癌症患者面临的“天价抗癌药”问题，始终是我们必须面对的一个社会“痛点”。 “看病难，看病贵”，一旦罹患癌症，就意味着整个家庭被拖入疾病的深渊。某些抗癌药物，一个月就需要4~6万元，再加上其它治疗费用，因癌返贫甚至家庭支离破碎的例子比比皆是。 一边是病床上遭受病痛折磨亟待救治的亲人，另一边是价格昂贵的抗癌特效药，夹在中间的为难，实是让人感受到人生不易。 所幸，国家早已关注到了这个问题，也在通过多种措施进行改革，减轻癌患家庭“买药贵”的问题。2018年，经过数轮医保谈判，多个重磅抗癌药物列入国家医保支付范围，让患者们热泪盈眶。详情参考：终于来了：17种高价抗癌药进医保，平均降幅56.7%，11月底前执行！ 2019年，又有多个重磅抗癌新药继续列入医保范围，为癌患们带来更多的治疗希望。详情参考：2019年医保出炉: 22个高价抗癌药新进医保, 涵盖PD-1等重磅药物, 平均降幅达65%！ 当然，我们这场对抗高价抗癌药的狙击战远未结束，除了通过医保体系降低药物负担以外，政府部门还采取了另一个重磅武器：药品集中采购制度，这个制度又被患者们形象的称为药品的“超级团购”。 2020年3月，我国第二批集中采购的中选药品首次公布。也标志着大量抗肿瘤药物全面进入集采范围。全国25个城市和地区都发布第二批带量采购结果，并通知开始全面执行。 在所有药物中，有一类癌症患者最为常见，同时也是重磅化疗药物的「白蛋白紫杉醇」的降价最惹人注目： 原本需要上万元的进口白蛋白紫杉醇在本地化后，凭借药物集采的浪潮实现了大额的价格降幅，2020年，白蛋白紫杉醇就已经由上万元降至不到800元： 而如今三年过去后，药品集中采购日趋完善的今天，白蛋白紫杉醇的价格又是多少呢？ 通过查询药品统一采购平台，我们获悉了白蛋白紫杉醇再一次实现的价格突破：相较于2020年，白蛋白紫杉醇再有了近7倍的降幅，价格来到了最低114元。这个价格甚至已经比普通的紫杉醇注射液更低了。 作为使用范围最广的化疗药物之一，白蛋白紫杉醇在副作用和药物疗效方面都有着其他同类药物无可比拟的优势。最低114元/支的白蛋白紫杉醇对患者们而言意义重大，每一次降价，都关乎患者的生命。 那么，白蛋白紫杉醇到底强在哪里呢？ 紫杉醇是目前临床中抗肿瘤能力最强的药物之一。但在癌症治疗中，它同样有着巨大的不足：虽然能够发挥阻碍癌细胞有丝分裂并诱导其凋亡的抗肿瘤作用，但却是一种脂溶性药物，不溶于水，因此极易被肝脏代谢，自身抗肿瘤的能力也被削弱。 为了提升紫杉醇的溶解度及临床效果，“第一代”紫杉醇药物通常是将聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为助溶剂，造就了如今的紫杉醇注射液“多西他赛”。 但多西他赛的复合机构，却也给患者带来了严重副反应的隐患，在患者使用过程需要重点关注紫杉醇的使用剂量，也一定程度上对抗肿瘤治疗产生了影响。 在运用多西他赛前，通常需要对患者进行糖皮质激素或抗组胺药（如地塞米松、苯海拉明等）的脱敏处理，但这样的处理方式带来了更多的隐患。 随后，紫杉醇脂质体的横空出世打乱了计划。通过采用独特的纳米技术，将助溶剂也换成了胆固醇、卵磷脂微粒，大大提升了化疗药物的利用率。 最后，则是今天我们的主角：白蛋白紫杉醇。 它是一种以人体内疏水性分子的自然载体——人血白蛋白作为紫杉醇助溶剂的一种药物，不仅自身的水溶性以及抗肿瘤作用得到了进一步提升，极大减轻了药物对人体的毒性反应，同时增加了药物在体内的结合率及有效率，使用前还不必特意对患者及逆行脱敏处理，患者的治疗负担进一步减轻。 同时，在临床上也有一些既往临床数据验证：白蛋白紫杉醇相比正常的紫杉醇注射液而言有着更优效的疗效。 从紫杉醇注射液到白蛋白紫杉醇，从动辄上万元的价格到最低114元的价格…… 白蛋白紫杉醇创造了中国抗癌药物降价集采的最佳样板。随着购药成本的进一步下降以及抗肿瘤效果逐渐提升，药物副反应逐步降低，临床应用也越来越便捷，期待未来抗癌药物进一步发展，为广大患者带来更多获益！
全身治疗是晚期或转移性乳腺癌的标准治疗方案，包括雌激素受体阳性（ER）阳性、人类表皮受体（HER）2阴性转移性乳腺癌。内分泌治疗是ER+/HER2-转移/复发乳腺癌的一线治疗；然而，对于疾病进展迅速和严重的全身转移患者，化疗可以使其肿瘤体积迅速缩小，此外，化疗也适用于对内分泌治疗耐药的肿瘤患者。 但几项研究表明，部分接受一线每周紫杉醇加贝伐珠单抗治疗的患者由于紫杉醇相关外周感觉神经病变而中止治疗，尽管肿瘤缓解持久。那在对每周一次紫杉醇+贝伐珠单抗一线治疗有反应的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中引入化疗（紫杉醇）中断联合内分泌治疗+贝伐珠单抗，是否可以减轻副作用负担，改善生活质量（QOL），并增加对长期治疗的耐受性呢？ 近日，发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上的BOOSTER （NCT01989780）2期研究发现，在诱导治疗后出现应答的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中，每周紫杉醇联合贝伐珠单抗一线诱导化疗固定周期后转换维持内分泌治疗联合贝伐珠单抗，显示出良好的疗效和安全性！ 01 TFS翻倍！耐受性更好疗效不打折！ BOOSTER是一项多中心随机研究， 该研究在日本53家医院共招募了160名20-75岁、未曾接受化疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌女性患者。其他要求包括 ECOG 体力状态为 0 或 1，预期寿命至少 3 个月，根据 RECIST 标准可测量病变，并在开始治疗前 2 周内具有足够器官功能。 所有患者均接受4-6个周期（4周治疗为一周期），紫杉醇（90 mg/m2，于每周期第1、8和15天静脉注射）+贝伐珠单抗（10 mg/kg，于每周期第1和15天静脉注射）诱导治疗。诱导治疗后出现完全缓解、部分缓解或疾病稳定的应答者，按1：1的比例随机分配，继续每周紫杉醇+贝伐珠单抗，或切换至维持内分泌治疗+贝伐珠单抗。 BOOSTER研究流程 总共125例（78%）患者被随机分配到每周紫杉醇+贝伐珠单抗（A组，n=63） 或内分泌治疗+贝伐珠单抗（B组，n=62）直到疾病进展，然后再使用紫杉醇+贝伐珠单抗诱导。主要终点为至策略失败时间（TFS），次要终点包括总生存、2年总生存率、无进展生存期、生活质量和安全性。 在中位随访时间为21.3个月（13.0-28.2）时，接受内分泌治疗+贝伐珠单抗组的TFS（中位数16.8个月，95%CI，12.9-19.0）明显长于每周紫杉醇+贝伐珠单抗组（8.9个月，5.7-13.8；HR=0.51，0.34-0.75；P =0.0006）。 贝伐联合内分泌维持治疗组 vs 贝伐联合每周紫杉醇维持治疗组的中位TFS（16.8个月 vs 8.9） 在安全性方面，内分泌治疗+贝伐珠单抗组报告的最常见 3或4级非血液学不良事件（AEs）为蛋白尿 （n = 10，16%）、高血压 （n = 6，10%） 和周围神经病变（n = 1，2%）。在每周紫杉醇+贝伐珠单抗组发生的3或4级非血液学AE包括蛋白尿（n = 8，13%）、高血压（n = 6，10%）和周围神经病变（n = 6，10%）。此外，每周紫杉醇+贝伐珠单抗组报告了1例十二指肠溃疡穿孔导致的治疗相关死亡。 总体而言，该研究表明在ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌、每周一次紫杉醇加贝伐珠单抗诱导治疗有效患者中，可转换为维持内分泌治疗加贝伐珠单抗。如果需要，可以每周一次紫杉醇再诱导，这是一种有效的替代方案，并具有更好的安全性特征。 02 关于贝伐珠单抗 贝伐珠单抗作为一种抗血管生成药物，能够抑制肿瘤新生血管形成，改善肿瘤微环境，增加化疗药物敏感性。至今被证实与化疗、靶向、免疫等治疗手段联合用药，调整剂量均有出色抑制肿瘤效果！贝伐珠单抗本身是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，其可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性及抗血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。 贝伐珠的原研为罗氏的安维汀®，2004年，罗氏安维汀于在美国首次获批，用于治疗晚期结直肠癌，使其成为首个广泛用于治疗晚期癌症患者的抗血管生成疗法。其作为抗肿瘤抗血管生成的代表药物，目前贝伐珠单抗（安维汀）在美国共获批了八大适应证，在乳腺癌方面，可联合紫杉醇或者卡培他滨治疗转移性乳腺癌。 抗血管生成可使血管正常化示意图 […]
这几天，乌龙茶在网上冲浪时，偶然看到这个提问—— 【请教】紫杉醇、多西他赛化疗前可以不用激素吗？ 一位乳腺癌患者，原定今日第三周期紫杉醇+白蛋白化疗。地塞米松预处理时，患者表达对激素的抗拒。 前几次患者均未出现过敏反应，是否可以不用？ 紫杉醇、多西他赛是临床应用最广泛的化疗药物之一。但与此同时，紫杉烷类药物极易出现过敏反应，如呼吸困难、荨麻疹、低血压、红斑疹等，严重时可危及生命。为预防过敏反应，常规推荐使用地塞米松进行预处理。 在临床实践中，说明书规定的地塞米松用法用量各有不同。 考虑到患者对激素类的副作用抗拒，后期是否可以使用其他药物替换？ 近期不少研究称地塞米松促进肿瘤转移。 …… 这些都给医生使用地塞米松预处理带来了不少疑惑。 地塞米松用多少？JCO：只要10mg就够 2021年8月6日，JCO发表的研究对近10年来紫杉类化疗前类固醇用法用量与过敏反应进行了回顾分析，就地塞米松预处理的合理用量进行探讨[1]。 研究截图 研究纳入2010年1月至2020年6月在斯坦福癌症研究所接受紫杉醇或多西他赛的3181位患者（其中乳腺癌1017例），总人群的过敏反应发生率为8.3%。 在探索具体影响因素时，研究人员针对患者使用地塞米松的用量和用法、紫杉类剂量和类型、癌种、性别和种族因素进行分析。 由于指南推荐在紫杉醇、多西他赛治疗前预处理时使用20mg的地塞米松，研究人员根据地塞米松用量将入组患者分为＞20mg、10-20mg、0-10mg组。相比总体样本发生过敏反应的风险，3个分组均没有统计学意义的差异。 此外，地塞米松的给药方式、紫杉醇药物的种类和剂量也不会对过敏反应造成具有统计学意义的影响（见附录）。 值得注意的是，研究结果还显示，妇科恶性肿瘤患者过敏发生率（HR=1.34，95%CI 1.01-1.79）、3-4级过敏反应发生率（HR=2.34，95%CI 1.14-4.79，P=0.0200）以及女性患者过敏反应发生率（HR=1.26，95%CI 1.09-1.46，P=0.0014）较高。而男性患者的过敏反应发生率较低（HR=0.59，95%CI 0.42-0.82）（见附录）。 通过该研究结果，我们发现预处理使用更高的地塞米松总剂量并不会导致更低的紫杉烷类药物过敏发生率。研究认为，考虑到激素类药物带来的副作用，只需要使用10mg的地塞米松进行预处理。 20mg还是10mg？或许改变药品说明书 在临床上，使用紫杉烷类之前会参照说明书进行预处理。以下为各紫杉烷类药物的说明书详情： 紫杉醇： 在给药12小时和6小时前服用地塞米松20mg，给药前30-60分钟给予苯海拉明50mg口服及西咪替丁300mg静脉注射。 脂质体紫杉醇： 使用本品前30分钟，请进行以下预处理：静脉注射地塞米松5-10mg；肌肉注射苯海拉明50mg；静脉注射西米替丁300mg。 白蛋白紫杉醇： 使用本品不需要进行抗过敏处理。 多西他赛： 推荐在使用多西紫杉醇前每日开始口服地塞米松8mg，每12小时1次，连用3日。 综合以上用药方案，除白蛋白紫杉醇外，患者每个周期的地塞米松总摄入量均会大于20mg。对于使用周疗方案的患者，大剂量地塞米松给患者带来的严重影响是不能忽视的。 那么，前2次使用紫杉醇未出现过敏反应的患者，是否能够更换地塞米松呢？ 根据Uptodate汇总的临床研究[2]，对于最初2次给药后未发生过敏反应的患者，单剂量（8mg）使用地塞米松也不会出现过敏反应。这与推荐10mg剂量的研究结果相似。 地塞米松促进三阴性乳腺癌、结肠癌转移？ 关于地塞米松预处理促进乳腺癌、结肠癌转移的研究引起了关注。 2021年7月16日，Nature子刊Oncogene刊登一篇地塞米松可通过PI3K-SGK1-CTGF通路促进乳腺癌肺转移的研究论文。结果发现，在小鼠实验中，地塞米松能够增加乳腺癌细胞的迁移能力、激活PI3K通路、上调SGK1的表达、增加CTGF的表达促进转移，且能够促使乳腺癌肺转移[3]。 研究截图 此外，2014年一个纳入43名I-III期结直肠癌患者的研究认为，术前使用地塞米松与结直肠癌的远处复发风险相关[4]。 研究截图 这2项研究使临床医生对地塞米松预处理的风险和获益感到担忧。 “能否推动不需要地塞米松预处理的白蛋白紫杉醇或脂质体紫杉醇进入辅助治疗的临床研究？” “别的糖皮质激素药物也有这种问题吗？能换一种糖皮质激素吗？” 对于地塞米松预处理是否对肿瘤患者“不再安全”这个问题，目前已有的循证医学证据并不能充分说明其因果关系，还需要更多的循证医学证据进行探讨。 在确定的研究结果出来之前，大可不必过于恐慌。在使用适宜剂量的地塞米松，是在风险与获益中选择对患者最有利的方案。 附录1： 附录2： 参考文献： [1]Lansinger OM,Biedermann S,He Z,Colevas […]
紫杉醇是目前已发现的优秀的天然抗癌药，临床广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、食管癌、胃癌及软组织肉瘤等。 紫杉醇是比较复杂的天然产物之一，最初是从红豆杉的树皮中提取，但其含量非常低。 近年来，通过对紫杉类药物的不断探索及制剂工艺的不断改进，研发了多西紫杉醇（多西他赛）、紫杉醇脂质体及白蛋白结合型紫杉醇。 那么不同类型的紫杉醇输注要求是否一样？又有哪些不同？不良反应以及护理中应该注意什么？ 白蛋白结合型紫杉醇 ▶ 静脉输注要求： 1.用0.9%氯化钠注射液20mL分散溶解，时间不应少于1min。勿将0.9%氯化钠注射液直接注射到冻干块/粉上以免形成泡沫。注入完成后，让药瓶静置至少5min，以保证冻干块/粉完全浸透。 2.滴注时间控制在30min，以减少与滴注相关的局部反应。在室温（20℃～25℃）和室内光照条件下输液袋中悬浮液可保存8h。 3.在配制及滴注中不必使用特殊的不含DEHP(塑化剂）的输液装置（可使用普通一次性输液器），不建议在输液管中接装过滤器。 4.建议在静脉滴注过程中，对注射部位密切观察，警惕任何可能出现的血管渗漏现象。 紫杉醇 ▶ 静脉输注要求： 1.输注前需稀释于0.9%氯化钠注射液或于5%葡萄糖注射液。 2.不能接触聚氯乙烯塑料（PVC），必须使用一次性非聚氯乙烯的输液瓶和输液管，并通过所连接的过滤器过滤后静脉滴注。注意：稀释的溶液应贮藏在玻璃瓶、聚丙烯瓶或（聚丙烯、聚烯烃类)塑料袋，滴注时采用聚乙烯衬里的给药设备。 3.为防止发生严重的过敏反应，应事先进行预防用药，可采用地塞米松20mg口服，通常在给药前12h及6h给予；静脉滴注前30~60min口服苯海拉明（或其同类药）50mg，以及静脉注射西米替丁300mg或雷尼替丁50mg。 4.注射部位反应：通常是轻度的，包括注射部位的红斑、压痛、皮肤变色、浮肿。偶有报道更严重的事件，如：静脉炎、蜂窝织炎、硬化、皮肤剥脱、坏死、纤维化。目前对于外渗没有特殊的治疗，为防止外渗发生，建议在输注过程中密切监测输注部位可能发生的渗漏。 紫杉醇脂质体 ▶ 静脉输注要求： 1.只能用5%葡萄糖注射液溶解和稀释，不可用生理盐水或其他溶液溶解、稀释，以免发生脂质体聚集。 2.溶于5%葡萄糖注射液后，在室温（25℃）和室内灯光下24小时内稳定。 3.采用符合国家标准的一次性输液器，静脉滴注3小时。 4.为预防紫杉醇可能发生的过敏反应，在使用前30min需进行预处理：静脉注射地塞米松5～10mg；肌内注射苯海拉明50mg；静脉注射西米替丁300mg。 5.局部反应：输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。 多西紫杉醇 ▶ 静脉输注要求： 1.对输液器的选择无特殊要求，可以使用符合国家标准的一次性输液器。 2.所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。 3.配制时应以提供的溶剂溶解，5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释。 4.开始滴注的最初几分钟内有可能发生过敏反应。如果发生过敏反应的症状轻微如脸红或局部皮肤反应则不需中止治疗。如果发生严重过敏反应，如支气管痉挛或全身皮疹/红斑，则需立即停止滴注并进行对症治疗。对已发生严重不良反应的病人不能再次应用多西他赛。 护理要点 1.心理护理：早干预患者的心理并告知紫杉醇类化疗可能出现的不良反应及相关注意事项和解决措施，让焦虑和紧张的情绪得到疏解。 2.局部护理：建议使用深静脉置管，如：PICC，静脉港等避免反复穿刺，同时还可以防止出现外渗。 3.过敏反应的预防及护理：详细询问过敏史。除白蛋白紫杉醇外其余三种都需要做预处理，首次给予紫杉醇时必须对患者的生命体征进行监测，时间不少于6h，最好安置心电监护每15分钟测血压心率和呼吸一次，用药后及时观察有无头晕、恶心、乏力、肢体麻木等。 4.骨髓抑制的护理：定期复查血象，严格控制探视人员，监测体温，预防感染，必要时保护性隔离，应用粒细胞刺激因子可加速白细胞和中粒细胞的恢复。 5.心脏毒性的护理：患者多表现为无症状性的心动过缓，可给予患者低流量吸氧、卧床休息，对已有心脏病变的患者须进行持续性心电监护。 6.胃肠道反应的预防及护理：保持口腔清洁，嘱患者少食多餐，清淡易消化饮食。给药前可应用止吐药物，还可按压内关、合谷等穴。 7.神经毒性的预防及护理：注意保暖，禁用冷水漱口，对于肢体活动障碍或感觉障碍者加强生活护理。 8.体液潴留：在应用多西紫杉醇时易出现体液潴留，护理上应注意观察有无凹陷性水肿及体重变化情况。
要点提示 Science Translational Medicine：紫杉醇其实是通过增强癌细胞染色体不稳定性来发挥抗癌作用！ CA子刊：“N+I”联合治疗在包含脑转移群体的晚期肾细胞癌（aRCC）患者中展现可观疗效和安全性！ 新药：特瑞普利单抗治疗食管癌获美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药资格！ 新药：又一个国产第三代EGFR-TKI新药上市申请获受理！ 01 Science Translational Medicine：紫杉醇其实是通过增强癌细胞染色体不稳定性来发挥抗癌作用！ 紫杉醇是乳腺癌治疗的基石之一，但其细胞毒性机制尚不完全清楚。并非所有患者均可从治疗中获益，且目前没有能够预测患者对紫杉醇敏感性的生物标志物，临床医生很难确定紫杉醇对乳腺癌患者是否有效。近日，有研究发现，紫杉醇其实是通过强化癌细胞染色体的不稳定性来发挥抗癌作用，且基线染色体不稳定率可作为紫杉醇反应的预测生物标志物，其研究结果在《科学转化医学》发表。 期刊官网截图 为了探究紫杉醇真正的作用机制，研究者使用两种标准剂量方案对乳腺癌患者进行治疗。研究者发现，给药后患者体内的紫杉醇均处于较低浓度，并不足以达到体外细胞培养中可抑制有丝分裂的浓度，肿瘤细胞的有丝分裂也并未被抑制——这表明“抑制有丝分裂”可能不是紫杉醇抗癌的真正原理。 研究者进一步发现，在紫杉醇给药后，患者肿瘤细胞和体外培养的乳腺癌细胞的多极纺锤体均明显增多，相比双极分裂，多级分裂导致的染色体不稳定更容易导致子细胞死亡。染色体不稳定性是肿瘤细胞的普遍特征，绝大多数肿瘤都会存在染色体不稳定，但如果染色体高度不稳定会导致肿瘤细胞死亡。 随后研究者又通过其他手段增加/降低紫杉醇诱导产生的多级分裂，发现增加/降低多级分裂会相应地影响紫杉醇的细胞毒性，并且对37例病例的回顾性研究也显示，染色体不稳定性和紫杉醇敏感性之间存在一定的相关性，再次证实了前面的结论。 02 CA子刊：“N+I”联合治疗在包含脑转移群体的晚期肾细胞癌（aRCC）患者中展现可观疗效和安全性！ 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（N+I）已经在初治的aRCC患者中证实了长期疗效和安全性，但大多数III期研究都排除了脑转移患者。正在进行的多队列IIIb/IV期CheckMate-920研究则探究了N+I使用纳武利尤单抗单药治疗方案在初治的、不排除脑转移群体的aRCC患者中的安全性和疗效。结果显示，N+I联合治疗后使用纳武利尤单抗单药治疗的方案显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且无新的安全性信号。 期刊官网截图 在该研究中，初治的aRCC和无症状脑转移患者接受纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg治疗（每3周一次×4次），随后接受纳武利尤单抗480mg治疗（每4周一次）。主要终点是末次给药后100天内≥3级免疫相关不良事件（imAE）的发生率，次要终点是无进展生存期（PFS）和根据实体瘤疗效评价标准第1.1版评价的客观缓解率（ORR），探索性终点包括总生存期（OS）等。 结果显示，随访24.5个月期间并未发生5级imAE。最常见的3级和4级imAE为腹泻/结肠炎（n=2，7%）以及垂体炎、皮疹、肝炎和糖尿病（各n=1，4%）。ORR为32%（95%CI 14.9%-53.5%），中位缓解持续时间为24.0个月。8例达到缓解者中的4例仍未报告进展。7例（25%）出现颅内进展；中位PFS为9.0个月（95%CI 2.9-12.0个月），中位OS未达到（95%CI 14.1个月-无法估计）。 03 新药：特瑞普利单抗治疗食管癌获美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药资格！ 近日，君实生物宣布，其自主研发的抗PD-1单抗特瑞普利单抗治疗食管癌适应证获得美国FDA授予的孤儿药资格。这是特瑞普利单抗获得的第四个孤儿药资格，此前特瑞普利单抗治疗黏膜黑色素瘤、鼻咽癌及软组织肉瘤已分别获得FDA孤儿药资格。 04 新药：又一个国产第三代EGFR-TKI新药上市申请获受理！ 近日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）最新公示，奥赛康药业已递交1类新药ASK120067片的上市申请。公开资料显示，这是奥赛康药业研发的一款用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的第三代EGFR-TKI，由奥赛康药业与中国科学院上海药物研究所、广州健康院合作开发。目前已获批的第三代EGFR-TKI包括阿斯利康的奥希替尼、豪森药业的阿美替尼、艾力斯医药的伏美替尼等。 参考文献： 1.Scribano CM, Wan J, et al. Sci Transl Med. 2021;13（610）:eabd4811. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abd4811?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed 2.Emamekhoo H, et al with advanced renal cell carcinoma […]
可能只要10mg 这几天，乌龙茶在网上冲浪时，偶然看到这个提问—— 【请教】紫杉醇、多西他赛化疗前可以不用激素吗？ 一位乳腺癌患者，原定今日第三周期紫杉醇+白蛋白化疗。地塞米松预处理时，患者表达对激素的抗拒。 前几次患者均未出现过敏反应，是否可以不用？ 紫杉醇、多西他赛是临床应用最广泛的化疗药物之一。但与此同时，紫杉烷类药物极易出现过敏反应，如呼吸困难、荨麻疹、低血压、红斑疹等，严重时可危及生命。为预防过敏反应，常规推荐使用地塞米松进行预处理。 在临床实践中，说明书规定的地塞米松用法用量各有不同。 考虑到患者对激素类的副作用抗拒，后期是否可以使用其他药物替换？ 近期不少研究称地塞米松促进肿瘤转移。 …… 这些都给医生使用地塞米松预处理带来了不少疑惑。 地塞米松用多少？JCO：只要10mg就够 2021年8月6日，JCO发表的研究对近10年来紫杉类化疗前类固醇用法用量与过敏反应进行了回顾分析，就地塞米松预处理的合理用量进行探讨[1]。 研究截图 研究纳入2010年1月至2020年6月在斯坦福癌症研究所接受紫杉醇或多西他赛的3181位患者（其中乳腺癌1017例），总人群的过敏反应发生率为8.3%。 在探索具体影响因素时，研究人员针对患者使用地塞米松的用量和用法、紫杉类剂量和类型、癌种、性别和种族因素进行分析。 由于指南推荐在紫杉醇、多西他赛治疗前预处理时使用20mg的地塞米松，研究人员根据地塞米松用量将入组患者分为＞20mg、10-20mg、0-10mg组。相比总体样本发生过敏反应的风险，3个分组均没有统计学意义的差异。 此外，地塞米松的给药方式、紫杉醇药物的种类和剂量也不会对过敏反应造成具有统计学意义的影响（见附录）。 值得注意的是，研究结果还显示，妇科恶性肿瘤患者过敏发生率（HR=1.34，95%CI 1.01-1.79）、3-4级过敏反应发生率（HR=2.34，95%CI 1.14-4.79，P=0.0200）以及女性患者过敏反应发生率（HR=1.26，95%CI 1.09-1.46，P=0.0014）较高。而男性患者的过敏反应发生率较低（HR=0.59，95%CI 0.42-0.82）（见附录）。 通过该研究结果，我们发现预处理更高的地塞米松总剂量并不会导致更高的紫杉烷类药物过敏发生率。研究认为，考虑到激素类药物带来的副作用，只需要使用10mg的地塞米松进行预处理。 20mg还是10mg？或许改变药品说明书 在临床上，使用紫杉烷类之前会参照说明书进行预处理。以下为各紫杉烷类药物的说明书详情： 紫杉醇： 在给药12小时和6小时前服用地塞米松20mg，给药前30-60分钟给予苯海拉明50mg口服及西咪替丁300mg静脉注射。 脂质体紫杉醇： 使用本品前30分钟，请进行以下预处理：静脉注射地塞米松5-10mg；肌肉注射苯海拉明50mg；静脉注射西米替丁300mg。 白蛋白紫杉醇： 使用本品不需要进行抗过敏处理。 多西他赛： 推荐在使用多西紫杉醇前每日开始口服地塞米松8mg，每12小时1次，连用3日。 综合以上用药方案，除白蛋白紫杉醇外，患者每个周期的地塞米松总摄入量均会大于20mg。对于使用周疗方案的患者，大剂量地塞米松给患者带来的严重影响是不能忽视的。 那么，前2次使用紫杉醇未出现过敏反应的患者，是否能够更换地塞米松呢？ 根据Uptodate汇总的临床研究[2]，对于最初2次给药后未发生过敏反应的患者，单剂量（8mg）使用地塞米松也不会出现过敏反应。这与推荐10mg剂量的研究结果相似。 地塞米松促进三阴性乳腺癌、结肠癌转移？ 关于地塞米松预处理促进乳腺癌、结肠癌转移的研究引起了关注。 2021年7月16日，Nature子刊Oncogene刊登一篇地塞米松可通过PI3K-SGK1-CTGF通路促进乳腺癌肺转移的研究论文。结果发现，在小鼠实验中，地塞米松能够增加乳腺癌细胞的迁移能力、激活PI3K通路、上调SGK1的表达、增加CTGF的表达促进转移，且能够促使乳腺癌肺转移[3]。 研究截图 此外，2014年一个纳入43名I-III期结直肠癌患者的研究认为，术前使用地塞米松与结直肠癌的远处复发风险相关[4]。 研究截图 这2项研究使临床医生对地塞米松预处理的风险和获益感到担忧。 “能否推动不需要地塞米松预处理的白蛋白紫杉醇或脂质体紫杉醇进入辅助治疗的临床研究？” “别的糖皮质激素药物也有这种问题吗？能换一种糖皮质激素吗？” 对于地塞米松预处理是否对肿瘤患者“不再安全”这个问题，目前已有的循证医学证据并不能充分说明其因果关系，还需要更多的循证医学证据进行探讨。 在确定的研究结果出来之前，大可不必过于恐慌。在使用适宜剂量的地塞米松，是在风险与获益中选择对患者最有利的方案。 附录1： 附录2： 参考文献： [1]Lansinger OM,Biedermann S,He […]
文章来源：医学界肿瘤频道 ASCO专家提出新方案 紫杉醇周方案是HER2-转移性乳腺癌患者常用的一线化疗方案。然而，每周一次治疗给患者带来极大的疾病负担，且其治疗应答率为21.5%~53.7%，周围神经病变等不良反应发生率高，因此急需寻找更好的可替代的细胞毒性化疗药物。 在6月6日的转移性乳腺癌专场，英国布里斯托医学院肿瘤学专家Amit Bahl就卡巴他赛3周方案对比紫杉醇周方案一线治疗HER2-转移性乳腺癌的临床试验结果做了口头报告。 卡巴他赛是一种紫杉醇类药物，在转移性乳腺癌患者二线治疗的II期试验中显示出了良好的疗效，即使是对紫杉醇耐药的患者也同样显示出优势，因此可能是紫杉醇周方案治疗HER2-转移性乳腺癌潜在的可替代药物。 研究设计 2015年1月至2020年3月，从英国14个研究中心招募158位HER2-MBC患者，1:1随机接受卡巴他赛（25mg/m2）三周方案对比紫杉醇（80mg/m2）每周方案一线治疗。研究主要终点是无进展生存期 （PFS），次要终点包括（OS）、客观缓解率（ORR）、反应时间（TTR）、安全性、耐受性和生活质量的评估。 PFS无明显优势，生活质量却明显改善 卡巴他赛组和紫杉醇组的中位PFS分别为6.7和5.8个月（HR=0.87，P=0.4），无显著差异。亚组分析显示，ECOG评分、ER表达状态、有无多西他赛治疗史、有无CDK抑制剂治疗史对PFS均无显著影响。但年龄对两组结果有显著影响（P＜0.01），对≥65岁的患者，紫杉醇组PFS优于卡巴他赛组（HR=0.45）。 图1 研究主要终点：PFS 卡巴他赛组和紫杉醇组的中位OS分别是20.6和18.2个月（HR=1.00，P=0.99），两组的OS无显著差异。针对是否≥65岁、ECOG评分、ER表达状态、有无多西他赛治疗史、有无CDK抑制剂治疗史的亚组分析，两组的OS均无显著性差异。 图2 研究次要终点：OS 卡巴他赛组和紫杉醇组的ORR分别为41.8% 和36.7%，两组最佳缓解时间无显著差异（HR=1.09，P=0.7）。 图3 研究次要终点：治疗应答率 卡巴他赛组和紫杉醇组任何级别的不良反应（AE）发生率相似（99% vs 100%）。卡巴他赛组3级以上AE发生率为42%，紫杉醇组为51%。卡巴他赛组较紫杉醇组任何级别周围神经病发生率明显降低（16% vs 54%），两组脱发发生率分别为27% 和42%。 图4 研究不良反应发生率概况 在整个治疗过程中，与紫杉醇组相比，卡巴他赛患者在EQ5D-5L单指数效用评分和视觉模拟评分方面的生活质量结果显著改善，并在FACT-B乳腺癌亚量表评估中报告了更好的生活质量，但两组在FACT-B的其他亚量表中无显著性差异。 总 结 在本研究中，虽然卡巴他赛3周方案与紫杉醇周方案相比，对HER2-转移性乳腺癌患者无明显PFS改善。 但卡巴他赛3周方案较紫杉醇周方案治疗周期更长、耐受性更好，可明显改善患者生活质量改善，或许能成为HER2-转移性乳腺癌患者一线治疗新选择。
在我国，肺癌是发病率和死亡率最高的癌症类型，每年新发肺癌患者近80万。更严重的是，约60％～80％的肺癌患者在诊断时已属晚期，失去了手术机会，这些患者只能采取全身治疗措施，以延长生存期为目标。 目前，晚期肺癌患者可以使用靶向药、免疫治疗药物和化疗等，其中，大部分患者或早或晚都会使用化疗药，即使前期使用了靶向药或者免疫治疗药物。大多数人都知道化疗，但是肺癌常用的化疗药物到底有哪些，各药物会带来什么样的副作用，很多人都并没有系统的认识。 今天，小编将仔细介绍一下肺癌的一些化疗药物。 1 铂类 铂类药物可以说是肺癌治疗最重要的药物之一了，铂类药物包含了一代顺铂、二代的卡铂、奈达铂以及三代的洛铂等，铂类药物对于肺癌治疗的贡献至关重要，NCCN等指南都将含铂双药化疗作为肺癌的一线治疗方案。每种铂类药物的不良反应不相同，顺铂的主要不良反应为胃肠道反应、肾毒性和耳毒性;目前解决顺铂肾毒性的主要方式就是通过水化，即输注一定量的液体，以期减少顺铂对肾脏的毒性作用。与顺铂相比，卡铂几乎没有肾毒性，耳毒性也显著减轻，引起的呕吐更少，但卡铂的主要副作用是骨髓抑制，主要为血小板板减少明显。奈达铂不良反应也主要为骨髓抑制。洛铂毒性与卡铂类似，与顺铂无交叉耐药。 2 紫杉醇 1967年美国化学家首先从太平洋紫杉树皮中提取出来具有独特抗癌活性的紫杉醇。作为从短叶紫杉中提取或半合成的一种抗癌药，是非小细胞肺癌的一线或二线治疗药物,其副作用主要为可致骨髓抑制，过敏性反应，低血压或心动过缓，周围神经病变，关节痛、肌痛、脱发，胃肠道的反应。一般会通过预处理减少不良反应，同样也为减少传统紫杉醇的副作用，现已出现改良后的紫杉醇，即紫杉醇脂质体和白蛋白结合型紫杉醇，两者都是改进了药物结构，以达到减少药物副作用的目的。但目前来说紫杉醇脂质体和白蛋白结合型紫杉醇价格较为昂贵。 3 多西他赛 多西他赛又可称为多西紫杉醇，名字中有个紫杉醇，说明了其与紫杉醇的作用机制是相似的，多西他赛是在紫杉醇的基础上开发的第2代紫杉烷类半合成类抗肿瘤药，联合顺铂可作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗药物，单药适用于既往接受一线化疗后出现进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。多西他赛同样有致过敏反应的副作用，一般也需要通过地塞米松进行预处理，出现严重的过敏反应需中断治疗，停止滴注并作相应处理。液体潴留则是多西他赛独特的不良反应，尤其在用药4周期后常见，应预防用药。 4 培美曲塞 是一种新型经典抗叶酸剂，其抗肿瘤活性可能是由于其多聚谷氨酸化代谢物同时和多重抑制几种关键的叶酸需要酶。与顺铂联合，适用于局部晚期或者转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的一线化疗。不良反应主要包括心动过速,中性粒细胞减少,发热,脱水,胸痛,荨麻疹,心律失常,结膜炎,腹痛,神经障碍,肌酐升高,运动神经元病,肾衰竭。输注吉西他滨前需要用地塞米松抗过敏，以及需要口服叶酸片或含叶酸的复合维生素片以降低毒副反应。 5 吉西他滨 吉西他滨为一种新的胞嘧啶核苷衍生物。和阿糖胞苷一样，进入人体内后由脱氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢。吉西他滨的剂量限制性毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的和血小板均较常见。另外，吉西他滨还可引起轻到中度的消化系统反应，如便秘、腹泻、口腔炎等。此外，还可引起发热、皮疹、和流感样症状。少数患者可有蛋白尿、血尿、肝肾功能异常和呼吸困难。 6 长春瑞滨 长春瑞滨又称为去甲长春花碱，是非小细胞肺癌的三代化疗药，联合铂类同样可作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗选择，其不良反应主要为骨髓抑制，多为白细胞减少，血小板减少和贫血少见，神经毒性也是其毒副反应之一，表现为腱反射减低。 7 依托泊苷 依托泊苷为小细胞肺癌的化疗药物，是一种细胞周期特异性药物，依托泊苷联合顺铂是小细胞肺癌标准的一线治疗方案，其不良反应包括骨髓抑制，主要为白细胞及血小板减少，多发生在用药后7至14 日，20日左右后恢复正常。以及食欲减退、恶心、呕吐、口腔炎等消化道反应，也可发生脱发。若静脉滴注过速（<30分钟），可有低血压，喉痉挛等过敏反应。 8 伊立替康 伊立替康也是小细胞肺癌的化疗药物，与依托泊苷一样，联合顺铂也可作为小细胞肺癌的一线治疗药物，其对患者的消化系统造成较大影响，大部分患者用药之后会出现恶心、食欲下降、反酸、消化不良等症状，而且很多患者还会有迟发性腹泻，腹泻的发生处理不及时会导致病人脱水，电解质失衡，严重者可能导致患者死亡。 肺癌的治疗常常离不开化疗，化疗占据了肺癌治疗的半壁江山，肺癌患者了解相关化疗药物及其毒性可以做到发生时更加游刃有余，以下是非小细胞肺癌常用一线化疗方案： “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. 中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南（2019） [2]. 美国NCCN 非小细胞肺癌治疗指南（2019） CN-70823
抗癌大事件 【新型化疗药物，口服紫杉醇就要来了！】 近日，抗癌药物厂商Athenex公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已接受该公司为口服紫杉醇递交的新药申请（NDA），并授予其优先审评资格，适应证为转移性乳腺癌。FDA预计在明年2月28日之前做出回复。 口服紫杉醇的优先评审是根据其与注射用紫杉醇的临床对照试验结果获得的，在应答率上，口服紫杉醇以36%对24%胜出，应答时间也更长。副作用方面口服紫杉醇的神经损伤明显低于注射组（57%对17%）、但血细胞损伤二者相似。 【可以减轻化疗副作用的新药也要来了！】 新药Trilaciclib可减轻小细胞肺癌患者化疗的毒性，获得FDA优先审评资格。近日，G1 Therapeutics公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已经接受了该公司为CDK4/6抑制剂Trilaciclib递交的新药申请（NDA），用于正在接受化疗治疗的小细胞肺癌（SCLC）患者减轻他们的化疗副作用。FDA同时授予其优先审评资格，预计在明年2月15日之前做出回复。 Trilaciclib是一种短效的CDK4/6抑制剂，在接受化疗之前使用它，可以让骨髓干细胞的细胞周期暂时停滞，让它们不会受到化疗药物的伤害。在临床试验中，与单独接受化疗的患者相比，Trilaciclib显著减少了化疗引起的骨髓抑制。 【国产“二代PD-1抗体”三期临床研究启动！】 近日，由江苏康宁杰瑞主办的“KN046联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗在IV期鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性的多中心Ⅲ期临床研究”（研究编号：KN046-301）研究者会议在上海召开，标志着双特异性抗体KN046正式进入临床Ⅲ期试验阶段。之所以被称为“二代PD-1抗体”，是因为免疫药物KN046同时针对PD-L1及CTLA-4两个特异性抗体，也就是说使用一个药物，就相当于PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联用。 【一人患肺癌，全家要当心！】 最近发表在Lung Cancer的研究就专门评估了肺癌家族史和肺癌风险的关系，发现“一人得肺癌，全家要当心”。 研究中，在针对亚洲人群数据分析发现，家里有人得肺癌，可能意味着其他亲属的肺癌风险会翻番。具体到家庭角色，父母一方得肺癌，你的风险增加60%；兄弟姐妹得肺癌，你的风险增加78%；儿女得了肺癌，现自己的肺癌风险近乎翻番。此外，1名家人得肺癌，其他人的风险会上升55%，2名或以上家人得肺癌，风险则会飙升到2.72倍。 癌讯新进展 【癌细胞“抢食”人体必需氨基酸，削弱免疫细胞抗癌能力】 蛋氨酸也叫甲硫氨酸，是人体必需氨基酸之一。癌细胞在生长过程中会大量消耗蛋氨酸，在饮食中减少蛋氨酸摄入能够减缓小鼠肿瘤生长。 最近，关于癌细胞与蛋氨酸的研究又有新进展！发表在《自然》杂志的一项研究表明，癌细胞竞争消耗蛋氨酸会影响T细胞的表观遗传修饰，从而抑制T细胞的抗肿瘤功能[1]。 该研究还发现癌症患者补充蛋氨酸摄入能够增强体内T细胞功能，这与以往研究提出的减少蛋氨酸摄入来增强癌症治疗的观点相悖。特异性靶向癌细胞的蛋氨酸代谢可能才是未来癌症治疗的方向。 【肺癌罕见突变又有新突破！靶向MET，非小细胞肺癌精准治疗“双药齐发”】 约3-4%的非小细胞肺癌患者携带MET外显子14跳跃突变，1-6%的患者发生MET扩增。近日发表在《新英格兰医学杂志》的两项临床研究结果分别展示了MET抑制剂Tepotinib和Capmatinib在治疗这类患者上所取得的重大成果[2,3]。 Tepotinib的临床结果显示在99个MET外显子跳跃突变患者中，总缓解率为46%，中位缓解时间为11.1个月。Capmatinib的临床结果显示，MET外显子跳跃突变的患者总缓解率为41%（接受过1/2线治疗）和68%（未接受过治疗），中位缓解时间为9.7个月（接受过1/2线治疗）和2.6个月（未接受过治疗）。 【PD-1抗体又有新预测指标：新效应T细胞和调节性T细胞的PD-1表达平衡可以预测PD-1阻断治疗的临床疗效】 近期日本名古屋大学医学研究科免疫学系Hiroyoshi Nishikawa研究组取得最新进展[4]。研究报道发现肿瘤微环境中的效应性和调节性T细胞之间的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）表达平衡可预测PD-1阻断疗法的临床疗效。 PD-1阻断既可诱导功能异常的PD-1以及CD8双阳性的T细胞恢复，又可增强PD-1阳性的调节性T细胞介导的免疫抑制功能。PD-1单克隆抗体通过释放TCR和CD28信号激活PD-1阳性的调节性T细胞，此外，TILs中PD-1阳性的调节性T细胞可以作为治疗靶点，增强ICB的临床疗效。 【靶向药物Dabrafenib联合Trametinib辅助治疗III期黑色素瘤的5年生存分析】 近日，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》报道了药物治疗III期黑色素瘤5年生存分析的临床数据[5]，通过随机分配870名切除了BRAF V600E或V600K突变III期黑色素瘤的患者，接受为期12个月的口服Dabrafenib（150毫克，每日两次）和trametinib（2毫克，每日一次）或两组匹配的安慰剂。 统计结果显示，5年后，Dabrafenib联合trametinib治疗组存活而无复发的患者比例为52%，安慰剂组为36%。未发生远处转移的存活患者中，Dabrafenib联合trametinib治疗组的比例为65%，安慰剂组比例为54%。 参考文献： [1]. Bian, Y. et al. Cancer SLC43A2 alters T cell methionine metabolism andhistone methylation. Nature,doi:10.1038/s41586-020-2682-1 (2020). [2]. Paik, P. K. et al. […]
紫杉醇(PTX)是一种具有抗肿瘤活性的天然产品，临床广泛用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等。为了防止发生严重的过敏反应，所有接受紫杉醇治疗的患者均应事先进行预防用药处理，主要包括以下三点： 1. 在用紫杉醇之前 12 及 6 小时左右给予口服地塞米松，或在紫杉醇之前 30～60 分钟左右给予静脉滴注地塞米松; 2. 在紫杉醇之前 30～60 分钟，给予肌肉注射苯海拉明; 3. 在紫杉醇之前 30～60 分钟，给予静脉注射西咪替丁或雷尼替丁。 那么问题来了，临床工作中，上述三种预处理药物是否可由其他药物替代?如： 地塞米松能否用其他糖皮质激素替代? 苯海拉明能否用异丙嗪等替代? 西咪替丁能否用质子泵抑制剂替代? 为方便临床合理使用预处理药物，归纳总结如下，以期对临床有些许帮助。 过敏反应 常发生在用药后 10 分钟内 紫杉醇所致过敏反应发生率为 39%，其中严重过敏反应发生率为 2%，多为Ⅰ型过敏反应，又称速发型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应都发生在用药后最初的 10 分钟内，严重反应常发生在用紫杉醇后 2～3 分钟，3 个疗程之后就不会出现严重的过敏反应。 发生机制 组胺释放，产生 Ⅰ 型变态反应 据相关报道，紫杉醇注射液中的辅料聚氧乙基代蓖麻油(CrEL)易导致急性过敏反应的发生，其机制是机体的抗胆固醇抗体与 CrEL 胶团表面的大量羟基结合，激活补体 C3，引起肥大细胞释放组胺，产生Ⅰ型变态反应。 组胺(HA)广泛存在于生物体内，贮存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒内，在生理功能调节、炎症和变态反应等过程中均有作用。研究发现，组胺受体有 H1、H2、H3 和 H4 四种亚型，激活 H1 受体，由三磷酸肌醇(IP3)、二脂酰甘油(DAG)介导，可兴奋支气管与胃肠道平滑肌，增加毛细血管通透性和扩张部分血管;激活 H2 受体，由环磷酸腺苷(cAMP)介导，发挥促胃酸分泌、部分扩张血管和心脏的正性频率作用。 另有报道，由于紫杉醇变应原进入机体，刺激机体产生特异性 IgE，与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合，释放多种生物活性介质，如组胺、白三烯，激肽等。紫杉醇所致支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压等严重的过敏反应均与上述生物活性介质相关。 问题 一 […]
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