滤泡性淋巴瘤

近日，由和黄医药与美国Epizyme公司（简称“Epizyme”）合作开发的创新药物他泽司他（商品名达唯珂®/Tazverik®）的临床急需进口药品申请获批于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区使用，用于治疗晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者，为中国患者带来更多用药选择。2022年 6月30日，他泽司他于博鳌超级医院完成国内首例患者用药，标志着全球首创的EZH2抑制剂正式在中国进入临床应用，开启了中国上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤治疗的新篇章。 上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤治疗新选择 上皮样肉瘤（epithelioid sarcoma）是一种罕见的、极具侵袭性的软组织肉瘤。目前，根治性切除术是上皮样肉瘤的主要治疗方法，然而这类肿瘤非常容易发生局部复发和远处转移。由于治疗选择有限，复发转移后患者的存活率并不理想。 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma）则是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，约占所有非霍奇金淋巴瘤的20%。滤泡性淋巴瘤一般来说进展较为缓慢，然而由于其病征极其隐匿，大部分患者确诊时已是中晚期。此外，滤泡性淋巴瘤的复发率较高，约两成的患者会于一线治疗的两年内复发。1 滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤患者的治疗选择非常有限，亟需新的治疗方法改善生存状况。2020年1月和6月，凭借在上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者中取得的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）数据，他泽司他获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，分别用于治疗晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤，成为全球首创的EZH2抑制剂，为这些治疗选择十分有限的患者带来新的希望。 继取得FDA加速批准后，他泽司他于2021年被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南推荐，用于治疗特定的上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者。紧跟国际最新治疗趋势，中国肿瘤临床学会（CSCO）也于2021版《CSCO软组织肉瘤诊疗指南》中纳入他泽司他，推荐用于二线治疗上皮样肉瘤患者2，为他泽司他在中国的临床应用提供重要的规范用药依据与参考。 创新诊疗模式为患者带来“及时雨” 海外新药获批后往往数年后方可进入中国市场，对于每天都在与癌症“赛跑”的患者们来说，只能焦急等待。为了解决巨大未被满足的医疗需求，近年来我国政府“急患者所急”，出台了一系列政策帮助具有临床价值的药品尽快惠及我国患者。其中，国务院于2013年批准设立博鳌乐城国际医疗旅游先行区（简称“海南先行区”），致力打造汇聚全球科技创新的国际医疗旅游目的地。海南先行区明确了临床急需进口药品管理规定，允许区内特定医疗机构因临床急需，进口在海外已批准上市但尚未在我国获批的、国内已注册品种无法替代的药品。 基于这一政策， 2022年5月底，他泽司他获海南省卫生健康委员会和海南省药品监督管理局批准，于海南先行区使用，令这一创新疗法得以提早惠及中国患者。2022年 6月30日，他泽司他国内首例患者用药在博鳌超级医院完成，标志着他泽司他正式惠及中国患者。 苏慰国博士 和黄医药首席执行官兼首席科学官 和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士表示：“作为中国医药创新企业的先行者之一，和黄医药致力于为有需要的患者带来创新药物，上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤仍有许多未被满足的医疗需求，亟需解决。他泽司他在中国首例患者用药的完成，兼顾临床进展和中国国情，将使国内患者能与全球同步受益于这一全新机制的EZH2抑制剂，对改善上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤治疗现状具有里程碑意义。” 在此基础上，根据《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品带离先行区使用管理暂行办法》的规定，海南先行区还允许患者将这些仅供自用、少量的口服临床急需进口药品带离先行区使用，方便患者用药治疗。海南先行区对每位患者实行“一药一策”，根据不同药品和临床需要，采取不同的带药方案。患者带药回家后，会通过互联网远程诊疗、驻地医疗机构合作等方式随访监测并指导用药，实时关注用药安全。目前患者通过评估申请后，可最多携带三个月的他泽司他离岛自用，有效解决了患者每次使用必须来海南住院的问题，为患者用药提供了便利，并大幅降低相关的医疗、旅行费用，缓解患者负担。 创新表观遗传学作用机制 全球首创EZH2抑制剂 传统上人们普遍认为癌症的发生与基因的变异密切相关。近年来研究发现，在DNA序列不发生变化的情况下，基因的表达和功能也可能受表观遗传学（epigenetics）机制影响发生改变。针对表观遗传学靶点的研究也成为药物开发的新兴热点和趋势。 EZH23是一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白H3K27的甲基化，从而控制各种基因表达并调节细胞的正常生理功能。研究发现，在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤等多种癌症中，均存在EZH2失调现象，并与临床的不良预后和疗效相关。此外，EZH2失调还常见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌及胃癌等多种实体瘤中。 他泽司他作为全球首创的EZH2抑制剂，由 Epizyme开发并于2020年获FDA加速批准上市。2021年8月，和黄医药与Epizyme开展合作，负责他泽司他在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）的研究、开发、生产以及商业化。他泽司他可通过抑制过度活跃的EZH2功能，调节参与细胞周期调控和终末分化基因的转录，从而抑制肿瘤细胞增殖。 全球多项临床开发计划同步推进，创造更多可能性 和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士表示：“得益于海南先行区的政策，他泽司他作为临床急需进口药品在海南率先使用，惠及中国患者。这只是一个起点，未来和黄医药将加紧启动并深入推进他泽司他在中国的其他临床研究，尽快推进他泽司他在中国的注册审批，希望让更多、更广泛的患者获益于这一创新药物，进一步改善患者整体预后、提高生活质量，助力健康中国2030战略目标的实现。” 据悉，目前和黄医药已计划启动一项滤泡性淋巴瘤的桥接研究，以支持他泽司他在中国的注册，扩大他泽司他在中国的使用范围。 和黄医药及Epizyme还正在大中华区开发他泽司他用于治疗多种血液肿瘤及实体瘤，其中和黄医药主导Epizyme的SYMPHONY-1全球Ib/III期确证性研究的中国部分。和黄医药还计划启动他泽司他与其产品管线中其他创新药物的多项联合疗法研究，并与Epizyme合作开展其他全球研究，以探索更多治疗可能性，令更多患者获益。 参考资料： 1.Casulo, Carla et al. “Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis […]

要点提示 Nature：免疫＋靶向+化疗，实现胃癌治疗新突破：KEYNOTE-811研究中期分析结果公布 前沿：首款TROP2 ADC正式进入中国台湾！二线治疗TNBC患者ORR达38.8% 新药：泽布替尼获CDE拟突破性疗法，治疗成人CLL/SLL 新药：圣和药业PI3Kδ抑制剂获CDE拟突破性疗法，治疗滤泡性淋巴瘤 01 Nature：免疫＋靶向+化疗，实现胃癌治疗新突破：KEYNOTE-811研究中期分析结果公布 大约20％的晚期胃癌和胃食管交界癌具有人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达或扩增，而这与预后不良以及癌症复发和死亡率增加有关。十多年来，曲妥珠单抗（抗HER2单抗）联合化疗已成为HER2阳性癌症患者的标准一线治疗。日前，顶级期刊Nature上发布了免疫治疗药物K药联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌III期临床试验的第一次中期分析数据。 研究发表截图 在该研究中，研究人员测试了PD-1抗体帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌的效果。研究纳入了434名晚期HER2阳性胃癌患者，217被分配到帕博利珠单抗组，接受帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的治疗，216人被分配到安慰剂组，仅接受曲妥珠单抗+化疗的治疗。 此次中期分析时，全体患者中位随访了9.9个月。133名帕博利珠单抗组患者和131名安慰剂组患者被纳入了疗效分析，这些患者中位随访12.0个月。分析显示，帕博利珠单抗组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）分别为74.4%和51.9%。在曲妥珠单抗+化疗的基础治疗方案中加入帕博利珠单抗，HER2阳性胃癌患者的ORR提高了22.7%。 此外，帕博利珠单抗组患者的肿瘤缩小也更为明显。相比基线时，帕博利珠单抗组患者的肿瘤体积中位缩小了65%，而安慰剂组中位缩小了49%。32.3%的帕博利珠单抗组患者肿瘤缩小超80%，而只有14.8%的安慰剂组患者肿瘤缩小超80%。 在安全性方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组的严重不良反应发生率相似，分别为57.1%和57.4%。两组中分别有24.4%和25.9%的患者因不良反应停止治疗，3.2%和4.6%的患者因不良反应死亡。两组中最常见的不良反应都是腹泻、恶心和贫血。 目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界腺癌患者的一线治疗。 02 前沿：首款TROP2 ADC正式进入中国台湾！二线治疗TNBC患者ORR达38.8% 2022年1月4日，中国台湾食品药品监管部门已受理云顶新耀的戈沙妥珠单抗的新药上市申请（NDA），用于治疗成年病人无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC），之前已接受过两次系统治疗，且其中至少一次用于转移性疾病。此前，戈沙妥珠单抗已被纳入优先审评通道。 戈沙妥珠单抗是一款抗TROP-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP-2单抗和细胞毒SN-38组成。2021年5月，中国国家药品监督管理局（NMPA）受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或mTNBC成人患者，并被纳入优先审评品种。该申请目前正在审理中。 EVER-132-001是一项单臂、多中心的Ⅱb期注册研究，在中国招募的80例患者中评估戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或mTNBC成人患者的疗效。参与者在 21 天治疗周期的第1天和第8天以10mg/kg的剂量静脉注射戈沙妥珠单抗。治疗一直持续到疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回同意。 研究结果显示经独立审评委员会（BIRC）评估的ORR为38.8%。此外，该药剂的毒性特征与之前检查其使用的其他临床试验中报告的毒性特征相当。没有观察到新的安全信号。 03 新药：泽布替尼获CDE拟突破性疗法，治疗成人CLL/SLL 2022年1月4日，药品审评中心（CDE）官网显示，百济神州的泽布替尼胶囊拟纳入突破性疗法，用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。 CDE官网截图 泽布替尼是一款布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。由于新的BTK会在人体内不断合成，泽布替尼在设计上优化了生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白完全且持续的抑制。凭借与其他获批BTK抑制剂存在差异化的药代动力学，泽布替尼能在多个疾病相关组织中抑制恶性B细胞增殖。   在中国，泽布替尼已有3项适应证获NMPA附条件批准上市，分别是既往至少接受过一种治疗的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者、既往至少接受过一种治疗的成年CLL/SLL患者和既往至少接受过一种治疗的成年华氏巨球蛋白血症（WM）患者。值得注意的是，泽布替尼获批的3项适应证均已纳入国家医保药品目录。 04 新药：圣和药业PI3Kδ抑制剂获CDE拟突破性疗法，治疗滤泡性淋巴瘤 1月4日，CDE官网显示，圣和药业的SHC014748M（赛博利塞）胶囊拟纳入突破性治疗品种，用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）。 CDE官网截图   PI3K（磷酯酰肌醇-３-激酶）及其下游分子信号蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）所组成的信号通路是哺乳动物最重要的细胞内信号通路之一，对多种重要生理功能至关重要，包括细胞周期、细胞存活、蛋白质合成和生长、代谢、运动和血管生成，与众多血液瘤和实体瘤的发生有关。   SHC014748M是由圣和药业自主研发的PI3Kδ选择性抑制剂，能够选择性抑制PI3Kδ激酶活性，抑制下游通路信号转导，影响B细胞的生长、发育、成熟和分化，阻断B淋巴细胞肿瘤的发生发展。圣和药业正在开展SHC014748M治疗FL的II期临床试验。   参考文献： [1] Janjigian Yelena Y,Kawazoe Akihito,Yañez Patricio et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 […]

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 新药：“不限癌种”！替雷利珠单抗新适应证上市申请拟纳入优先审评 新药：优先审评！突破性CCR4抗体新药有望加速在中国获批 Cancer Discovery：基因筛选确定了驱动肝外胆管癌的背景特异性PI3K/p27Kip1信号通路 BLOOD CANCER J：利妥昔单抗时代滤泡性淋巴瘤患者前10年的立即治疗模式 01 新药：“不限癌种”！替雷利珠单抗新适应证上市申请拟纳入优先审评 7月19日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）网站信息显示，百济神州PD-1抗体替雷利珠单抗上市申请拟纳入优先审评，理由是按优先审评范围“（五）符合附条件批准的药品”纳入优先审评审批程序。替雷利珠单抗申请上市的适应证是“用于既往经治的局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤”。据介绍，这是替雷利珠单抗的第七项适应证上市申请，其中有五项已经在中国获批。   CDE官网截图 02 新药：优先审评！突破性CCR4抗体新药有望加速在中国获批 NMPA CDE公示，协和麒麟的莫格利珠单抗注射液上市申请已被纳入拟优先审评，拟开发用于治疗两类常见的皮肤T细胞淋巴瘤。公开资料显示，莫格利珠单抗（mogamulizumab，KW-0761）是一款靶向CCR4的抗体，曾获FDA授予的突破性疗法认定和优先审评资格，并已在美国获批上市。   CDE官网截图 03 Cancer Discovery：基因筛选确定了驱动肝外胆管癌的背景特异性PI3K/p27Kip1信号 日前，Cancer Discovery在线发表了一项研究，该研究提供了PI3K信号转导、组织特异性肿瘤抑制障碍和肝外胆管癌（ECC）发病机制之间的关联，并提出了一种新的ECC遗传模型和驱动这种高致死性肿瘤亚型的基因。 文章发表截图   胆道癌是人类致死率最高的恶性肿瘤之一，其发病率增加且预后极差或与对疾病分子基础知识的缺乏有关。   研究人员发现Pdx1阳性的肝外胆管上皮极易被活化的Pik3caH1047R转化，但对致癌基因KrasG12D无效。   通过使用全基因组转座子筛选和遗传功能缺失实验，研究者发现了驱动ECC的遗传相互作用，并表明PI3K信号输出强度和肿瘤抑制因子p27Kip1的抑制作用是肿瘤形成的背景特异性的决定因素。与胰腺形成对比，其中致癌基因Kras与Trp53的缺失是关键的癌症驱动因素。值得注意的是，p27Kip1失活可促进致癌基因KrasG12D驱动ECC进展。 04 BLOOD CANCER J：利妥昔单抗时代，滤泡性淋巴瘤患者前10年的起始治疗模式 日前，Blood Cancer Journal在线发表了一项研究，探讨了利妥昔单抗时代滤泡性淋巴瘤患者前10年的起始治疗模式。   文章发表截图   与“观察等待”（W/W）策略相比，无症状、低肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤（FL）患者的起始治疗未显示总生存期（OS）获益。研究人员统计了在特定时间点起始治疗的发生率，并评估了其与治疗标准（如GELF、BNLI、GITMO）的相关性。   2002年至2015年，研究人员从爱荷华大学/妙佑诊所淋巴瘤SPORE的分子流行病学资源数据库（MER）中确定了采用W/W策略管理401例FL患者。在中位随访8年时，256例（64%）开始治疗。对于接受W/W策略治疗5年的患者，未来5年内开始治疗的可能性为12%，而确诊为滤泡性淋巴瘤时为43%，与疾病转化率存在差异。 确诊时符合任何现行治疗标准的患者在前5年内的治疗开始率（44% vs. 42%）或10年时的淋巴瘤相关死亡率（6% vs. 7%）并未增加。识别早期与晚期或无进展患者的生物学差异是了解W/W患者结局的关键步骤。     参考文献： [1]https://www.wuximediatech.com/content/post/detail.html?sn=1237e015e1ed4825bb68ea876ac83310&from=wechat [2] https://mp.weixin.qq.com/s/o6qFJYfUqv6mDfAH7_y60g [3] Falcomata, C., […]