用药

消化道恶性肿瘤是全球肿瘤发病率、病死率的重要部分。在我国，消化道恶性肿瘤发病人数每年已超过200 万，消化道恶性肿瘤死亡人数超160 万，居我国恶性肿瘤发病率、病死率的首位，并呈逐年上升趋势。   与此同时，随着近年来医学技术的飞速发展，胃肠道肿瘤的治疗手段也日新月异，各种治疗方法层出不穷。笔者根据国家卫生健康委员会发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）》，详细介绍一下目前用于消化道肿瘤治疗的新型抗肿瘤药物。   先看图：   一、索拉非尼 Sorafenib   制剂与规格：片剂：200mg   适应证：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。   合理用药要点：   1.用药期间最常见的不良反应有手足皮肤反应、腹泻、乏力、脱发、感染、皮疹。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTCAE 1～2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂停用药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。 2.推荐剂量为400mg/次，每天两次，口服，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，必须整片吞服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为400mg/次，每天一次，口服。 3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物（如伊立替康、多西他赛）联合应用时需谨慎。与华法林联合使用时应定期检测INR值。 4.育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者，药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。孕期应避免应用索拉非尼。只有治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才能应用于妊娠妇女。 5.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。 6.TACTICS研究（NCT01217034）首次证实TACE联合索拉非尼较TACE组获益更佳。 7.尚未确定索拉非尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。如经医师评估使用本品预期获益大于风险，推荐剂量为从80～120mg/次开始，每天两次，口服。   二、瑞戈非尼 Regorafenib   制剂与规格：片剂：40mg   适应证： 1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。 3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。   合理用药要点：   1.用药前无需进行基因检测。 2.药品说明书推荐剂量为160mg/次，每天一次，口服，建议在低脂早餐（脂肪含量30%）后随水整片吞服，用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg/次起始剂量逐渐递增，每天一次，连续服药。必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。 3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能损伤（高胆红素血症、ALT升高、AST升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染。 4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。 5.避免联合使用CYP3A4强效诱导剂或抑制剂，瑞戈非尼及其活性代谢物为UGT1A1和UGT1A9抑制剂，联合使用伊立替康，可能增加伊立替康活性代谢物SN-38的全身暴露量。 6.建议在开始瑞戈非尼治疗之前进行肝功能检查（ALT、AST及胆红素），并在治疗开始的2月内严密监测肝功能（至少两周一次）。   三、仑伐替尼 Lenvatinib   制剂与规格：胶囊：4mg、10mg   适应证：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。   合理用药要点：   […]

近日，国家医保局发布《关于2022年国家医保药品目录调整通过形式审查的申报药品专家评审阶段性结果的公告》。 而这意味着，2022年度国家医保谈判专家评审工作已完成，备受瞩目的谈判阶段进入“倒计时”，最激动人心的环节马上就要来临。 与去年的“同与不同” 目前，我国一共进行了6轮针对创新药的医保药品谈判，首次入选的创新药品，平均降幅基本都在40-62%之间。 表1 2016-2021年 我国医保目录谈判情况分析 数据来源：卫计委、人社局、医保局公开数据 绝大多数创新药进入医保之后实现了价量齐升。 以2018年医保谈判品种来看，最终谈判成功的17个品种，平均降幅57%，全部实现了正增长，第1年销售额平均增幅高达1024%。 医保谈判的“以价换量”最终实现销售额的提升，是吸引众多创新药企参与医保谈判的根本原因。 表2 2018年医保谈判品种 在样本医院销售情况（亿元） 数据来源：西南证券 我国医保支付价格形成机制复杂，受药品临床价值、市场竞争格局、企业营销策略和医保基金预算等因素影响。 在国内市场，医保局作为最大、单一支付方，主导了谈判价格的形成。 国谈价格，以内部参考定价为主，即参考国内相同、相似或治疗等效的药品价格，以确定药品价格或报销幅度，同时也会受医保基金预算、药物经济学证据等影响。 一般医保底价、企业底价、药经结果无法获知，会影响国谈药品价格预测，这也是医保谈判环节最动人心弦的部分。 2022年医保谈判，也出现了一些新的规则变化。 6月13日，医保局发布发布《2022年 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》。 方案首次公布了目录内的独家产品续约规则以及非独家产品竞价规则，对独家品种而言，仍有降价压力，但是降价压力相对缓和，利好创新型药企，提高创新能力或为药企最佳选择。 对于非独家产品而言，企业价格战竞争将会异常激烈。 从申报目录调整的规则上看，适应症或功能主治发生重大变化的药品也可进行申报，鼓励企业加大创新力度以增加患者用药福利，而不是一味模仿，造成行业资源浪费价格内卷。 大品种看点 本年度，通过形式审查的343种药品，包括目录外新增品种西药183个、中成药15个；目录内续约品种西药111个、中成药34个。 （1）向罕见病、儿童药倾斜 与前几轮目录调整相比，本次调整向罕见病患者、儿童等特殊人群适当倾斜。 对罕见病用药的申报条件没有设置“2017年1月1日后批准上市”的时间限制，同时增加了纳入国家鼓励仿制药品目录、鼓励研发申报儿童药品清单的药品可以申报今年医保目录。 本次通过初步审查药品中，鼓励的罕见病药19个（其中3款同属鼓励儿童药/仿制药）， 另有鼓励的儿童药/仿制药5个，新冠药2个。 表3  2022年通过初步形式审查的罕见病用药 数据来源：国家医保局 2021年，共有7个罕见病药新增谈判成功，适应证涉及法布雷病、B型血友病、遗传性血管性水肿（HAE）、纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）、脊髓性肌萎缩症（SMA）、蛋白淀粉样心肌病和多发性硬化。 其中，渤健旗下SMA治疗药诺西那生钠的灵魂谈判仍历历在目，最终以33000元/针左右的价格进入医保覆盖，以单价55万为基准降幅高达93.97%。 今年罕见病药物谈判将有哪些新的突破，值得期待。 （2）竞赛激烈的多个靶点赛道有望实现目录覆盖 竞争一定少不了PD-1药物。 与2021年不同的是，跨国药企未出现在通过初审名单中，四家国产PD-1企业新增适应症通过初步审查。 部分适应症竞争激烈，四家公司将共同竞争晚期食管鳞癌的一线适应证；百济神州、恒瑞医药和君实生物将共同竞争鼻咽癌一线适应证。 除PD-1药物外，还有CDK4/6抑制剂、JAK抑制剂、ADC、AR抑制剂、三代EGFR  TKI等多个作用机制/技术类型有 多款药物通过本次国谈初审，即将迎来同台竞技。 （3）“天价”产品有望实现突破 本轮有一个引人注目的天价产品亮相目录，即药明巨诺旗下的瑞基奥仑赛注射液（倍诺达）。 倍诺达是药明巨诺自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗药物，于2021年9月1日获批在中国上市，它是继复星凯特阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）之后国内第二款获批的CAR-T疗法。 去年，奕凯达由于其高昂的定价，不符合医保目录“保基本”的原则，最终落选。 今年，倍诺达作为贵价新技术代表，谈判结果将密切影响这新系列技术产品的定价。 （4）新冠口服药或将正式进入医保？ 首个国产新冠口服药阿兹夫定片和辉瑞Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）也出现在通过形式审查的名单中。 但是，阿兹夫定片显示申报适应证为高病毒载量的HIV-1感染，首个国产新冠药物的医保谈判可能今年还不会发生。 Paxlovid于2022年2月经国家药监局附条件批准进口注册，并纳入临时医保。 今年，“临时工”可否“转正”？我们拭目以待。 […]

中国的传统医学把一天的12个时辰和五脏六腑对应起来，在正确的时辰治病能起到事半功倍的效果，还由此发展出了一套十二时辰养生法。   十二时辰养生法是否科学暂且不说，但一天之中不同的时间点，我们的身体机能确实存在着周期性的变化，早上精神头足足的，晚上又开始头脑昏昏沉沉的想睡觉，而每到饭点肚子也不由自主咕咕叫~   除了上面这些变现之外，我们的免疫系统也在一天之中周期性的变化。像抗癌主力T细胞就是个夜猫子[1]，每到夜间就出来在血管里巡逻，而白天又会回到骨髓里休息。而免疫系统在一天之中的周期性变化，也会带来不少影响[2]。   1 肠道免疫——紧盯进食时段   俗话说人是铁饭是钢，一顿不吃饿得慌。每个人都需要通过肠道从食物中吸收营养，来维持身体的新陈代谢和生长发育。   在进食期间，为了更好地吸收食物中的营养物质，肠道的屏障功能会有所减弱，这也是肠道菌攻破屏障，侵入人体的好机会。   为了应对这一危机，德国魏茨曼科学院的Eran Elinav和Hagit Shapiro等人发现，小肠的上皮细胞会在每次进食前就会预先上调呈递抗原的MHC-II分子表达，增强肠道的固有免疫，肠道中的细菌数量也随之下降[3]。而等进食结束后，小肠上皮的MHC-II分子表达也再次下调，肠道菌数量回升。   小肠固有免疫随进食时间预先变化 2 接种疫苗——早上起来就打最好 但mRNA疫苗例外   免疫系统的周期性变化，自然也会影响到疫苗的接种效果。在疫情期间，中山大学第一附属医院的Xiao Haipeng等人就测试了不同时间接种国药新冠疫苗的效果[4]。   研究中，63名医院工作人员间隔28天接种了2剂次的疫苗。结果显示，在上午接种疫苗的人，第56天的血清中和抗体浓度更高，几乎是下午接种的人的2倍，接种引起的B细胞和Tfh细胞反应也更强。   除了国药新冠疫苗之外，流感疫苗以及预防结核的卡介苗，也都是在上午接种的效果更好[5,6]，但辉瑞和阿斯利康的新冠疫苗则是在一天中晚些时候接种的效果更好[7]。   这或许是因为流感疫苗、卡介苗和国药的新冠疫苗，注射进人体的都是抗原本身，可以直接引起免疫反应。而辉瑞的mRNA疫苗和阿斯利康的腺病毒疫苗，都是注射进人体后由人体细胞表达出抗原，需要一定时间，所以存在一个时间差。   卡介苗、流感疫苗和国药的新冠疫苗在上午接种效果较好 3 PD-1抑制剂——下午4点半前打更好   免疫系统的昼夜节律自然也会影响到癌症免疫治疗的效果。温希普癌症研究所Zachary SBuchwald等人，就在接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者中，分析了不同的PD-1注射时间对疗效的影响。   研究发现，如果一个患者每5针PD-1中有1针以上是在下午4点半后打的，那他的死亡风险就要比每5针中4针以上都在4点半前打的患者高1.04倍，5年生存率也从68%降低到了49%。   80%以上剂次都在下午4点半前注射的患者生存期更长   人体的昼夜节律是一个很神奇的事情，相关的研究也很多，但把昼夜节律用于治疗的还很少。希望相关的研究能尽快跟上，让每位患者的治疗都能事半功倍。 参考文献： [1]. Kirsch S, Thijssen S, Alarcon Salvador S, et al. T-cell […]

任何一款药品，都有自己的使用剂量。同一款药品，用于不同的病人，有时候剂量是一样的；但是，更多的时候，剂量是不一样的。主要的原因有如下的几点： 首先，同一款药品可能有不同的功效，比如甲地孕酮，医生给有的病人开这款药，是为了开胃；医生给妇科肿瘤的病人的开这款药，有时候是为了抗癌——后者的剂量，自然是要更大一些的。 其次，很多药品的剂量，是需要根据患者的身高、体重、肝肾功能的状态来进行“私人订制”或者因人而异地调整的。比如： ○ 绝大多数化疗药的剂量都需要根据身高、体重来换算； ○ 仑伐替尼这个靶向药的剂量，用于晚期肝癌患者，一般需要按照体重分类来推荐，60kg以上的病友，推荐12mg每天；60kg以下的病友，推荐8mg每天。 这也很容易理解，体型壮硕的人，吃馒头都要多吃一个才能吃饱，吃药也是类似的道理。 最后，还有一种情况，是广大病友最困惑、问题最多的情形。几乎所有药物的剂量，都需要结合患者使用以后的副作用情况，进行微调。这本来是一句正确的废话，但是到底如何微调，由此衍生出众多的问题：   大夫，我家老伴吃了这个药恶心、腹泻厉害，停了4天，这两天身体好一点了，是不是重新吃回去，还用原来的剂量么？ 大夫，我母亲上一个疗程用了免疫治疗后，出现了严重的肺炎，用激素处理肺炎花了一个多月，PD-1抗体的使用耽搁了一个多月，会不会影响疗效？ 大夫，我爸晚期肺癌一线、二线化疗都失败了，医生推荐了安罗替尼，可是这个药有三种不同的剂量，我们是从高剂量开始吃，副作用扛不住了再减量好；还是先从最低剂量的开始吃，吃一阵副作用不大，再往上加，哪一种策略更好？ ……   今天，咚咚给大家几点实用的小建议。 01 因副作用而减量，通常不影响疗效；死扛着原剂量导致停药，则得不偿失 绝大多数时候，医生会按照药品说明书上建议的最大剂量，推荐患者使用某种药物。这个剂量也是多个临床试验摸索出来的，大部分病友能耐受且疗效较好的剂量。 但是，如果少数病友使用了这个剂量后，出现了严重的不良反应，那么该减量还是应该果断减量——减量后副作用变轻，患者能继续服药更长时间。这样做，比死扛着硬要接受最大剂量的药物，副作用扛不住，从而早早地停药，最终疗效要更好。这方面，已经有众多研究的数据。 近期，发表在IJC杂志上的一项纳入了782名索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的回顾性研究，再一次证实了这一点。 索拉非尼使用以后会出现高血压、手足综合征、出血、蛋白尿等一系列可能的不良反应，当然总体的发生率并不高，但是用的人多了以后，总有人或多或少会“中招”。782人用药，随访观察下来： ○ 540名患者一直坚持800mg这个医生推荐的最大剂量，也就是说近70%的患者还是可以耐受的； ○ 另外242名患者由于不良反应，经历了不同程度的药物减量：43名患者减量到了600mg，156名患者剂量减半到400mg，剩下的11名患者减到了200mg。 疗效和生存分析显示：相比于没有减量的患者，那些因为副作用不耐受主动把剂量减低到600mg甚至是400mg的病友，生存期并没有缩短。而那些把剂量减低到了200mg的病友，生存期明显缩短。     无独有偶。美国科学家曾经做过这样一个有趣的临床试验： 晚期肠癌患者，三线治疗的选择之一是瑞戈非尼。这个药官方推荐的最大剂量也是最佳剂量是160mg，绝大多数人就是从160mg开始吃，副作用不能耐受的就减量，减量到120mg甚至80mg，如果还不能耐受的就停药。 现在把患者分成2组，一组是按照传统的方式从高到低吃药；另一组反过来，先吃80mg或者120mg，吃1-2周后，副作用觉得还能耐受的，升级到160mg，160mg依然能耐受的就继续吃，吃不消的退回来，如果一开始80mg或者120mg的时候就不能耐受的，就不尝试160mg这个剂量了，甚至还要往回减量。 这样一组先从低剂量开始导入，逐步爬坡，寻找最佳剂量的方式，在小规模II期临床试验中，被证实反而可以诱导更好的生存期，因为有更多的病友没有因为一开始就接受最大剂量治疗不耐受直接放弃。 综上所述，化疗药、靶向药使用的精髓，还是那句古话“留得青山在，不愁没柴烧”，在病友自己能承受的不良反应下，尽可能延长用药时间，细水长流，这远比一次性抛出所有筹码更加明智。 02 PD-1：在一定范围内，疗效与剂量、间隔关系不大   与化疗药、靶向药等能直接杀灭癌细胞的药物不同，PD-1抑制剂等免疫治疗药物，本质上只是一个导火索或者说是一个打火机，这类药物的功能是引燃患者身体里的抗癌免疫反应，让机体自身的免疫细胞去杀癌。 这类药物起效的根本决定因素，还是患者自身的免疫系统是否足够强大以及肿瘤本身是否非常狡猾，与注射进入患者身体内的PD-1抑制剂药物的浓度或者说剂量，并非那么直接相关。 事实上，众多临床研究已经显示，在相当大的剂量范围内（比如从1mg/kg到10mg/kg，相差10倍的剂量范围）和相当广的时间间隔内（2周一次到6周一次，相差3倍的时间跨度），PD-1抑制剂的疗效都是非常相似的。 因此，由于药物不良反应的处理、由于医院床位需要等待、由于各种突发状况等导致PD-1抑制剂药物使用耽搁若干天，或者药物的剂量这一次是100mg，下一次是200mg，其实本质上讲，对疗效的影响并不大。     参考文献： [1]. Effectivenessof sorafenib dose modifications on treatment outcome of hepatocellularcarcinoma: Analysis […]

用药前请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

用药前请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

药品政策的目的就是让老百姓用得上、用得好、用得起。