淋巴细胞

人体的“健康卫士”是由各种免疫器官和免疫细胞组成的，其中最“基层”的非淋巴结莫属。淋巴结数目众多，遍布全身，平常默默无闻，难以触摸到；当发生病变和炎症时，它们就变身成为阻止病变蔓延和扩散的防御屏障。 发生肿瘤时，强大且持久的的抗肿瘤反应离不开淋巴细胞（尤其是肿瘤特异性T细胞）的激活和大量募集。 然而，肿瘤转移相关的引流区淋巴结似乎被“策反”——乳腺癌、结肠癌和头颈部癌症患者，以及肿瘤小鼠的转移性淋巴结中，淋巴细胞难以进入，更无法发挥抗肿瘤免疫反应。 淋巴细胞被转移性淋巴结排斥。究竟为何？如何解决？目前已有了初步的结论，跟随洋葱一起解读这个与肿瘤患者息息相关的研究吧。 半分钟读全文 肿瘤相关的淋巴细胞是抗癌主力军，但是在转移性淋巴结中，这些淋巴细胞被排斥，无法发挥抗癌效果。 淋巴细胞进入淋巴结的主要途径是一种外周内皮血管（HEV），但在转移性淋巴结中这些血管受损，表现为数量减少、管壁变薄、血流灌注能力减退。 HEV受损与变大的病灶相关的固体应力有密切关系。 常用的降压药“氯沙坦”可以改善固体应力对HEV的压缩作用，从而使淋巴细胞进入淋巴结发挥作用。 1 淋巴细胞被选择性排斥 通过免疫荧光染色，研究人员评估了包括乳腺癌、头颈癌和结肠癌患者的被浸润的转移淋巴结情况，发现： 即使周围淋巴结中有许多淋巴细胞，但在转移淋巴结内部存在B细胞和T细胞的广泛缺乏，而巨噬细胞大量存在，表明淋巴细胞被选择性的排出。 红色和绿色分别表示T淋巴细胞和B淋巴细胞，虚线内为转移性淋巴结 在培养的ER阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌小鼠转移性淋巴结中，研究人员得到了类似的结果。 更多结果 与淋巴细胞外渗无关：组织淋巴细胞从次级淋巴器官外渗，不能增加淋巴细胞在淋巴结中的表达。 与药物使用无关：无论是否使用PD-1/PD-L1免疫治疗，均不能增加淋巴结中淋巴细胞的表达。 2 进入淋巴结的重要通路受损 进一步的研究结果显示，淋巴细胞的大量缺失与转移性淋巴结中血管分布的改变密切相关。 HEV血管减少 大多数循环和中枢记忆性淋巴细胞是通过外周内皮细胞血管（HEV）进入淋巴结，然而，通过与对侧无转移的淋巴结相比，肿瘤患者的转移性淋巴结内HEV显著减少。同时，在乳腺癌小鼠的转移性淋巴结中也观察到同样的现象。 血管壁变薄 淋巴结中血管的改变不仅体现在数量的减少，HEV血管壁的厚度也发生了明显的变化，如下图所示： 与正常的淋巴结、无转移的淋巴结相比，转移性淋巴结中的血管壁变薄； 与转移性结节外部血管相比，结节内部的血管壁更薄。 红色为HEV血管 淋巴结内血管灌注损伤 随着有癌细胞的转移性淋巴结的不断增大，病灶内血管的血流灌注逐渐受损。如图所示： 无肿瘤的淋巴结培养7天后，血管数量和血流灌注没有明显的变化（上）； 肿瘤转移性淋巴结在培养8天的过程中，供应血管的血流显著减少、血管直径变小（下）； 病变淋巴结的血流灌注减少和血管直径缩小限制了淋巴细胞进入淋巴结的能力 无肿瘤的淋巴结⬆（绿色和红色表示不同深度的血管灌注，虚线为淋巴结边界） 肿瘤转移性淋巴结⬆（绿色和红色表示不同深度的血管灌注，虚线为淋巴结边界） 3 “病灶越大，压力越大” 进一步的研究发现，一种叫做“固体应力（solid stress）”的存在或是导致血管重塑和淋巴细胞汇入淋巴结障碍的关键原因。 这种应力的压缩，使淋巴结的HEV 血管壁显著变薄，高内皮表型丧失。与受压缩的淋巴结相比，没有被压缩的淋巴结即使有肿瘤转移灶存在，仍然可以募集大量的淋巴细胞。 且转移性淋巴结越大，这种力也越大。 与微小的转移性淋巴结相比，大的转移性淋巴结固体应力更大； 固体应力在病灶中心最高，逐渐向周围消散。 4 神奇！逆转只需降压药？ 缓解了转移性淋巴结的固体应力，可使淋巴细胞进入淋巴结中的数量增加15倍。但是，问题的关键是：如何消除这个“阻碍力”？ 实际上，除了变大的病灶，细胞外基质（包括透明质酸和胶原蛋白）也会导致固体应力的增大。而一种广泛应用的降压药氯沙坦可以有效减少肿瘤微环境中的胶原蛋白，从而降低固体应力。 红色为血管，绿色为淋巴细胞 实验证明，原发肿瘤切除后用氯沙坦治疗转移性淋巴结，可有效消除病灶内的胶原蛋白，并增加转移性淋巴结中的淋巴细胞数量，如上图所示。 写在最后 以上为实验研究结果，洋葱认为这在未来控制转移方面有重要的意义，期待淋巴细胞在科研人员的研究下能挥发更强的抗肿瘤效果，指导临床用药。 最后，肿瘤患者用药还需遵循临床医生给出的具体治疗方案。 参考文献 Solid […]

血常规是临床最常用的检查之一。不过，一般人拿到血常规报告单时，通常只会留意那些有异常升高或降低的项目。其实，血常规结果里还隐藏着和癌症预后相关的秘密呢。今天小编就带大家来读一读血常规结果，看看里面藏着哪些肿瘤的秘密。 血常规指标和乳腺癌预后有什么联系？ 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，常被称为“粉红杀手”，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位。目前，HER2（人表皮生长因子受体2）是乳腺癌中研究较为透彻的基因之一，HER2涉及到乳腺癌的发生、发展、诊断、治疗和预后等多个方面。根据HER2及激素受体的表达情况，乳腺癌被分成多种亚型，针对不同亚型的治疗有较大差异。其中，HER2阴性的晚期乳腺癌，紫杉醇联合贝伐单抗（以下简称PB）方案能显著改善患者生存。 不过，并非所有接受PB方案治疗的HER2阴性晚期乳腺癌都有令人满意的疗效。如果能有一种便捷的检测方法，识别出会从PB治疗里获益的患者，就能更好地实现个体化的肿瘤精准治疗。 血常规，是临床最常用的检测之一。提到这一检测，我们脑海中出现的可能是各种细胞计数、占比等。其中，外周血淋巴细胞在机体抗肿瘤的细胞毒性免疫反应中发挥重要作用，也能评估患者的健康状况。 近期，有学者在114例接受PB方案治疗的HER2阴性晚期乳腺癌患者（多数为ER+）中，回顾性分析探讨了血常规淋巴细胞相关指标与PB治疗预后的关系。治疗失败时间（TTF）和总生存期（OS）是该研究中分析的主要生存指标。这两个生存指标都是越长越好，表明患者预后越好。 被纳入分析的血常规中的四个主角是： 淋巴细胞绝对数（ALC）  淋巴细胞/单核细胞比值（LMR） 中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）  血小板/淋巴细胞比值（PLR） 这些细胞里，哪些能杀伤肿瘤呢？我们熟知的具有杀伤肿瘤能力的T细胞是淋巴细胞的一种，因此我们可以大胆猜测一下：淋巴细胞绝对数（ALC）和淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）这两项指标越高，患者的预后越好。另两项指标则是越低越好。结果是否如此呢？ 淋巴细胞越多，预后越好 结果果然如我们所料：淋巴细胞绝对数（ALC）>1500/μL、淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）＞3，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）≤3，血小板/淋巴细胞比值（PLR）≤300，都和TTF有关，也就是说，患者有较长的疗效获益时间。 这提示这些血常规指标或能预测HER2阴性晚期乳腺癌患者接受PB的疗效获益时间。 图1 四项血常规指标与至治疗失败时间（TTF）的关系 （A）ALC；（B）NLR；（C）PLR；（D）LMR 总生存期是肿瘤生存获益的“金标准”，那么四项血常规指标也和总生存期相关呢？结果也差不多。通过生存分析曲线，我们发现淋巴细胞绝对数（ALC）、淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）这三项指标与总生存期具有相关性，统计学上存在意义。血小板/淋巴细胞比值（PLR）也显示出一定相关性，但是没有其他三项显著（图2）。 和疗效获益时间类似，ALC>1500/μL、LMR＞3、NLR≤3也和较长总生存期相关，这提示多项淋巴细胞相关指标对HER2阴性晚期乳腺癌患者的预后可能具有预测作用。 图2 四项血常规指标与总生存期（OS）的关系 （A）ALC；（B）NLR；（C）PLR；（D）LMR 淋巴细胞相关指标对癌症预后具有独立预测价值 通过单因素分析，我们看到四项血常规指标中，多数与生存指标均有相关性；不过，其他临床病理因素，例如转移部位和治疗情况也可能影响预后（表1）。那么，这些血常规指标是否对癌症预后有独立预测价值呢？我们来看看多因素分析的结果。 表1 预后影响因素的单因素分析 通过多因素分析，我们看到ALC>1500/μL、NLR≤3、PLR≤300与TTF获益呈独立相关；而ALC>1500/μL、NLR≤3、LMR＞3与总生存期获益呈独立相关。这表明，加上这些血常规指标的话，能更好地预测患者的预后情况。 表2 TTF和OS的多因素分析结果 启示 其实，血液里淋巴细胞的绝对数量和比值，在很多疾病里都能预测疾病的进展和预后情况，包括病毒感染、自身免疫性疾病、癌症等。比如，新冠病毒感染者，重症和轻症的一个重要区别就是，轻症患者血液里的淋巴细胞比重症患者多。这背后的机制也很好理解：杀伤性T细胞是主要的杀死病毒和肿瘤细胞的战斗力量，它们在血液里的数量越多，免疫功能才越强大。 血常规化验比较简单，还能动态实时检测，用于监测癌症治疗和指导预后，意义重大。希望将来有更多大规模的研究进一步确定这些指标的价值，更好地帮助癌症治疗。 参考文献 Shogo Nakamoto, Masahiko Ikeda, Shinichiro Kubo, et al. Systemic immunity markers associated with lymphocytes predict the survival benefit from paclitaxel plus […]