癌症转移

众所周知，绝大部分的癌症病人不会死于原发肿瘤，除非肿瘤过大，压迫到重要脏器，例如脑瘤，不管是恶性还是良性都是那么凶险。否则也就是身体里多了个难看的家伙，活得不舒服。 然而，癌细胞的转移则让事情变得不简单，它会让肿瘤出现在一些重要器官，比如脑、肝、肺、骨等，这个时候就不是活得不舒服的事了。所以研究癌细胞的转移，对控制和治疗肿瘤是至关重要的。本文基于目前科学家对于癌症转移的研究，通过浅显易懂的方式做个科普，以期帮助病友增加此方面的了解。 癌细胞是如何产生的？ 癌细胞是正常的细胞由于物理、化学、病毒等致癌因子导致的原癌基因和抑癌基因突变所转变而成的。 原癌基因通常是帮助细胞生长的基因。当一个原癌基因发生突变（改变）或它有太多份拷贝，使得其毫无必要的永久打开或永久激活时，它就变成了一个“坏”的基因。当这种情况发生时，细胞生长就会失去控制，从而导致癌症发生。这个坏基因被称为致癌基因。抑癌基因是延缓细胞分裂、修复DNA错误或告诉细胞何时死亡（即细胞凋亡或程序性死亡）的正常基因。当抑癌基因不能正常工作时，细胞就会失去控制，从而导致癌症。 一般情况下，身体的正常机制和免疫系统会力保身体的正常运行，将想要癌变的叛乱分子清除出去，因此正常细胞发展成癌细胞并不是一蹴而就的。但是如果持续的受到外界不良的刺激，例如吸烟、辐射、饮酒和年龄老化，正常细胞的基因会发生突变，多次突变可能会导致细胞的癌变。 癌细胞有什么特性？ 癌细胞之所以能够转移和扩散，与其自身特性有关，相比于正常细胞，它具有如下特征： 1. 无限增殖 在适宜条件下，癌细胞能无限增殖，成为“不死”的永生细胞。正常细胞都具有一定的最高分裂次数，如人的细胞一生只能分裂50～60次。然而，癌细胞的分裂次数却没有上限。 2. 接触抑制现象丧失 正常细胞生长相互接触后，其运动和分裂活动都要停顿下来。在体外培养条件下则表现为细胞贴壁生长汇合成单层后即停止生长。癌细胞则不同，其分裂和增殖并不因细胞相互接触而终止，在体外培养时细胞可堆累成立体细胞群，故癌细胞接触对癌细胞的增殖无抑制作用。 3. 癌细胞间粘着性减弱 癌细胞与其同源正常组织相比，细胞间的粘着性降低，故癌细胞在体内容易分散和转移。在正常细胞外被中的纤粘连蛋白是一种细胞外粘着糖蛋白，它增强了细胞与细胞外基质间的粘着。癌细胞的纤连粘蛋白显著减少或缺失，钙粘蛋白合成发生障碍，从而破坏了细胞与基质之间和细胞与细胞之间的粘着，因此癌细胞具有易于侵润组织和转移的属性。 此外，癌细胞还有许多不同于正常细胞的属性，鉴于此文写作目的，只列举相关的特性。 癌细胞是如何转移的？ 癌细胞喜欢转移向哪个部位？ 中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院基础医学研究员章静波发现，癌细胞的转移一般都会转移到特定的目的地，而不会影响到其他的器官，也被称为“器官亲和性”。比如乳腺癌会容易转移到所属的淋巴结或肺和肝，前列腺癌会转移到骨、脊柱等；胃癌会转移到所属淋巴结，对胃壁造成侵犯，肺癌细胞还会转移到脑部。 常见的癌症转移主要有骨转移、肝转移、脑转移、肺转移、淋巴结转移、恶性胸水、恶性腹水等，不少癌症患者是因为转移行为才发现原发灶的，而且还有一部分检查也无法确认原发灶。 肿瘤容易转移的部位通常来源于这些原发灶： 1. 颈部淋巴结转移主要见于头颈部肿瘤、甲状腺肿瘤、颈段食管癌、支气管肺癌等。 2. 锁骨上淋巴结转移多源于乳腺癌、肺癌、胃肠道癌、食道癌和宫颈癌。 3. 腋窝淋巴结转移排除淋巴瘤的情况下，主要是乳腺癌转移，其次是肺癌、胃肠道癌转移。 4. 腹股沟淋巴结转移源自肛门癌、直肠癌、前列腺癌、女性外阴部癌和男性睾丸癌。 5. 脑转移源自肺癌、乳腺癌、肾癌以及少见的甲状腺和头部肿瘤。 6. 肺转移源自乳腺癌、卵巢癌、肾癌、胃肠道癌、骨癌及肺癌。 7. 肝转移源自胃肠道癌、胰腺癌、乳腺癌以及肺癌等。 8. 皮肤转移源自乳腺癌、肺癌（尤其是小细胞肺癌）及胃肠道癌。 9. 骨转移源自乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌多见。 10. 恶性腹腔积液源自卵巢癌、胰腺癌、胃癌及结肠癌。

恶性肿瘤患者的主要死亡原因是什么？ A．继发出血 B．继发感染 C．广泛转移 D．疼痛 长期以来，癌症已被人为的披上一层“死亡通知书”的外衣。其实，肿瘤转移才是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一，大约90%的肿瘤患者死亡，都是因为肿瘤转移造成的。 良性肿瘤通常不转移，因此易于进行手术切除而使患者存活。而恶性肿瘤则是指肿瘤已经侵入并且破坏邻近组织结构或者已经播散到远处组织器官，并形成继发性肿瘤，转移是导致90%以上癌症患者最终死亡的原因。 回答完上面的问题，我们接下来看看癌症的转移途径有哪些呢？ 癌症的转移途径有哪些？ 癌症常常在身体的某个区域以一个肿块作为起点，如果这个肿块不被消除，癌细胞就能够扩散到附近的器官中，就算是再远的器官也一样，比如大脑。癌细胞扩散的过程被称为“癌转移”。     癌症的转移途径主要有三种，分别是种植性转移、淋巴性转移和血行性散布感染。   癌细胞一旦到了新的地方，就会再次开始增殖，然后形成一种叫做“微转移癌”的小肿瘤，当这些小肿瘤发育完全，就形成了整个癌转移的过程，不同癌细胞还有自己特有的方式来转移，就像前列腺癌常常转移到骨髓中，但结肠癌却喜欢转移到肝脏里。 基因检测或可提前预见癌症转移器官？ 基因检测除了指导临床用药以外，或可提前预见癌症转移至什么器官？今天，我们看看荷兰癌症研究所参与的一项关于“IV期非鳞状非小细胞肺癌患者的分子状态与转移器官诊断”之间的关联性研究 [PMID：29858031] ： NSCLC的分子状态与诊断时的转移模式相关； EGFR+肿瘤往往比三阴性肿瘤更容易发生骨和胸膜转移； EGFR+肿瘤往往比三阴性肿瘤更少发生脑和肾上腺转移； KRAS+和ALK+肿瘤分别在肺和肝脏的转移发生率较高； 注：三阴性肿瘤指EGFR，KRAS和ALK都是阴性的肿瘤。 比较分子亚群在肿瘤转移比例中最常见的7种转移性的器官，非鳞状非小细胞肺癌最常见的转移器官是骨，胸膜，肺和脑；*P-value compared to triple negative < 0.05, ** < 0.01,*** < 0.001 adjusted for clinicopathological variables. 非鳞状非小细胞肺癌（ns-NSCLC）通常是由分子改变所驱动的，如KRAS+，EGFR+及ALK+。 2013年NCR共鉴定8608个NSCLC，其中5462个（63.4%）腺癌或NSCLC-NOS，其中3323例（60.8%）为IV期，阶段无法评估。最终纳入2052例肿瘤：218例EGFR+， 784例KRAS+，42例ALK+，1008例三阴性。 对于每个转移器官，将每个分子亚型的转移肿瘤的比例与三阴性肿瘤相比较，通过统计学方法进行分析。 与三阴性患者相比，EGFR阳性（19del和L858R）患者发生骨转移（19del：47.8%；L858R：61.4%）和胸膜转移（19del：36.7%；L858R：38.6%）更多；发生脑转移（L858R，10.0% vs. 22.0%）和肾上腺转移（19del，5.6% vs. 19.1%）要少一些。 发生KRAS G12A突变的患者比三阴性患者更容易发生骨转移（42.9% vs. 31.5%）；发生G12V突变则更容易发生肺转移（29.5% vs. 20.3%）。 在长达30.2个月的中位随访时间里，三阴性患者的中位总生存期（8.9月）比EGFR+（18.2月）和ALK+（15.4月）患者低，但比KRAS+（8.8月）患者高一点。 在所有的分子亚型中，与没有发生肝转移患者相比，肝转移患者有更低的总生存期。只有在KRAS+患者中，骨，胸膜和肾上腺转移与总生存期恶化相关。 […]

1 化疗早上做效果好？ 医生在给患者开药时，经常嘱咐患者这个药一天要吃几次，一次吃多少，但很少会叮嘱吃药的具体时间点。尤其是一天一次的药，我是该早上起来就吃呢，还是晚上临睡再吃？几点吃药会不会影响治疗的效果呢？ 针对这个问题，美国辛辛那提儿童医院的John B. Hogenesch等人做过一个荟萃分析[1]，在处方中最常见的50种药物里，只有4种给出了推荐的给药时间，但其中56%的药物其实都靶向的是具有明显昼夜节律的蛋白质。在分析了70种药物的106项临床试验后，研究人员还发现，75%的试验结果会随着一天中的给药时间而发生变化。 肿瘤的化疗中同样存在昼夜节律的问题。华盛顿大学的Erik D Herzog和Jian L Campian等人就发现，166位服用替莫唑胺的胶质母细胞瘤患者中，早上服药的患者中位总生存期1.43年，明显长于晚上服药的患者的1.13年[2]。在具有MGMT甲基化的患者中，这一差距更为显著，达到了6个月。 仅仅把吃药的时间从晚上改到早上，就能延长6个月的生命，确实够神的。看来有必要进行更为广泛的研究，看看使用不同疗法的不同肿瘤中，是否也会存在一个最佳的给药时间。 MGMT甲基化的患者中，早上吃替莫唑胺比晚上吃的中位总生存期长6个月 2 免疫细胞也要休息 CAR-T治疗中，CAR-T细胞的耗竭是制约疗效的一个重要因素。CAR-T为什么会耗竭？斯坦福大学的一项研究认为，是CAR-T细胞累着了[3]。 他们的研究发现，CAR-T中识别癌细胞的嵌合抗元受体CAR，它的持续激活是导致CAR-T耗竭的主要原因。简单来说，就是要杀的癌细胞太多，杀不过来，反倒把自己累趴下了。 那该怎么办呢？累趴下了就要歇一歇。研究人员使用达沙替尼抑制了CAR-T中CAR分子的表达，诱导CAR-T进入记忆细胞表型，放个假好好休息一下。假期结束后，这些曾经累趴下的CAR-T的功能又恢复了。 耗竭的CAR-T在休息后恢复功能 3 肿瘤还会自己造血？ 德国癌症研究中心的Igor Cima等人分析了217个胶质母细胞瘤样本，86个良性的星形细胞瘤样本和17个健康脑组织样本，发现所有的恶性肿瘤中都存在造血干细胞和祖细胞，而良性肿瘤和健康脑组织中没有这两类细胞[4]。 难道肿瘤还要自己造血？其实并不是这样，肿瘤是要利用造血干细胞的免疫抑制功能。我们体内的造血活动需要一个免疫抑制的造血微环境，造血干细胞本身也表达有大量的PD-L1等免疫抑制分子。如果缺少了免疫抑制环境的保护，造血干细胞会很快因为免疫损伤而失去造血功能。 而肿瘤也是利用了这点，让造血干细胞给自己打掩护，避免被免疫系统攻击。研究也发现，肿瘤组织中造血干细胞和祖细胞的数量，与肿瘤中的免疫抑制和患者不良的预后相关。 肿瘤中的造血干细胞（红色） 4 癌细胞抗原来自肠道菌？ 对肿瘤的免疫治疗，不管是PD-1等免疫检查点抑制剂，还是CAR-T等过继细胞疗法，都需要免疫细胞去识别癌细胞上的抗原。这些抗原是哪来的？最初人们认为主要是癌细胞中基因突变产生的新抗原，但以色列科学家Yardena Samuels等人的一项研究显示，一些癌细胞的抗原其实来自肠道菌[5]。 他们分析了来自9位患者的17份黑色素瘤样本，发现肿瘤细胞表面呈递出了来自41种不同细菌的300种抗原肽，其中一些来自已知的肠道微生物。这可能是肠道菌影响免疫治疗效果的原因之一。 更重要的是，其中一些细菌抗原肽，在不同的患者之间共享。或许能针对这些共享的细菌抗原肽，开发出通用于不同患者的免疫治疗方法。 黑色素瘤中鉴定出来的细菌肽抗原 5 肠道菌促进癌症转移 好的肠道菌可以改善免疫治疗效果，而坏的肠道菌却会帮着结直肠癌往肝脏转移。 肿瘤转移可不是说走就走的旅行，它需要在被转移的靶器官预先形成一个适合于癌细胞生长的转移前生态位。而这个生态位的形成，有时就跟肠道菌有关。 国际红十字会人道主义研究医院的Maria Rescigno等研究发现，结直肠癌肝转移中，肝脏里的转移前生态位是肠道菌形成的。肿瘤原发灶会让肠道中的大肠杆菌突破血管屏障进入血液，顺着门脉系统到达肝脏，让大肠杆菌在肝脏中帮助募集利于肿瘤转移的各种细胞。 结直肠癌让肠道菌去肝脏未自己开路 参考文献： [1]. Ruben M D, SmithD F, FitzGerald G A, et al. Dosing time matters[J]. […]

这两天，医疗圈子里发生了一则非常奇幻的新闻。这让咚咚编辑部的同事们非常紧张： 临近愚人节了，这又是哪家医疗媒体的愚人节套路？ 要是出现错误报道，小编的年终奖就泡汤了 然而，经过反复确认求证，这则新闻竟然是真的，这可谓是医疗圈子里的年度重大新闻了…… （当然，在各个媒体的报道中存在夸张成分。）   人体新“器官”——间质   美国纽约西奈山依坎医学院的研究人员在一次研究中，发现了人体组织中从未见过的充满液体的空间网络组织。 这句话读起来费劲吧？简单来说，你可以把它理解成遍布我们身体的一层充满液体的膜。这样说起来就明白了吧。 这项研究《Structure and Distribution of an Unrecognized Interstitium in Human Tissues》在 Nature 旗下的《Scientific Reports》中刊登。 当然，对于这份期刊的内容风格如何，我们就不做评价了 原文中，这个新发现的人体结构被叫做间质（interstitium），研究者们最初在一截切除的胆管外周找到了这个结构，胶原蛋白织成了这层网状的空间结构。 对于间质到底是什么样的，我们的美工小姐姐实在难以描绘出来。各位读者可以想象一下，一截水管状的胆管外围包裹了一层充满液体的膜，而其中液体则被称为间质液。 随后，研究者们陆续在肺、主动脉、餐后的消化道、排尿时的膀胱、受压的皮肤和运动时的筋膜中发现了类似的结构。 ‍ ▲网状结构的间质 这个研究的发现，意味着我们过去认为的器官与组织外层都是由紧密的结缔组织构成是错误的，事实上，它们其实都是充满了间质液的间质结构。 对于这个研究成果，可以说是非常令人震惊了。在人类医学发展了两千多年，现代医学也发展了数百年的情况下，我们竟然还有没有被发现的组织或“器官”？   这让我们警醒，人类自以为了解自己，但事实并不是这样的。   “新器官”诱发的肿瘤转移   论文中，作者认为这是人体解剖学的限制导致了间质始终未被发现。在解剖学中，所有解剖标本都是失去生命的人体与组织，毕竟不能真的搞个活人来做实验，这听起来就相当惊悚了… 研究者的观察样本是12名需要进行胆管部分切除手术的患者，采用基于探针的共聚焦显微内镜观察了 13 例手术病人的肝外胆管和胰管。 观察过程中，研究人员发现间质中的间质液会直接流入淋巴系统。而淋巴系统作为肿瘤转移的一个重要渠道，是否预示着间质也是肿瘤转移的一个重要渠道呢？ 对此，研究人员观察了5名肿瘤患者，均发现这几位患者的肿瘤细胞从黏膜侵犯到黏膜下层，但淋巴管没有受影响。癌细胞的可能是通过间质及间质液向不同的淋巴结区域产生了转移。据此，论文认为： 间质可能是肿瘤转移的一个重要途径。 通过观察，研究人员还猜测： 间质可能与一些受伤或术后组织的水肿有关，间质液可能会随着间质蠕动而流动，可能有信号传输的功能。在有感染的时候，它可能在免疫应答中起到重要的作用。 不管怎样，间质的发现是人类对自身认知的进步。医学就是这样，在不断的突破中，越是能到达医学的本质。而在那一刻，相信癌症，甚至是疾病都将成为人类的历史。   期待这一次的发现，能遏制住癌症转移的阿克琉斯之踵。

我们为何惧怕肿瘤转移? 　　恶性肿瘤细胞具有向周围组织侵袭和向远处组织转移的能力，即浸润和转移。这是恶性肿瘤和良性肿瘤最重要的区别。转移的发生以浸润为前提，出现转移必定包含了浸润的过程。恶性肿瘤之所以不容易被控制，就是因为其具有浸润和转移的特征，能够侵犯破坏受累器官和组织，引起重要器官功能衰竭并导致死亡。 肿瘤细胞如何转移? 　　肿瘤细胞的转移，是指恶性肿瘤细胞脱离其原来的生长部位，通过血液、淋巴等渠道，到达身体的其他器官和组织(靶组织)继续增殖生长，形成与原来肿瘤相同病理性质的肿瘤的过程。原有的肿瘤称原发瘤，新形成的肿瘤称转移瘤或继发瘤。肿瘤一旦在局部形成以后，就以其活跃的生长性能不断分裂增殖，瘤体增大，并向周围的正常组织浸润。当肿瘤细胞穿透邻近的管道或腔隙，脱落入血管或淋巴管时，便形成癌细胞栓;通过血管或淋巴管，癌细胞被带到身体的某一部位且停驻下来，少数肿瘤细胞能生存下来，并在新的环境中繁殖和增长，逐渐形成转移瘤。 恶性肿瘤细胞有多种转移方式，淋巴道和血道转移是常见的方式，种植性转移也是一种转移途径。此外，原发肿瘤浸润性生长，向周围侵犯蔓延，既是区域转移的方式，也为远处转移创造了条件。 肿瘤向周围浸润性生长：体现了肿瘤的侵袭特性。转移的发生是以浸润为前提的，出现转移必定包含了一个浸润的过程，但出现浸润并不意味一定发生转移。肿瘤通过向周围浸润性生长，突破屏障，蔓延到正常组织，除了能累及周围的脏器，也会侵犯周围的血管，淋巴管，甚至直接突破浆膜层，为远处转移创造了条件。所以，肿瘤侵犯周围脏器，既是区域性转移的表现，也为远处转移提供了便利，常常是血道转移、淋巴道转移或种植性转移的前奏。 淋巴道转移 恶性肿瘤尤其是癌最常见的转移途径。一般上皮来源的肿瘤(癌)较易出现淋巴道的转移。人体有许多淋巴组织，淋巴管分布于全身各处，其主要作用是负责搜集全身组织间液形成的淋巴液，肿瘤细胞易于浸入;淋巴结起着滤过淋巴液，释放免疫细胞的作用，是肿瘤最常见的转移部位。肿瘤细胞在一定条件下浸润淋巴管内，在淋巴管内存活并被转运，到达淋巴结后停留并增生，形成转移灶。肿瘤细胞在淋巴结内生长繁殖后，可继续转移到远处的其他淋巴结，如乳腺癌先转移到同侧腋窝淋巴结，肺癌先转移到肺门淋巴结，然后从这一组淋巴结再转移到下一组淋巴结，形成广泛的淋巴转移。淋巴结内发生转移瘤时，多肿大变硬，体表的淋巴结可以通过体检就摸到。 血道转移 是指肿瘤细胞通过血液循环播散到全身的远隔脏器，常见于晚期癌症、以及生长速度快、恶性程度高的肿瘤;肉瘤，含较多薄壁血管或血窦的肿瘤也多发生血路转移。大多数恶性肿瘤细胞向周围浸润性生长后会穿透基底膜和血管管壁，并进入血液循环。但这些入血的细胞大多会被机体免疫系统识别并杀灭，只有少数存活下来并增殖形成转移灶。肿瘤细胞进入血液，可以是肿瘤细胞自身浸润、穿透血管内皮细胞而来，也可以由淋巴道转移发展而来。通过全身血液循环，肿瘤细胞常转移到肝、肺、骨、脑等部位，转移病灶多在被转移器官的边缘生长，形成许多体积大致相仿、近似球形的多发转移癌结节。 种植性转移 又称移植性转移，是除淋巴道、血道等以外的另一种恶性肿瘤常见转移途径，最常见于腹腔内的肿瘤。肿瘤细胞不断生长，突破其所在脏器的浆膜后，癌细胞便可以脱落到胸腔或者腹腔中，并播散到邻近脏器的表面，在那里附着、种植、生长，从而繁殖形成许多小的继发癌结节。浆膜面的种植性转移以腹膜为最常见，如突破其自身浆膜的胃癌细胞可脱落至卵巢表面引起的卵巢转移，另外肝癌和卵巢癌也经常引起腹膜表面的种植性转移。浆膜面种植性转移多可引起浆膜渗液与浆膜粘连，是形成癌性胸水、腹水的常见原因。 种植性转移还可由于外来因素而发生。如由于手术操作不轻柔，造成肿瘤破坏并引起癌细胞脱落，就可能造成种植性转移。这类转移称为医源性种植。医源性种植是肿瘤外科中值得关注的问题，但其发生的影响因素和机率还有待进一步研究。