癌细胞转移

如果，此时我们设置这样一个评比：你的人生中，最灰暗的时刻是什么时候？ 相信对于癌症患者而言，答案一定会是：确诊癌症的那一刻。 如果我们还要给这个答案加一个定语，那答案可能会是：确诊癌症，并且得知它是晚期的时候。 确实，日常生活中，我们往往笼统的将“癌症”视作一个类型的疾病，但往往忽略了它的复杂性。 事实上，不同的癌症类型（例如肺癌、肝癌、结直肠癌等），以及不同的分期（I、II、III、IV期，也可以理解为我们常说的“早期、晚期”），最终我们的治疗方式可能完全不同。 其中区别最大的，莫过于癌症的“早期”以及“晚期”了。 在临床上，我们有一套“TNM分期”来界定癌症的分期情况，在这套划分体系中： ● “T”代表的是原发肿瘤的大小、位置和浸润情况； ● “N”代表的是癌细胞淋巴结转移的情况； ● “M”代表的是癌细胞血液远端转移的情况。 而我们判断一位患者是否属于晚期，重点就在于癌细胞是否出现了远端的淋巴结转移，或是更干脆出现的血液的远端转移。 这对于癌症患者而言可谓生死攸关的问题。 那么，一个野心勃勃的癌细胞，是怎样狡猾的逃过人体限制，通过淋巴系统或血液系统出现在人体其他部位的呢？ 接下来，我们就以一个癌细胞的视角，从出生到转移全过程给大家讲讲它的“人体历险记”。 癌细胞的出生 我们姑且把这个癌细胞称作“小帅”。 小帅原本是一个人体的正常体细胞。 我们知道，我们体内的细胞在微观层面每时每刻都在不断的分裂、复制，来维持着人体的正常运转。 小帅同样也在尽忠职守的不断工作、分裂复制着，坚守着自己的“本职工作”。 然而，尽管小帅十分努力，但它所属的主人却并没有珍惜细胞们的努力结果： 他抽烟、喝酒、熬夜，把所有不良的生活习惯都体验了个遍 于是，小帅所处的工作环境变得十分恶劣。时刻处在断电、缺水缺粮、天灾人祸的状态中。 偏偏在这样恶劣的情况下，以小帅为首的细胞们还得不断工作，分裂和复制，来保持躯体的正常运转。 即便是机器，在高强度的重复工作中偶尔也会出现错误，更何况是人体这样复杂又脆弱的精密组织。 于是，环境恶劣的情况下，在小帅不断复制与分裂的过程中，它开始不断的积累一些“基因错误”。 这些基因错误刚刚出现时，人体的免疫系统能够第一时间就发现小帅已经“黑化”，及时将这些“内鬼”消灭的； 但长期的不良生活习惯，已经让这具躯体的免疫系统不堪重负了。 于是，不断积累基因突变，第一个逃避免疫系统追杀的“黑化小帅”出现了。 它穿上了伪装的外衣，让虚弱不堪的免疫系统将其视为“自己人”，从而逃避了追杀。 “黑化”的小帅，已经不将正常的工作与秩序作为己任，转而开始疯狂的复制与繁殖，争夺人体养分，彻底陷入疯狂。 癌症的雏形就这样诞生了。   生长与转移 从癌症的雏形，生长到肿瘤体积大于1毫米（可以被CT等影像学发现的大小），往往需要很多年的时间。 但在这个过程中，由于这具躯体持续的不良生活习惯，以及没有定期癌症筛查体检的习惯，他错失了很多个消灭疯狂繁殖的“小帅”的最佳的时机了。 最后，当小帅因为侵犯人体组织，产生疼痛或是其他症状，彻底暴露在CT或是PET-CT等影像中的时候，已经露出它的阴险面目，转移得遍布全身，彻底在这具躯体中四处安家了。 那么，小帅是怎么生长与转移的？ 首先，上文提到了小帅学会了伪装，让免疫系统认为“这是自己人”； 其次，“兵马未动，粮草先行”，小帅开始表达一种叫做VEGF（血管内皮生长因子），“引诱”人体的血管生长至它的身上，从而汲取血液中的氧气和其他营养物质； 最后，小帅开始从淋巴系统和血液系统向外拓展，最终占领整个人体。 转移第一站，人体淋巴组织 淋巴结是人体的过滤器，它会过滤淋巴、清除细菌和异物、产生淋巴细胞和抗体。 小帅的第一步行动，就是想办法脱离它原本生长的地方，随即附在淋巴管的外壁上，经由淋巴系统一起流动到新的淋巴结上。 当然，作为负担过滤器职责的淋巴结，小帅妄图通过它来转移可谓九死一生，绝大多数情况下都会被杀死，但时间一久，仍有“漏网之鱼”逃脱。小部分在淋巴结中落地生根，扩大规模；甚至逐渐向远端淋巴结扩散。 因此，小帅的淋巴结转移路线，一般是首先到达距肿瘤最近的一组淋巴结（第一站），然后依次在距离较远者（第二站、第三站），当肿瘤细胞在每一站浸润生长的同时也向同组内邻近的淋巴结扩展。 但是也有例外的情况，他也有可能直接向较远一组淋巴结（第二站或第三站）转移。临床上称这种转移方式为跳跃式转移。 当扩散仅限于附近的（区域）淋巴结时，癌症被定义为局部晚期；如果已经扩散到区域淋巴结之外，并且在远处的淋巴结或其他组织中发现，此时就认定为癌症的晚期。 转移的终极目标：血液转移 通过淋巴结转移，毕竟还是有很多限制：一是淋巴结过于危险，小帅的转移“九死一生”，二是淋巴结无法到达身体的每一处地点。 于是，“黑化”的小帅选择了它的第二个转移途径：血液。 正常情况下，小帅一旦离开它赖以生存的地点（附着物），如果在一两个小时内没有找到新的附着物，就会发生“失巢凋亡”，直接死亡。 但是小帅也有着不少应对的策略：为了避免失巢凋亡，小帅选择和兄弟们抱团取暖、互相依附，从而实现血液远端转移；有时会选择用血小板把自己包裹起来，也能产生远端转移的效果；在某些情况下，还可以携带肿瘤相关成纤维细胞一起“出走”，实现远端转移。 最近，研究者们甚至发现小帅可以利用人体细胞表面的“圆泡”来苟且偷生，促成自己的转移。总之，道路千万条，对小帅来说转移第一条。通过血液转移，小帅可以来到人体的每一个地方，并随之“安家落户”。   勤筛查、早治疗是应对癌症的最佳方式 […]

转移性癌症患者的5年生存率远低于局部癌症患者，而超过90%的癌症相关死亡是由癌症转移引起的。 癌症转移是一个动态的、多方面的过程，在这个过程中正常细胞会因为生物因素、物理因素和化学因素等影响转变为癌细胞，这些细胞会不受控制地增殖、逃避免疫系统追杀、对程序性死亡产生抵抗能力、刺激血管生成，同时获得侵袭能力并可以通过血液流动在远端器官建立新的根据地从而形成远端转移。 我们先看几张图，了解一下癌症转移的方式。 图片来源：医学美图 癌细胞最喜欢转移到哪些部位呢？ 肿瘤容易转移的部位通常来源于这些原发灶。 图片来源：医学美图 看了以上的图揭，再让我们通过一篇深度综述一起了解癌症转移背后的奥秘。 从原发性肿瘤形成发展到转移性肿瘤各进展阶段示意图. 缘起：原发性肿瘤的发生 原发性肿瘤的发生往往是由多方面因素共同影响导致的，包括化学致癌、病毒感染、表观遗传学改变以及体细胞突变等。目前有2种假说模型可以帮助我们了解原发性肿瘤为什么发生。 确定性模型假说（deterministic Model） 确定性模型假说认为：体细胞通过突变可以转化为具有再生能力的干细胞，形成一种具有自我更新能力的独特肿瘤细胞亚群，这些细胞是我们常听到的癌症干细胞（CSC），癌症干细胞分化产生的子细胞具有有限的致瘤和转移潜能，进而形成原发性肿瘤。 克隆进化模型假说（Clonal Evolution Model） 克隆进化模型假说则认为突变和表观遗传修饰的改变使得突变的细胞（癌细胞）有着更强的选择性繁殖优势，从而导致细胞生长失控和原发性肿瘤的发生。在此假说中，肿瘤生长不同阶段的选择会导致遗传和表观遗传的修饰增加，使得肿瘤发展抑制减少。 不过这两种假说都没有解释原发性肿瘤高度异质性的问题，于是后续提出了两种假说模型的混合模型，即细胞可塑性模型（Cellular Plasticity Model），该模型认为正常细胞本质上是可塑性的，在内部和外部刺激下使得正常细胞发生变化并促使其转变为癌症干细胞；外部刺激可以导致肿瘤细胞内产生多种突变，这可以解释为什么原发性肿瘤具有高度异质性。 三种不同的假说模型揭示原发性肿瘤的生成. 进展：血管生成 目前尚不清楚原发性肿瘤会在哪个发展阶段出现转移，但是公认的是：癌细胞从原发性肿瘤传播到其他部位的主要途径是通过血管生成路径实现，癌症组织新形成的血管畸形、增生、分支产生的高渗透性使得癌细胞从原发部位逃逸。 原发性肿瘤血管系统的畸形主要是由血管生成调节剂失衡引起的；原发性肿瘤中由于营养物质和氧气的供给不足，会形成缺氧和酸性环境从而产生高间质压力，促使癌细胞转移。 血管生成这一过程可以在原发性肿瘤生成的数月乃至数年内被激活，从而导致肿瘤细胞生长加速、持续复制并扩散到其他部位。因此表面上处于缓解状态（休眠）的癌症组织可能只是在等待血管生成然后进行下一步转移。 肿瘤诱导血管生成的过程. 除此之外，癌细胞还可以通过淋巴或者神经周围途径传播以及上皮间质转化进行传播。在淋巴传播过程中，癌细胞会播散至淋巴结，并传播至远处器官；而在神经周围转移中，癌细胞可以在神经轴突和周围神经层之间扩散；在血管生成过程中，并非所有癌细胞都有能力进入脉管系统并存活，因此为了可以成功转移，肿瘤细胞必须获得侵袭性和干细胞样特性，癌细胞通过劫持上皮间充质转化（EMT）的发育程序来完成这一过程，EMT的激活使得癌细胞具有侵袭和迁移能力。 上皮到间充质转变的两个极端的谱系 入侵：开始转移 原发性肿瘤细胞在侵入血管后可以通过单细胞或者集体迁移从而转移到新的部位，参与侵袭的癌细胞具有特定的形态学特征，两种细胞侵袭的分子机制并不同。 单细胞传播 单细胞传播主要有5个步骤。 首先是细胞骨架的极化形成一个前导突起； 第二步是将前导突起与细胞外基质 (ECM) 结合，在细胞表面形成簇，从而将细胞外黏附与细胞内机械信号传导和力产生结合起来； 第三步是激活前缘后部的细胞表面蛋白酶，导致ECM成分的裂解； 在第四步中，通过肌动球蛋白细胞骨架产生的张力导致细胞收缩； 最后，黏附键在后缘分离，推动癌细胞向前运动完成入侵。 单细胞传播的核心是一个强大的细胞骨架，可以应对迁移相关的压力避免癌细胞死亡。 癌症进展侵袭类型，单细胞传播（左）和集体迁移（右） 集体迁移 集体迁移被认为是癌症转移和入侵的主要类型。在集体迁移过程中，传播细胞通过黏附分子相互连接，和单细胞传播相比，癌细胞集体迁移有更高的侵袭和转移潜力。 不过，不论是单细胞转移还是集体迁移，侵袭都会导致原发性肿瘤运动并使癌细胞进入到循环中，最终导致癌症出现远端转移。 逃脱：躲避免疫系统追杀 癌细胞通过血管进入血液循环系统后并非就此可以一帆风顺形成继发肿瘤，这些癌细胞通常会被血管中的物理作用（剪切应力）以及免疫监视杀死，只有不到0.01%的癌细胞会在到达继发部位后成功存活。 在循环中，癌细胞会通过多种形式抵抗血液循环中的剪切力，比如和血小板结合。另外不得不提到的就是癌细胞可以通过多种机制来破坏人体的免疫系统，包括释放可溶性因子如 VEGF、IL-10、TGF-β、前列腺素E和Fas等形成免疫抑制环境，下调抗原表达躲避免疫监视以及将血小板细胞涂层转移到自身从而欺骗免疫系统等，这些行为都可以帮助癌细胞躲避免疫系统追杀并最终成功突围形成远端转移。 肿瘤细胞和免疫细胞的相互作用图 改变：更好适应环境 在原发性肿瘤发生发展过程中，癌细胞一直都在不断改变自身新陈代谢以实现自身的目标：满足细胞不断增殖的需求。当癌细胞转移到继发位置后，癌细胞新陈代谢也会改变，大部分癌细胞可以在有氧条件下将葡萄糖转化为乳酸，这就是Warburg现象，这种机制可以导致细胞产生的ATP减少，转而产生细胞生长所需的大量亚基，从而满足癌细胞增殖需求。 癌细胞具有代谢可塑性，可以根据自身的发展需求将周围环境因素分解从而使其适应环境并提供自身所需的营养供应。 癌细胞的代谢依赖性取决于营养供应和能量需求，在不同的阶段，癌细胞均表现出了强大的代谢可塑性. 成型：肿瘤大转移 当微小的癌症转移灶在经历过休眠、生长并从免疫抑制中逃脱后，癌细胞就会形成大转移，生成可见的直径大于2毫米的肿瘤。在肿瘤大转移的过程中，由Stephan Paget提出的癌症“种子与土壤”假说可以帮助进一步了解癌症转移。每个癌细胞可以被视为能够形成整个肿瘤的有机体，当癌细胞脱离原发性肿瘤部位之后，在转移到其可以生长的环境时，也会跟随环境变化，生成适应环境的独特特征，这种异质解释了为什么源自不同原发肿瘤部位的癌细胞可以转移到其他的继发部位，并在继发部位“生根”并建立起适合自身发展的微环境。 […]

1 化疗早上做效果好？ 医生在给患者开药时，经常嘱咐患者这个药一天要吃几次，一次吃多少，但很少会叮嘱吃药的具体时间点。尤其是一天一次的药，我是该早上起来就吃呢，还是晚上临睡再吃？几点吃药会不会影响治疗的效果呢？ 针对这个问题，美国辛辛那提儿童医院的John B. Hogenesch等人做过一个荟萃分析[1]，在处方中最常见的50种药物里，只有4种给出了推荐的给药时间，但其中56%的药物其实都靶向的是具有明显昼夜节律的蛋白质。在分析了70种药物的106项临床试验后，研究人员还发现，75%的试验结果会随着一天中的给药时间而发生变化。 肿瘤的化疗中同样存在昼夜节律的问题。华盛顿大学的Erik D Herzog和Jian L Campian等人就发现，166位服用替莫唑胺的胶质母细胞瘤患者中，早上服药的患者中位总生存期1.43年，明显长于晚上服药的患者的1.13年[2]。在具有MGMT甲基化的患者中，这一差距更为显著，达到了6个月。 仅仅把吃药的时间从晚上改到早上，就能延长6个月的生命，确实够神的。看来有必要进行更为广泛的研究，看看使用不同疗法的不同肿瘤中，是否也会存在一个最佳的给药时间。 MGMT甲基化的患者中，早上吃替莫唑胺比晚上吃的中位总生存期长6个月 2 免疫细胞也要休息 CAR-T治疗中，CAR-T细胞的耗竭是制约疗效的一个重要因素。CAR-T为什么会耗竭？斯坦福大学的一项研究认为，是CAR-T细胞累着了[3]。 他们的研究发现，CAR-T中识别癌细胞的嵌合抗元受体CAR，它的持续激活是导致CAR-T耗竭的主要原因。简单来说，就是要杀的癌细胞太多，杀不过来，反倒把自己累趴下了。 那该怎么办呢？累趴下了就要歇一歇。研究人员使用达沙替尼抑制了CAR-T中CAR分子的表达，诱导CAR-T进入记忆细胞表型，放个假好好休息一下。假期结束后，这些曾经累趴下的CAR-T的功能又恢复了。 耗竭的CAR-T在休息后恢复功能 3 肿瘤还会自己造血？ 德国癌症研究中心的Igor Cima等人分析了217个胶质母细胞瘤样本，86个良性的星形细胞瘤样本和17个健康脑组织样本，发现所有的恶性肿瘤中都存在造血干细胞和祖细胞，而良性肿瘤和健康脑组织中没有这两类细胞[4]。 难道肿瘤还要自己造血？其实并不是这样，肿瘤是要利用造血干细胞的免疫抑制功能。我们体内的造血活动需要一个免疫抑制的造血微环境，造血干细胞本身也表达有大量的PD-L1等免疫抑制分子。如果缺少了免疫抑制环境的保护，造血干细胞会很快因为免疫损伤而失去造血功能。 而肿瘤也是利用了这点，让造血干细胞给自己打掩护，避免被免疫系统攻击。研究也发现，肿瘤组织中造血干细胞和祖细胞的数量，与肿瘤中的免疫抑制和患者不良的预后相关。 肿瘤中的造血干细胞（红色） 4 癌细胞抗原来自肠道菌？ 对肿瘤的免疫治疗，不管是PD-1等免疫检查点抑制剂，还是CAR-T等过继细胞疗法，都需要免疫细胞去识别癌细胞上的抗原。这些抗原是哪来的？最初人们认为主要是癌细胞中基因突变产生的新抗原，但以色列科学家Yardena Samuels等人的一项研究显示，一些癌细胞的抗原其实来自肠道菌[5]。 他们分析了来自9位患者的17份黑色素瘤样本，发现肿瘤细胞表面呈递出了来自41种不同细菌的300种抗原肽，其中一些来自已知的肠道微生物。这可能是肠道菌影响免疫治疗效果的原因之一。 更重要的是，其中一些细菌抗原肽，在不同的患者之间共享。或许能针对这些共享的细菌抗原肽，开发出通用于不同患者的免疫治疗方法。 黑色素瘤中鉴定出来的细菌肽抗原 5 肠道菌促进癌症转移 好的肠道菌可以改善免疫治疗效果，而坏的肠道菌却会帮着结直肠癌往肝脏转移。 肿瘤转移可不是说走就走的旅行，它需要在被转移的靶器官预先形成一个适合于癌细胞生长的转移前生态位。而这个生态位的形成，有时就跟肠道菌有关。 国际红十字会人道主义研究医院的Maria Rescigno等研究发现，结直肠癌肝转移中，肝脏里的转移前生态位是肠道菌形成的。肿瘤原发灶会让肠道中的大肠杆菌突破血管屏障进入血液，顺着门脉系统到达肝脏，让大肠杆菌在肝脏中帮助募集利于肿瘤转移的各种细胞。 结直肠癌让肠道菌去肝脏未自己开路 参考文献： [1]. Ruben M D, SmithD F, FitzGerald G A, et al. Dosing time matters[J]. […]

文章来源：与癌共舞订阅号   文. 许柯 日本国立癌症研究中心1月7日宣布：两名患宫颈癌的产妇在生产时，将癌细胞转移给了腹内婴儿，婴儿被诊断为肺癌。该发现是癌细胞在生产过程中进行转移的首次确认。该研究已登载在美国医学杂志《新英格兰医学杂志》上。 癌细胞在母婴间传播 之前我们写过一篇文章《一人患癌全家预防，这可不是玩笑！》专门讲解了癌细胞的遗传性与家族聚集性。文章中谈到，父母会将体内的致癌基因遗传给子女，而致癌基因会导致患癌几率急剧增加，这也是癌症遗传的主要方式。而癌细胞直接传递给子女的这种情况其实并不多见。 2007 年，一位28岁的日本母亲怀孕期间身患癌症，在生下一名女婴后，这位母亲因为阴道大出血而去世，最终确诊其为白血病晚期。而在11个月后，女儿也被发现下颚与脸颊的交界处长出了一个奇怪的肿块，同时还有胸腔积液的症状。经过活检确认，最后确诊为白血病。在基因测序后发现女儿的白血病细胞与母亲的核型相同，融合基因的易位点序列也一致，说明女儿体内的白血病细胞正是来自于母亲体内。那癌细胞是怎么来的呢？经过一系列研究发现，“胎盘”竟是罪魁祸首，由于胎盘屏障与胎儿免疫反应同时失效，使得母亲体内的癌细胞经由胎盘传递给了孩子。 那么除了在孕期，在分娩的过程中癌细胞也可能会进行传播。此次日本国立癌症研究中心的这项研究通过2个实例，首次证实了母亲在分娩过程中也会将癌细胞传递给孩子。这无疑让我们对癌症的遗传有了重新的认识与思考。 从宫颈癌到肺癌 根据发表在《新英格兰杂志》上的论文，我们可以看到文中记叙了一个23个月大的男孩与一个6岁男孩的病例。他们因为咳嗽、胸痛等症状去医院检查，被查出患有肺癌，对于这么小的孩子而言，为什么会患上肺癌就成了值得去深究的事情。在一番探查后发现，他们除了都是肺癌患者，他们的母亲也都在生产前或生产后被查出患上宫颈癌。可这和他们患上癌症有什么关系呢？ 两例归因于母婴传播的肺癌病例 按照之前的看法，如果母亲将癌细胞传递给了孩子，孩子应该会患上与母亲相同的癌症，就如同前面的白血病。并且由于胎盘的血源性扩散，后代在脑，骨骼，肝，肺和软组织中存在多个弥漫性转移灶。而这两个病例都只在肺部观察到肿瘤，这究竟是怎么回事呢？ 研究人员推断，如果母亲患有宫颈癌，在分娩过程中产道的液体内可能会含有癌细胞，而婴儿暴露在这些含有癌细胞的产道液中可能会将癌细胞吸入肺部。 研究人员对儿童的肺癌肿瘤与母亲的宫颈癌肿瘤进行了单独的DNA分析，对肿瘤和正常组织的配对样品进行了下一代测序测试。最后得到的基因图谱证实了儿童的肺癌肿瘤是来自母体。两种肿瘤有着相同的基因突变，并且儿童肿瘤中的基因包含不在儿童种系基因组中的基因。两个孩子的支气管周围肿瘤生长模式也都表明，肿瘤是由于出生时吸入受肿瘤污染的阴道分泌物而从母婴传播。 母亲和儿童肿瘤的基因谱 后续治疗 幸运的是这两位孩子都得到了有效的治疗，并在之后的随访中没有复发的迹象。对23个月的男孩，医生对其使用了14周的O药治疗，并进行了肺叶切除手术以切除剩余结节。 而6岁男孩的治疗过程相对曲折，他先接受了5个周期的紫杉醇+顺铂的化疗，后改为3个周期的紫杉醇+卡铂，2个周期的紫杉醇+伊立替康，最后CEA降至正常。但3个月后左肺出现了复发，在进行了5个周期的化疗（吉西他滨+多西他赛）后又进行了1个周期的紫杉醇+卡铂化疗，最终医生还是选择将其左肺进行切除。切除后再无复发迹象。 总结 日本的此次研究论证了：患有宫颈癌的母亲在其生产过程中，其羊水、阴道分泌物或血液中都可能含有癌细胞，在分娩时可能会被婴儿吸入。 但通过孕检或注射HPV疫苗可以防止此类情况的发生。 此外，横浜市立大学妇产科教授宫城悦子说，“母亲的癌症转移至孩子身上，这太令人震惊。生产时某种程度来讲，宫颈癌也有进一步发展的可能。”因此，对于已经怀孕并患有宫颈癌的患者可以考虑采用剖宫产的方式进行生产，从而避免孩子患上癌症的可能。 总之，此次的发现对于我们是一种警醒，告诫我们需要注重癌症的预防与治疗，对于癌症遗传研究可能会有更加深远的影响。 参考资料： [1] Arakawa A, Ichikawa H, Ogawa C, et al. Vaginal Transmission of Cancer from Mothers with Cervical Cancer to Infants. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):42-50.