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肿瘤转移的必经之路沦陷,免疫细胞如何涌入敌占区,歼灭敌人?

作者:半夏|2021年08月26日| 浏览:1329

人体的“健康卫士”是由各种免疫器官和免疫细胞组成的,其中最“基层”的非淋巴结莫属。淋巴结数目众多,遍布全身,平常默默无闻,难以触摸到;当发生病变和炎症时,它们就变身成为阻止病变蔓延和扩散的防御屏障。

发生肿瘤时,强大且持久的的抗肿瘤反应离不开淋巴细胞(尤其是肿瘤特异性T细胞)的激活和大量募集。

然而,肿瘤转移相关的引流区淋巴结似乎被“策反”——乳腺癌、结肠癌和头颈部癌症患者,以及肿瘤小鼠的转移性淋巴结中,淋巴细胞难以进入,更无法发挥抗肿瘤免疫反应。

淋巴细胞被转移性淋巴结排斥。究竟为何?如何解决?目前已有了初步的结论,跟随洋葱一起解读这个与肿瘤患者息息相关的研究吧。

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半分钟读全文

  • 肿瘤相关的淋巴细胞是抗癌主力军,但是在转移性淋巴结中,这些淋巴细胞被排斥,无法发挥抗癌效果。

  • 淋巴细胞进入淋巴结的主要途径是一种外周内皮血管(HEV),但在转移性淋巴结中这些血管受损,表现为数量减少、管壁变薄、血流灌注能力减退。

  • HEV受损与变大的病灶相关的固体应力有密切关系。

  • 常用的降压药“氯沙坦”可以改善固体应力对HEV的压缩作用,从而使淋巴细胞进入淋巴结发挥作用。

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淋巴细胞被选择性排斥

通过免疫荧光染色,研究人员评估了包括乳腺癌、头颈癌和结肠癌患者的被浸润的转移淋巴结情况,发现:

即使周围淋巴结中有许多淋巴细胞,但在转移淋巴结内部存在B细胞和T细胞的广泛缺乏,而巨噬细胞大量存在,表明淋巴细胞被选择性的排出。

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红色和绿色分别表示T淋巴细胞和B淋巴细胞,虚线内为转移性淋巴结

在培养的ER阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌小鼠转移性淋巴结中,研究人员得到了类似的结果。

更多结果

  • 与淋巴细胞外渗无关:组织淋巴细胞从次级淋巴器官外渗,不能增加淋巴细胞在淋巴结中的表达。

  • 与药物使用无关:无论是否使用PD-1/PD-L1免疫治疗,均不能增加淋巴结中淋巴细胞的表达。

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进入淋巴结的重要通路受损

进一步的研究结果显示,淋巴细胞的大量缺失与转移性淋巴结中血管分布的改变密切相关。

HEV血管减少

大多数循环和中枢记忆性淋巴细胞是通过外周内皮细胞血管(HEV)进入淋巴结,然而,通过与对侧无转移的淋巴结相比,肿瘤患者的转移性淋巴结内HEV显著减少。同时,在乳腺癌小鼠的转移性淋巴结中也观察到同样的现象。

血管壁变薄

淋巴结中血管的改变不仅体现在数量的减少,HEV血管壁的厚度也发生了明显的变化,如下图所示:

  • 与正常的淋巴结、无转移的淋巴结相比,转移性淋巴结中的血管壁变薄;

  • 与转移性结节外部血管相比,结节内部的血管壁更薄。

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红色为HEV血管

淋巴结内血管灌注损伤

随着有癌细胞的转移性淋巴结的不断增大,病灶内血管的血流灌注逐渐受损。如图所示:

  • 无肿瘤的淋巴结培养7天后,血管数量和血流灌注没有明显的变化(上);

  • 肿瘤转移性淋巴结在培养8天的过程中,供应血管的血流显著减少、血管直径变小(下);

  • 病变淋巴结的血流灌注减少和血管直径缩小限制了淋巴细胞进入淋巴结的能力

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无肿瘤的淋巴结⬆(绿色和红色表示不同深度的血管灌注,虚线为淋巴结边界)

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肿瘤转移性淋巴结⬆(绿色和红色表示不同深度的血管灌注,虚线为淋巴结边界

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“病灶越大,压力越大”

进一步的研究发现,一种叫做“固体应力(solid stress)”的存在或是导致血管重塑和淋巴细胞汇入淋巴结障碍的关键原因。

这种应力的压缩,使淋巴结的HEV 血管壁显著变薄,高内皮表型丧失。与受压缩的淋巴结相比,没有被压缩的淋巴结即使有肿瘤转移灶存在,仍然可以募集大量的淋巴细胞。

且转移性淋巴结越大,这种力也越大。

  • 与微小的转移性淋巴结相比,大的转移性淋巴结固体应力更大;

  • 固体应力在病灶中心最高,逐渐向周围消散。

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神奇!逆转只需降压药?

缓解了转移性淋巴结的固体应力,可使淋巴细胞进入淋巴结中的数量增加15倍。但是,问题的关键是:如何消除这个“阻碍力”?

实际上,除了变大的病灶,细胞外基质(包括透明质酸和胶原蛋白)也会导致固体应力的增大。而一种广泛应用的降压药氯沙坦可以有效减少肿瘤微环境中的胶原蛋白,从而降低固体应力。

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红色为血管,绿色为淋巴细胞

实验证明,原发肿瘤切除后用氯沙坦治疗转移性淋巴结,可有效消除病灶内的胶原蛋白,并增加转移性淋巴结中的淋巴细胞数量,如上图所示。

写在最后

以上为实验研究结果,洋葱认为这在未来控制转移方面有重要的意义,期待淋巴细胞在科研人员的研究下能挥发更强的抗肿瘤效果,指导临床用药。

最后,肿瘤患者用药还需遵循临床医生给出的具体治疗方案。

参考文献

Solid stress impairs lymphocyte infiltration into lymph-node metastases. Nat Biomed Eng. 2021 Jul 19.

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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