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目前转移性结直肠癌的权威靶向治疗有哪些?

目前转移性结直肠癌的权威靶向治疗有哪些?

尽管结直肠癌的治疗水平在不断提高,仍然有相当一部分术后出现转移的晚期患者,或者初诊时已经存在转移的患者,绝大多数累及肝、肺、腹膜和远处淋巴结。除了化疗之外,对于转移性结直肠癌还有不同的靶向治疗,本文主要介绍2020年NCCN指南中所推荐的比较权威的靶向药物以及应用指征。 注:靶向和免疫治疗针对的主要是不可切除的转移性肠癌,对于初始可切除或潜在可切除的肠癌肝肺转移,通常需要仔细讨论后决定,有些情况用了靶向治疗反而不好。此外,本文没有写最常用的和化疗联合的靶向药物:贝伐珠单抗(安维汀)和西妥昔单抗(爱必妥),因为这些都是基础常识。但再强调一遍,对于不可切除的转移性结直肠癌,贝伐珠单抗不需要任何靶点就可以使用,而西妥昔单抗建议用于左半结肠、RAS/BRAF野生型的患者,同时尽量不用于HER-2扩增的患者,并且建议不要与XELOX联合使用(因为COIN研究发现这种联合方式效果较差)。    我们先来看一张图,图片来自于2020年第4版NCCN结肠癌指南(直肠癌基本相同)。                                               1.Pembrolizumab就是Keytruda,帕博利珠单抗,商品名:可瑞达,是一种PD-1抑制剂,常说的K药。NCCN指南建议仅用于dMMR/ MSI-H患者。 解读:很多患者家属问我TMB升高和PD-L1升高是否可以在转移性肠癌使用,答案是不建议,因为这两个指标升高确实在部分肿瘤比如肺癌提示对免疫治疗效果较好。但是,肠癌中这些指标的表达和疗效无关,没有充足的证据,因此NCCN只推荐帕博利珠单抗用于dMMR/ MSI-H患者。 2.Nivolumab就是纳武单抗,另一种PD-1抑制剂,常说的O药,道理同上。 3.Nivolumab+ipilimumab,纳武单抗联合伊匹单抗,这是PD-1抑制剂加CTLA-4抑制剂,属于双通路的免疫联合治疗,也仅用于dMMR/ MSI-H患者。 4.Trastuzumab+pertuzumab:这是抗HER-2的双靶向联合,曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗,是针对HER-2扩增同时RAS及BRAF野生型的结直肠癌患者。 5.Trastuzumab+lapatinib:另一种抗HER-2的双靶向联合,曲妥珠单抗联合拉帕替尼,也是针对HER-2扩增同时RAS及BRAF野生型的结直肠癌患者。 6.Encorafenib+cetuximab:是一种新型的BRAF抑制剂联合西妥昔单抗,针对BRAF V600E突变的患者。 解读:Encorafenib很昂贵,国内尚未上市。 7.Encorafenib+panitumumab:道理同上。一种新的BRAF抑制剂联合帕尼单抗,针对BRAF V600E突变的患者。 解读:帕尼单抗和西妥昔单抗其实可以理解为同种药物,西妥昔单抗是人属嵌合的针对EGFR的单克隆抗体,帕尼单抗是全人源化的单克隆抗体,过敏等副反应略低,但国内也没有。 8.Larotrectinib和Entrectinib,拉罗替尼和恩曲替尼,针对的是NTRK基因融合阳性的患者。 解读:NTRK基因融合在肠癌的比例极低,这两种药物价格也很昂贵,临床使用极少。另外,所有的晚期肿瘤,只要携带NTRK基因融合阳性,该两种药物都可能有效。   最后,提醒大家几句: 不要对靶向治疗太过于迷信,上述所有的靶向、免疫治疗和联合治疗也并非万能,通常只有30-60%的有效率,仍然是几乎无法治愈,且花费比较昂贵,需要慎重决定,尽量别人财两空。 另外,PD-1抑制剂是好药,但不能随意在结直肠癌滥用,除了dMMR的转移性肠癌,别的类型肠癌几乎无效。 当然,除了上述之外,还有很多很多的新进展,比如结直肠癌HER-2扩增患者的靶向治疗中,突卡替尼和DS8201都展现出相当不错的疗效,甚至优于标准治疗。没有列入的原因经常是数据还不够充分和指南纳入有时滞后。基本国内也没有这些新进展的药物。以及经济条件较好,可以做NGS测序寻找潜在靶点,可能找到合适的靶向药物以进一步延长患者生存。  

半夏
免疫治疗虽好,有时候也会“敌我不分”!免疫相关不良反应应该如何处理?

免疫治疗虽好,有时候也会“敌我不分”!免疫相关不良反应应该如何处理?

文章来源:基因药物汇   随着免疫治疗研究的深入,越来越多的免疫治疗方案被列入各大指南推荐,作为各类癌症患者的标准治疗方案乃至前线治疗方案应用。在我国,最新的医保目录中已经纳入了四款PD-1抑制剂,免疫治疗的应用势必会更加普及。 但随着新方案在患者当中的普及,因免疫药物而导致的一些特殊的不良反应,也成为了必须重视的要点。与已经得到了广泛应用的化疗、靶向治疗相比,免疫治疗会导致一些独特的不良反应,其应对方式与既往方案自然存在一些差异。 小汇参考国外专家的汇报,以纳武单抗联合伊匹木单抗(O+Y)的双免疫方案为主要范例,为大家总结了免疫相关不良事件的知识以及应对方案,希望能够为正在接受免疫治疗或有意向接受免疫治疗的患者提供帮助。   什么是免疫相关不良事件? 免疫相关不良事件(irAEs),是一类因免疫检查点抑制剂治疗而导致的独特的不良事件。由于免疫检查点抑制剂会直接地调节人体免疫功能,因此所有免疫细胞能够到达的位置,都可能在免疫治疗的过程中发生免疫相关不良事件。 人体不同部位、不同组织可能发生的免疫相关不良事件的类型也不同。大多数情况下,免疫相关不良事件都是因免疫细胞攻击正常人体细胞而导致的。 最严重的免疫相关不良事件,正是让所有人闻风丧胆的“免疫因子风暴”。   免疫相关不良事件的发生有哪些特点? ①大部分的免疫相关不良事件会发生在治疗的前12周; ②类固醇可以用于治疗几乎所有的免疫相关不良事件,但患者通常需要接受长时间的治疗; ③免疫相关不良事件可能在得到控制之后的一段时间再次复发,尤其是免疫相关的结肠炎和肝炎; ④即使在治疗的前期没有任何相关事件发生,在治疗的后期,仍可能发生免疫相关不良事件; ⑤不同部位的免疫相关不良事件的发生时间有一定的规律性,即不同的起始动力学;比如:皮肤首先出现,紧接着是消化道、肝脏、肺脏、内分泌系统和肾脏等。   基于纳武单抗治疗的免疫相关不良事件发生规律研究 在一项基于纳武单抗的研究中,研究者分析了免疫相关不良事件发生的规律。 我们可以看到,发生于皮肤部位的免疫相关不良事件最早出现,且发生率一直保持在非常高的水平;消化道部位的免疫相关不良事件其次,其最高发生率能够超过皮肤部位;内分泌系统的免疫相关不良事件发生较晚,大约在治疗十周左右发生,但在治疗的后期,仍维持着较高的发生率。 研究者指出,如果接受类固醇或其它免疫抑制剂治疗,大多数的免疫相关不良事件都是可逆的。早期发现和治疗,能够降低这些免疫相关不良事件导致的风险。 通常情况下,免疫相关不良事件的发生部位与肿瘤的原发部位无关;但也有一些例外,如肺癌患者接受免疫治疗更易发生免疫相关肺炎,黑色素瘤患者更易发生白癜风。 O+Y vs O,3级或以上严重免疫相关不良事件发生时间对比 在纳武单抗+伊匹木单抗(O+Y)双免疫联合方案与纳武单抗(O)单药方案治疗的临床试验中,研究者同时分析了接受治疗的患者发生3级或以上严重免疫相关不良事件的时间与治疗方案之间的关系。 结果显示,接受O+Y方案治疗的患者,发生严重免疫相关不良事件的时间更早,更倾向于发生在接受治疗的10周左右。而相对来说,接受O单药治疗的患者,发生免疫相关不良事件的时间更晚一些。 值得注意的是,研究中有少数患者的严重免疫相关不良事件发生在接受治疗50周之后。这也提醒了我们,在接受免疫治疗的整个过程中都应当密切关注免疫相关不良事件的征兆,绝对不能因为治疗早期未发生不良事件,就想当然地认为患者不会发生任何意外。   双免疫方案的不良事件,应对起来会更加困难吗? 专家指出,从发生率来说,接受O+Y方案治疗的患者,免疫相关不良事件的发生率更高,而且其发生率会随着用药剂量的提升而上升。 在发生率更高的同时,接受O+Y方案治疗的患者,免疫相关不良事件的发生更加频繁、更加严重,且持续时间更长。 总得来说,大部分免疫相关不良事件,尤其是发生在消化道、肝脏、肺脏及肾脏的事件都能够通过对症治疗缓解。但发生在内分泌系统和皮肤的免疫相关不良事件的缓解率比较低,尤其是内分泌系统的事件,仅有约60%的患者通过对症治疗缓解。   免疫相关不良事件的一般治疗方案 包括类固醇在内的各类免疫抑制剂是免疫相关不良事件治疗的最主要手段。对于不同级别的免疫相关不良事件,药物的应用以及对于免疫治疗方案的调整也有不同的规范。 等级 类固醇治疗 免疫治疗 若症状持续 1 对症治疗; 不需要使用全身类固醇治疗 可以继续治疗   _ 2 特定类型及复发的免疫相关性不良事件,可以使用类固醇治疗 可以继续治疗; 特定类型事件可能需要停药 全身类固醇治疗; 若事件持续≥12周,则停药 3 全身类固醇治疗,长时间维持治疗、缓慢停药 […]

半夏
横跨十大癌种的“黄金搭档”再次携手,免疫“双抗”再创佳绩!

横跨十大癌种的“黄金搭档”再次携手,免疫“双抗”再创佳绩!

文章来源:基因药物汇   免疫治疗药物一直是许多癌症患者心目中的“神药”,其优势无需多言。随着免疫治疗新研究的进展,双免疫疗法也成为了热门的研究方向。 相信大家都曾经听闻过纳武单抗+伊匹木单抗“O+Y”的大名。这两款免疫药物联手,横跨了超过十大癌种,将免疫治疗的响应率与疗效再次提升了一个台阶。 然而,与疗效同步升高的不良事件发生率,也成为了双免疫方案发挥效果的一个“掣肘”。随着更深入的研究,能够达到同时抑制两个靶点效果的双靶点免疫药物,也就是所谓的“双抗”,逐渐走入了抗癌的“战场”。   “黄金搭档”再携手,“双抗”亮相ASCO “O+Y”的成功,一方面验证了“双免疫”思路的成功,一方面也证明了PD-(L)1与CTLA-4这对免疫检查点“黄金搭档”之间具有非常出色的协同效果。 那么,怎样才能在充分利用这两者的协同效果的同时,尽可能地避免因同时使用两款药物而造成的不良事件发生率上升呢? 与“双免疫疗法”不同,“双抗”是一种仅凭借一款药物,达到同时抑制两个免疫检查点效果的治疗方案,也被誉为“第二代”的免疫治疗药。越来越多的研究已经证实,这些“第二代”的免疫治疗药物,不仅能使免疫治疗的疗效达到“1+1”的效果,还能够尽可能地减少不良反应的发生。 就在刚刚结束的2021年度ASCO会议上,一款来自中国的PD-1/CTLA-4“双抗”药物KN046,公开了一系列最新的临床试验成果,为“双抗”的成就再添浓墨重彩的一笔。   KN046 01 非小细胞肺癌:联合化疗,疾病控制率可达到87.7%! 在一项Ⅱ期临床试验中,研究者分析了使用KN046联合双铂类化疗治疗未接受过其它治疗的Ⅳ期非小细胞肺癌患者的疗效。 截至2021年11月19日,共87例患者接受了试验,其中共83例患者登记了PD-L1的表达数据,包括55.4%的患者PD-L1≥1%,以及44.6%的患者PD-L1<1%。截至数据发布时,仍有33.3%的患者在接受治疗。 试验结果显示,在81例病灶可评估的患者中,整体临床缓解率达到了50.6%,疾病控制率达到87.7%。 亚组分析结果显示,非鳞非小细胞肺癌患者的临床缓解率和疾病控制率分别为45.8%和89.6%,鳞状肺癌患者的临床缓解率和疾病控制率分别为57.6%和84.8%。 截至数据发布时,患者的中位无进展生存期为5.9个月,且仍有82%的患者保持存活,12个月以及15个月生存率均为74.9%,且不论患者PD-L1表达水平如何,生存期的趋势相近。 换句话说,不论患者癌细胞的PD-L1表达水平如何,都能够获得比较长的生存期;且与大多数的免疫治疗相似,KN046有望使一部分从治疗中获益的患者,获得非常长的生存期(总生存期图像的“长尾”)。   02 食管癌:联合同步放化疗,疾病控制率94.4% 根据2021年ASCO胃肠道研讨会上公开的一项临床试验数据,18例接受了KN046联合同步放化疗的复发或转移性食管癌患者,整体临床缓解率为44.4%,疾病控制率94.4%。 亚组分析结果显示,接受3 mg/kg剂量治疗的患者,疾病控制率为100%;2例患者达到了临床完全缓解。   2020年9月,KN046获得FDA授予的孤儿药资格,用于治疗胸腺上皮肿瘤,成为了首个获得官方认可用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。 当然,KN046并非唯一一款取得了显著疗效的“双抗”。同样由我国药企研发、同为PD-1/CTLA-4“双抗”的AK104也已经获得了FDA授予的快速通道资格,在2021年ASCO会议上也公开了部分研究结果。 AK104 01 肝癌:疾病控制率77.8% 截至2021年2月1日,30例不可切除的晚期肝细胞癌患者接受了这项Ⅱ期试验。其中18例患者病灶可评估,整体临床缓解率为44.4%,疾病控制率为77.8%。   免疫检查点“黄金搭档”:PD-1+CTLA-4 既然提到了这对免疫检查点的“黄金搭档”,那么我们就带大家简单地了解一下这两个靶点以及相关免疫药物的基本原理。 PD-1和CTLA-4同属于T细胞表面抗原(免疫检查点)中的封闭抗体。其共同点在于,这两类抗原受到激活时,都会对T细胞的功能产生抑制。 图中左侧为激动性抗体(agonistic antibodies),右侧为封闭抗体(blocking antibodies) 以PD-1/PD-L1这对免疫检查点为例。与PD-1相对应的免疫检查点为PD-L1,位于其它细胞的表面,与PD-1结合时可以将其激活,并使T细胞将表达了PD-L1的细胞识别为健康细胞。 图片来源:搜狗百科 但通常情况下,癌细胞表面PD-L1表达水平通常会比健康细胞更高,对于T细胞功能的抑制效果更强,甚至可能导致癌症患者的免疫功能下降。 PD-1/PD-L1抑制剂抗癌的机理就在于,通过一些人工制造的抗体,将PD-1与PD-L1之间的结合过程阻断,从而避免T细胞错误地将癌细胞识别为健康细胞。 图片来源:搜狗百科 越来越多的临床前研究,以及临床试验的证据证实,一些不同的免疫途径之间存在互补的相互作用,同时抑制两个免疫检查点,能够进一步提升免疫治疗的效果。 从“双免疫”到“双抗”,免疫治疗“强强联手” 从PD-1抑制剂到PD-L1抑制剂,从两药联合的“双免疫疗法”到以一款药物达到相似疗效的“双抗”,再到后来的双免疫联合化疗、双免疫联合靶向、“双抗”联合化疗等等,免疫药物的潜力正在得到越来越充分的发掘。   我们相信,未来会有更多、疗效更出色的新药与新方案问世,让2021年成为一个真正的免疫治疗“突破之年”。      

半夏
双免疫也能当辅助方案!O+Y新辅助治疗,病理完全缓解率提高近3倍!

双免疫也能当辅助方案!O+Y新辅助治疗,病理完全缓解率提高近3倍!

文章来源:基因药物汇   相信大家对于“O+Y”,即纳武单抗(Nivolumab,Opdivo)与伊匹木单抗(Ipilimumab,Yervoy)这对双免疫组合已经耳熟能详。 “O+Y”是首款获得FDA批准上市的双免疫联合方案,开创了双免疫治疗的先河。在癌症的治疗中,这对组合称得上是“所向披靡”,强有力地将黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌及胸膜癌等的疗效提升到了一个全新的高度。 近期,一项新公开的临床试验结果证实,将“O+Y”用于非小细胞肺癌患者的新辅助治疗,同样能够显著提升患者术后的疗效。相比起纳武单抗单药新辅助方案,手术患者的病理完全缓解率提升接近3倍! 38% vs 10%,手术的获益进一步扩大! 在近期的Nature Medicine上,研究者公开了最新的Ⅱ期NEOSTAR试验结果。   这项研究分别评估了使用纳武单抗以及纳武单抗+伊匹木单抗(“O+Y”)作为新辅助治疗方案,分别用于可手术切除的非小细胞肺癌患者的效果。共44例符合标准的患者接受了试验,其中21例患者接受了术前“O+Y”新辅助免疫治疗,23例患者接受了术前纳武单抗新辅助免疫治疗。   结果显示,接受“O+Y”新辅助治疗的患者,术后病理缓解率为38%,而接受纳武单抗新辅助治疗的患者为22%。   而在37例接受了手术切除的患者中,“O+Y”新辅助治疗的患者病理缓解率为50%(8/16),其中病理完全缓解率高达38%;纳武单抗新辅助治疗的患者为24%(5/21),其中病理完全缓解率为10%。 值得注意的是,接受“O+Y”新辅助治疗的患者,中位肿瘤残余仅9%,接受纳武单抗新辅助治疗的患者为50%。 换句话说,与纳武单抗单药相比,“O+Y”的新辅助治疗方案能够显著提升患者后续接受手术的获益,使更多的患者达到病理完全缓解,且患者残余的肿瘤更少。   仅仅在新辅助治疗方案中添加了一款药物,就能够将手术治疗的优势全面放大!   而在安全性方面,“O+Y”新辅助治疗的患者中有10%发生了3~5级的治疗相关不良事件,而这一比例在纳武单抗单药新辅助治疗的患者中为13%。   接受纳武单抗单药新辅助治疗的患者中,有1例发生了免疫相关性肺炎,最终导致了呼吸衰竭和死亡。   全面提升!新辅助方案带来奇迹 根据研究者的分析,与纳武单抗单药方案相比,接受了“O+Y”方案新辅助治疗的患者,不仅手术更为彻底,且患者对于后续治疗的病理反应更强,病灶组织中淋巴细胞浸润比例更高,组织驻留记忆及效应T细胞的比例更高。 换句话说,接受“O+Y”方案新辅助治疗的患者,机体的免疫功能对于肿瘤的攻击性更加强大——患者的免疫能力被全面地激活了。 我们都知道免疫治疗本质上属于一种唤醒患者自身免疫能力来对抗癌症的治疗方案。伊匹木单抗的加入,使“O+Y”方案对于患者机体免疫功能的激活效果更加强大。 免疫功能被激活,带来的不仅是这一阶段的出色疗效,还为后续治疗铺平了道路。 在肿瘤微环境的方面,“O+Y”新辅助治疗同样带来了一些改变。这种改变使研究者有了更多机会来研究免疫细胞抗癌的机理,或进一步搜索潜在的生物标志物,用以鉴别有希望从一些前瞻性试验中获益的患者。 同时,“O+Y”方案的安全性也令人满意。在本次试验中,伊匹木单抗的加入并没有导致额外的安全性事件,患者完全有可能耐受治疗,并从中获益。 免疫“1+1”,缔造免疫治疗创新时代! 自问世以来,免疫治疗方案一直以其高疗效、少副作用的特点受到广泛的认可,为相当一部分患者提供了更好的解决方案。 而如何进一步提升免疫治疗的效果,并将免疫方案应用到患者治疗的更多阶段,成为了下一步研究的重点。 在提升免疫治疗效果方面,双免疫联合方案成为了发展的主流。自上市以来,“O+Y”已经斩获多项适应症。在已经获得批准的几个适应症的治疗中,与其中任何一种药物的单药治疗方案相比,O+Y组合的缓解率和生存期都取得了非常显著的提升。 而在适应症方面,“O+Y”同样不断拓展。从最初的末线,到一线方案,再到现在的术前新辅助治疗方案,“O+Y”在癌症治疗的全阶段发挥着独特的作用。 根据目前的临床治疗经验,约50%的非小细胞肺癌患者,即使接受了手术治疗,也可能会在一段时间后复发。术前或术后化疗可以在一定程度上提升疗效,但仍有相当一部分患者难以从中获益。 以免疫治疗药物(如PD-1/PD-L1抑制剂)作为新辅助治疗药物的方案,已经被证实存在不亚于化疗的效果;且在包括晚期非小细胞肺癌在内的多类癌症的治疗中,PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的协同作用已经得到了充分的证实。 因此,将双免疫联合治疗方案应用于新辅助治疗阶段,是一种颇具创造性、且前景出色的策略。    

半夏
免疫一线治疗四年生存率达61%,最新研究结果出炉!

免疫一线治疗四年生存率达61%,最新研究结果出炉!

纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗晚期黑色素瘤4年OS率达到61%

小D
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