型、分期、预计选择的治疗方案，结合相关临床试验中得到的结果，并综合考虑自身经济承受能力来进行选择。 目前，几款已经获批上市的PARP抑制剂的适应症主要集中于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌这几个癌种，换句话说，这几个癌种的患者存在BRCA突变或HRD的概率比较大，接受HRD检测，发现存在HRD阳性、或者得到一些有价值的指导信息的可能性也会大一些。 01 […]

精准医学的概念，已经提出多年了。由此衍生出的靶向治疗、免疫治疗等基于分子靶点的现代抗癌药物，风起云涌，快速改写着抗癌指南。 靶向治疗，最经典的场景，是这样的：癌症病友，拿肿瘤组织或者外周血进行基因检测，如果发现某个驱动突变（比如EGFR突变），那么他就有很大的概率（一般都在60%-80%甚至更高）能从针对性的靶向药（比如易瑞沙、特罗凯、泰瑞沙等）中获益，服药后副作用不大、肿瘤明显缩小、疗效维持较长时间。 相反地，假如病友做了基因检测，没有EGFR突变，那么即使这位病友非不死心，执意尝试EGFR的靶向药，那么一般而言，有效率低于5%甚至更低——通过基因检测，识别致癌的驱动突变，匹配最合适的靶向药。 免疫治疗，则相对复杂一些，与PD-1抗体等免疫治疗的疗效和安全性相关的基因改变，被分成了4大类： ○ PD-1神效基因，比如PBRM1，这类基因突变的患者，使用PD-1抗体一般都有不错的疗效； ○ PD-1耐药基因，比如JAK2、B2M等，这类基因突变的患者，使用PD-1抗体大多数使用，都是无效的； ○ PD-1爆发进展基因，比如MDM2、MDM4等，这类基因突变患者，使用PD-1抗体，不仅疗效差，而且可能导致患者爆发进展； ○ PD-1低效基因，比如STK11，携带这类基因突变的患者，使用PD-1抗体，疗效会打折扣，但不是100%无效。 详情可复习：确保安全，锁定神效：四类基因突变，帮你精准使用PD-1！   以上说的是靶向药和免疫治疗，事实上在临床工作中，传统的化疗，依然是不可或缺的主角之一。一直以来，医学界都在寻找真正靠谱的标志物（基因突变、蛋白表达或者其他参数）用来预测化疗药的疗效和副作用，但是几十年来，收获甚少。 截至目前，相对而言，比较被业内接受的有两个基因: DPYD基因多肽性与氟尿嘧啶的毒性；UGT1A1基因多肽性与伊立替康的毒性。 近期，JCO上一项重磅三期临床试验，再一次证实了UGT1A1基因多肽性的强大威力。 UGT1A1这个基因，就像人的头发一样，存在不同的类型，头发有黑头发、黄头发、白头发等不同颜色，UGT1A1基因有不同的亚型，有的亚型功能偏弱，导致对伊立替康这个化疗药的代谢不够利索，化疗药的代谢中间产物残留在患者体内时间过长，从而导致严重腹泻、严重粒细胞减少等不良反应。 因此，在使用伊立替康这个药物之前，目前大多数三甲医院的医生都会鼓励患者检测一下UGT1A1这个基因，看看到底属于哪一种类型： ○ 如果属于解毒功能强大的类型，伊立替康就可以足量使用； ○ 如果属于解毒功能中等的类型，伊立替康建议减低剂量； ○ 如果属于解毒功能偏弱的类型，那就要谨慎使用甚至不用伊立替康了。 正是基于这样的逻辑和安排，近期复旦大学附属肿瘤医院放疗科和大肠外科的专家们设计并完成了一项具有重大临床意义的3期临床试验。这项临床试验的目标，是通过精选人群，在常规的单药化疗联合放疗的基础上，加上伊立替康，从而让更多的局部晚期直肠癌患者，在手术前就实现癌细胞完全消失的疗效，这样一来一部分病友可以免于手术，一部分本来肛门保不住的患者可以保住肛门，而且有望进一步延长患者的生存期。 该临床试验入组了356名受试者，均为初治的局部晚期直肠癌患者，且UGT1A1基因检测不属于解毒代谢能力偏弱的病人（因为这类患者无法耐受伊立替康化疗，即使入组进来，也只能参加对照组，这就会破坏随机分组的原则），然后1:1随机分组： ○ 对照组：接受传统的单药化疗（卡培他滨）联合放疗，然后安排手术； ○ 实验组：根据UGT1A1基因分型，解毒代谢能力强的病人，在传统单药联合放疗基础上，加上80mg/m2的伊立替康化疗；解毒代谢能力弱的病人，在传统单药联合放疗基础上，加上65mg/m2的伊立替康化疗；然后安排手术。 这样一种经过基因检测分型然后调整化疗剂量的精心安排以后，虽然加上了一个化疗药物，病人的不良反应还在可以接受的范围内。双药化疗联合放疗组，3-4级腹泻的发生率为13%，3-4级白细胞/中性粒细胞减少的发生率为20%-25%，总体而言还在可控的范围内。 增加一个化疗药物，不良反应轻度增加；那么疗效方面呢？ 患者的癌细胞完全缓解率从原来的15%翻倍到了30%；两组患者分别有96%和97%的患者顺利完成了根治性的手术，手术并发症的发生率没有显著差异。生存期数据，有待进一步随访。 期待未来有越来越多的化疗药，都能找到类似的预测基因，可以减毒增效。 参考文献： [1]. Dihydropyrimidine Dehydrogenase Testing prior to Treatment with 5-Fluorouracil, Capecitabine, and Tegafur: A Consensus Paper. Oncol Res Treat 2020;43(11):628-636. [2]. Genetic […]

近年来，不断有抗癌新药和新技术上市，给广大病友带来新的希望，PD-1药物、CAR-T疗法、奥希替尼、仑伐替尼、质子重离子、速锋刀等，大家耳熟能详。   不过，除了关注新疗法，把一些上市多年人人用得起的老药，巧妙地排兵布阵，也会有意想不到的疗效。今天，咚咚就给大家盘点一些。   1 精锐尽出，抗癌一击必杀   解放战争中，毛主席曾经豪迈地批示：宜将剩勇追穷寇，不可沽名学霸王。面对已节节败退的敌人，有时候就需要精锐尽出、一鼓作气、锁定胜局。   这一点，在癌症诊治过程中，都有相通之处：大多数时候，晚期实体瘤都建议选择市面上最新的药物；而对于器官和体能良好的患者，可以考虑多药联合方案，疗效更好。   近期，国际顶尖肿瘤学杂志《JCO》发表了一项重磅汇总分析，比较了晚期结直肠癌患者使用两药联合和三药联合的疗效。   对于右半结直肠癌患者来说，大家公认的方案是贝伐联合化疗（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）。通常而言，一般是先双药组合（氟尿嘧啶+奥沙利铂，氟尿嘧啶+伊立替康），这两个方案，任选其一，一个失败了第二个方案替补上去。   但是，也有激进的医生认为：既然这三个药是晚期结直肠癌化疗的主力军，为啥不直接“精锐尽出”，一上来直接就尝试三药联合方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）？   JCO的论文就是为了回答这个问题，到底哪种治疗策略更好？具体的临床设计和结果如下：   临床设计：1697名晚期结直肠癌患者，分成2组：一组851人接受双药联合、依次替补的治疗策略；一组846人接受的是三药联合方案。   临床结果： 生存期方面：中位随访39.9个月，三药联合组中位总生存期28.9个月，而传统双药疗法的生存期只有24.5月，平均延长了4.4个月； 有效率方面：三药联合的有效率64.5%，传统双药为53.6%。不过，三药联合组不良反应更高一些，3-4级中性粒细胞减少、粒细胞缺乏伴发热以及腹泻的发生率明显提高。   所以，对于年轻的、体力体能良好的病友而言，以短期内承受略大一点的副作用为代价，换取更高的临床治愈率（5年生存率），三药联合的方案，还是可以考虑的。   2 剂量降低，疗效反而更好   大家都知道“是药三分毒”，而抗癌药尤其如此。   有时候，降低剂量、改善用药方式，也可以优化疗效。最典型的案例就是ALK靶向药塞瑞替尼，它原本推荐的使用方式是750mg空腹使用，后经大型临床试验验证：450mg随餐服用，疗效更好。   为了探索塞瑞替尼不同剂量与联系的关系，招募了306名晚期ALK肺癌患者，随机分成3组：108人接受450mg随餐服用的治疗安排，87人接受600mg随餐服用的治疗安排，111人接受的是传统的空腹750mg治疗安排。   结果显示：三组的有效率分别是78.1%、72.5%和75.7%，没有本质差异；而疗效维持的中位时间分别是：尚未达到、20.7个月和15.4个月；从生存曲线上看，450mg或600mg随餐服用疗效似乎反而更好，而且相对而言不良反应发生率更低。 3 用药顺序反一反 总生存期延长半年   有时候，改变一下用药顺序，也可以给患者更多获益。   以晚期结直肠癌为例，对于RAS、BRAF野生型的患者来说，西妥昔单抗是一个重要的可选的靶向药。不过，由于早年间，该药价格较昂贵，不少病友会先选择贝伐联合双药化疗（上文已经提到），一线、二线化疗都失败后，后续可选的治疗方案，主要就是：小分子靶向药瑞戈非尼、呋喹替尼，或者大分子单抗西妥昔单抗。   去年一项有趣的研究，对比了到底是先用小分子靶向药，还是先用大分子单抗西妥昔单抗，101名患者，随机分成两组，结果显示：   先用小分子靶向药后用西妥昔单抗的患者，中位总生存期反而更长，从11.6个月延长到了17.4个月，平均延长近半年，死亡风险下降了39%。   类似的理念，在癌症治疗中还有很多，后续咚咚还会持续关注和报道。不过，请大家注意：切勿生搬硬套闭门造车，治疗方案一定需要经过临床验证，有切实可信的数据支撑     参考文献： [1]. IndividualPatient […]

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