组织检测

随着精准医疗的不断发展，靶向治疗在肺癌的临床诊疗中发挥着至关重要的作用。作为进行靶向治疗的必备前提，检测出相应的基因突变才可以为患者制定行之有效的治疗策略。因此，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，国内外诊疗指南均建议对患者进行基因检测，组织样本检测是目前的“金标准”。而是否能获得组织活检标本、组织活检样本是否足够、质量是否符合检测标准等都是临床实践中面临的难题。 仍有一部分转移性NSCLC患者没有足够的肿瘤样本进行全面的基因检测，同时，为了得到足够组织样本去重复活检则会延长患者的诊断过程，延迟治疗启动的时间[1-3]。基于外周血的二代测序（NGS）的优势在于其能够克服与组织标本检测相关的一些限制，为组织标本不足/不可及的患者缩短启动治疗所需的时间，并指导临床医生用药。 那么，仅对血浆样本的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行NGS检测以判断是否存在驱动基因阳性，能否真正筛选出靶向治疗获益的患者呢？BFAST试验应运而生，其旨在前瞻性地评估初治晚期或转移性NSCLC患者中血浆基础生物标志物与靶向治疗或免疫治疗临床疗效之间的关系，其中ALK阳性队列的数据发表于Journal of Thoracic Oncology（JTO）[4]。 图1 官网截图 仅通过血检指导阿来替尼用药，研究者评估的ORR可达 87.4%！ 本试验纳入了年龄≥18岁的IIIB期或IV期NSCLC患者，并允许无症状或经治疗的中枢神经系统（CNS）转移患者入组。入组患者通过FoundationACT（一种液体活检产品，可用于检测62种常见基因突变）进行检测并检测血浆肿瘤突变负荷（bTMB）。 通过血浆NGS检测到的ALK重排患者，每天两次服用阿来替尼600 mg。主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。次要终点为独立审查机构（IRF）评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）率、总生存（OS）率和安全性。研究者还评估了基线CNS转移患者的ORR以及循环生物标志物和治疗缓解之间的关系，以此作为探索终点。 本试验目前总共筛查了2219名患者，98.6%的患者获得了基于血浆的NGS结果。其中，119名患者（5.4%）检测出ALK阳性；87人符合标准并接受阿来替尼治疗。中位随访时间为12.6个月（范围：2.6-18.7）。经研究人员确认的ORR为87.4%（95%CI 78.5%–93.5%），经IRF确认的ORR为92.0%（95%CI 84.1%–96.7%）。 研究者确认的12个月缓解持续率为75.9%（95%CI 63.6%–88.2%）。在35名基线CNS转移的患者（40%）中，研究人员评估的ORR为91.4%（95%CI 76.9%–98.2%）。中位PFS尚未达到；研究者评估的12个月PFS率为78.4%（95%CI 69.1%–87.7%）。安全性数据与已知数据一致。 表1 BFAST试验ALK阳性队列疗效结果 BFAST试验能给临床实践哪些启示？ 随着基因检测技术的快速发展，近年来对患者整体人群开展的基因图谱分析所采用的检测手段也逐渐从既往的IHC，PCR，FISH等方法过渡到NGS，分析所得信息广度和深度也显著增加，能够更好地反映特定实体肿瘤的基因突变详情，正如本文所展示的BFAST试验。 BFAST试验是第一个前瞻性地使用基于血浆的NGS识别具有驱动基因突变的NSCLC患者的临床研究。其ALK阳性队列达到了其主要终点，经研究者评估的确认ORR为87.4%，经IRF评估的确认ORR为92.0%，这些数据与ALEX研究接近。本试验的筛查结果显示，ALK突变率为5.4%，与既往文献报道的5%接近，同时高于既往接受基于血浆筛查的人群。 同时，BFAST试验的初步生物标记物分析显示，TP53是影响疗效的不良预后因素。这种关联以前曾在ALK/TP53共突变肿瘤患者中报道过，与TP53野生型肿瘤相比，同时有TP53突变的患者，PFS和OS显著缩短。BFAST试验基因组共突变及其临床影响的进一步分析正在进行中。 目前组织检测仍是肿瘤基因检测的“金标准”，液体活检可以作为组织活检的很好的补充，两者各有优劣，相信随着检测技术的发展，无创的、动态的检测或许能够在肿瘤早筛、治疗、复发监测等方面发挥更大价值，同时液体活检能够克服组织活检带来的肿瘤异质性的问题。ALK突变约占我国肺腺癌患者的4%-6%，临床医生对晚期NSCLC患者展开针对性的基因检测，以精准检测为靶向治疗铺路，让患者尽早用上阿来替尼等合适的新型ALK-TKIs，是改善患者预后的关键。而此次BFAST试验的公布，更是打开了ALK基因检测的“新大门”，或能够为更多无法获得组织样本或组织样本量不够的晚期NSCLC患者提供更多治疗的可能，从而进一步扩大获益人群。 专家简介   袁冬梅 教授 南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）呼吸与危重症医学科副主任医师、副教授、医学博士 发表SCI论文10余篇 主持国家自然科学基金青年基金一项，主持江苏省自然科学基金青年基金一项 江苏省“科教强卫工程”青年医学人才   参考文献： [1]Lim C, Tsao MS, Le LW, et al. Biomarker testing and time to treatment decision in patients with advanced […]

肿瘤治疗，已经从“千篇一律”的传统治疗，逐步发展到了“量体裁衣”的个性化治疗时代。而基因检测是精准医学时代的肿瘤诊治中的核心检测手段之一。在患者社区，经常看到有的病友纠结要不要做基因检测？   今天，我们就肺癌患者基因检测这个话题，进行以下深入科普。   1 为什么要做基因检测？   答案很简单，为了不化疗，为了使用靶向治疗，为了更好的生活质量、更长的生存期。   目前靶向治疗已经是晚期肺癌的一线治疗方案首选，但是想用靶向治疗，必须首先通过基因检测确定自身肿瘤的“靶标”，对“靶”用药。化疗，是一个让很多患者谈之色变的词，强烈的毒副作用让人望而生畏，对于体质偏差的患者，副作用会更明显。这是由于化疗本身特异性低的原因，杀敌一千自损八百，导致身体中很多正常细胞也被杀死。   靶向治疗也被称精准治疗，是对癌细胞实施精确打击，不光毒副作用大大低于化疗，而且疗效通常也远好于化疗（无疾病生存期和总生存期更长），口服的给药方式更是让患者少受很多罪。在化疗和靶向治疗的选择上，无论医生和患者，毫无疑问首选可行的靶向治疗，但基因检测结果是判断能否使用和使用哪一种靶向治疗的前提。在没有经过基因检测的情况，擅自选用靶向治疗非常不可取。   表1.化疗的恐惧   2 被诊断为肺癌 就一定要基因检测吗？   被诊断为肺癌，不一定要进行基因检测。首先肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，对于小细胞肺癌，目前并没有需要基因检测指导使用的靶向药，临床上一般不会第一时间建议晚期小细胞肺癌患者做基因检测，只能选择放化疗。而非小细胞肺癌中的由吸烟导致的肺鳞癌，通常存在可靶基因突变的可能性也较低，NCCN指南仅建议不吸烟、或鳞癌中混有腺癌成分的、或判定鳞癌使用的标本较小的肺鳞癌患者做基因检测。   肺癌中，靶向治疗临床主要集中在非小细胞肺癌中的肺腺癌，这和肺腺癌的分子分型研究得最为透彻有关，不同的分子分型对应着不同的靶向治疗方案，通过基因检测确定分子分型从而指导靶向治疗方案选择已是晚期肺腺癌患者的必做项目。当然对于确定为肺癌，但病理类型不明的患者，考虑到肺癌中非小细胞肺癌占大多数，这类患者也可选择做基因检测。   图1 肺癌分类（图片来源：自做）   另一方面，是否需要做基因检测和肺癌分期也有关。一般来说，早期肺癌患者在手术切除病灶后，定期随访就好，或者做辅助化疗预防复发，因而基因检测并非必要要求。但是通常临床医生仍然会建议做基因检测，主要是因为如果若干年后，切除的病灶复发转移到了晚期，再次取组织活检可能一方面会受制于晚期患者虚弱身体的承受力，即使患者身体能承受也会存在因为病灶小而散导致取病理组织并不容易，只能使用灵敏度低的血液代替组织做基因检测，在这种情况下，如果有早期病灶的基因检测结果，可以作为参考指导服用靶向药（复发的肿瘤，大部分情况下和原发灶的驱动基因突变情况相同）。再者，当前也有研究表明，个别靶向药物在早期肺癌术后辅助治疗中的表现优于化疗，随着各类研究的推进和新药的问世，可以预见靶向药广泛用于早期肺癌术后辅助治疗将在临床上成为可能。   3 基因检测是送组织好 还是送血液好？   优先送组织。目前血液检测的准确性较差，有出现假阴性的可能，肿瘤组织基因检测是金标准，在无法获得肿瘤组织或取组织较困难的情况下，可以选择血液代替。在一些情况下，还可选择胸水、腹水、脑脊液、胸腔积液等代替组织做基因检测。   4 检测的基因越多越好吗？   越多越好，但综合考虑合适最好。根据非小细胞肺癌NCCN指南推荐，非小细胞肺癌用药相关常见驱动基因包括EGFR、KRAS、ALK、BRAF、ERBB2、MET、ROS1、RET、NTRK1/2/3等11个基因。中国肺癌人群中，EGFR突变比较常见，约占52%，其次为KRAS突变（18.9%），EGFR突变适用的靶向药较多，而KRAS基因突变往往意味着对各类靶向治疗耐药，当前尚未有靶向KRAS的药物获批上市。   因此，肺癌患者做基因检测，应至少包含EGFR基因，最好包含指南提示的全部11个基因。条件允许的情况下，还可使用几百基因大套餐（大panel），大panel基因基因检测结果不光可以反映驱动基因的突变情况指导靶向用药，还可以反映整个肿瘤基因组的突变状态（TMB）从而为免疫治疗用药提供参考。   图2.中国人群肺腺癌基因突变情况（PMID：29700208）   5 对于已经做过基因检测的患者来说 有必要再次做基因检测吗？   有必要。当根据患者基因检测结果服用相应的靶向药一段时间后发生疾病进展，就有必要再次做基因检测，明确耐药的原因，并根据耐药的原因，改用靶向药。最常见的情况时，首次基因检测检出EGFR突变的肺癌患者，使用第一代EGFR靶向药一年左右出现进展，再次基因检测往往会出现的新的EGFR突变，或其它基因的突变（如MET、ERBB2等），在这种情况下需根据检测结果改用靶向药。也有研究表明，在晚期肺癌控制周期中，无论是否进展，定期做血液基因突变动态检测，在出现耐药突变但影像学尚未进展时就改用对应的靶向药能使患者获得更长的生存期。   总之，做好、用好基因检测是战胜肺癌的重要一步，当前可用的肺癌靶向药几乎每年都在增加，越来越多的靶点可用靶向药物针对，也越来越多的患者因为靶向药获得生命的延续，基因检测在肺癌的治疗也将扮演这越来越重要的角色。     “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士”   参考文献： […]