细胞免疫治疗

2016年的魏则西事件，让肿瘤的免疫细胞治疗一度陷入停滞，把肿瘤免疫治疗的江山拱手让给了PD-1等免疫检查点，仅有CAR-T还能依靠血液肿瘤占据一席之地。 不过近两年，肿瘤的免疫细胞治疗又真正取得了突破，开始攻占实体瘤。他们所瞄准的正是PD-1治疗无效的那部分患者。 最近，美国H.Lee Moffitt癌症中心的Benjamin C. Creelan团队，就使用肿瘤相关淋巴细胞（TIL）疗法治疗了20名PD-1单抗治疗无效的非小细胞肺癌患者。13位可评估的患者中，11人的肿瘤负担减轻，3人确认治疗有效，2名患者完全缓解并持续了至少1.5年。这也是TIL疗法首次在肺癌这一大癌种中崭露头角。 近些年来，PD-1抑制剂彻底的改变了肿瘤的治疗方式。尤其是肺癌领域，缺少特定突变，没有靶向药可用的非小细胞肺癌，都会优先推荐使用PD-1抑制剂。 不过PD-1抑制剂的治疗效果虽然好，不少患者长期获益，但有效率却不高。即使是PD-L1表达＞50%的患者，也有60%治疗无效[2]。这些患者急需更好的治疗方法。 在PD-1治疗中，PD-1抗体进入患者体内去激活免疫系统，真正起到抗癌作用的还是患者体内靶向癌细胞的肿瘤特异性T细胞。其实很多肿瘤里，已经浸润了不少的肿瘤特异性T细胞，只是被肿瘤的免疫抑制微环境给抑制住了。除了用PD-1抗体去激活这些T细胞，我们也可以把它拿出体外，扩增培养，让它脱离免疫抑制微环境，恢复活性，这就是TIL疗法。 相比于CAR-T等其它细胞疗法，TIL所用的肿瘤相关淋巴细胞是一个多克隆的混合物，会有各种靶向不同肿瘤抗原的T细胞存在，TIL疗法更不容易因肿瘤抗原表达不足而耐药[3]。此前，TIL疗法就已经用于PD-1治疗无效的黑色素瘤[4]。 肿瘤中的多种淋巴细胞 此次在肺癌中进行的试验一共招募了20名非小细胞肺癌患者，中位年龄54岁，一半吸过烟，PD-L1表达为0%的有8人，表达＞50%的有6人，4位患者具有EGFR突变。 研究人员从每个患者体内切取了一块肿瘤样本，用于培养TIL细胞。在培养TIL细胞的同时，患者接受了至少4个周期的PD-1单抗治疗。最终，一位患者对PD-1单抗持续响应，继续使用PD-1单抗治疗，3位患者因其他原因退出试验，16位患者接受了TIL治疗。 TIL治疗中，每位患者要先接受一次化疗，清除体内的淋巴细胞，给TIL细胞腾位置，让它能更好地在体内定植繁衍，更好地杀伤肿瘤。之后再输注TIL细胞和活化TIL细胞的细胞因子IL-2。 在输注TIL细胞一个月后的第一次CT检查中，有11名患者的肿瘤出现消退，肿瘤病灶直径中位减少35.5%。13名可进行疗效评估的患者中，6人治疗有效： ● 2人完全缓解，并持续了至少1.5年； ● 2人部分缓解，但随后出现了新的脑转移病灶； ● 2人部分缓解，在局部消融逃逸病灶后，临床缓解持续至输注TIL后6~17个月。 此外，还有一位患者的肿瘤体积增大，但穿刺活检显示为纤维组织，没发现肿瘤细胞。这位患者之后也保持了1.5年没有出现与肿瘤相关的症状。 16位患者的治疗效果 安全性上，治疗中主要发生的不良反应是淋巴细胞减少、贫血、血小板减少等血液方面的不良反应，以及低白蛋白血症等，大多与化疗和IL-2输注相关。 有两名患者在治疗中死亡，研究人员分析他们的死亡与本身肿瘤造成的身体状况恶化，以及治疗中淋巴去除化疗和IL-2引起的生理应激有关。而淋巴去除化疗和IL-2输注，是目前TIL治疗中确保TIL细胞能植入并扩增所必需的，这也成为限制TIL疗法应用的一个主要原因。 在未来的研究中，或许需要研发更好的TIL治疗方法，以减少对淋巴清除和IL-2输注的需求，让更多的患者可以耐受TIL治疗。 参考文献： [1]. Creelan B C,Wang C, Teer J K, et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment foranti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial[J]. NatureMedicine, 2021: 1-9. [2]. Man J, MillicanJ, […]

  这位漂亮的女孩叫做Emily Whitehead。今年5月，她迎来了无癌生存9年的纪念日。和过去八年一样，她在社交平台上晒出了照片，站在阳光下，举着牌子，宣告自己又平安走过了一个年头。看到这样的照片，总不禁让人有些鼻酸。   Emily可能是近些年来最有名的一位癌症康复者了，连美国前总统奥巴马都专门接见过她。这一切与她曾战胜了可怕的病魔有关，更因为她应该是第一位接受CAR-T细胞免疫疗法的患者，并且如大家所见，她的治疗取得了巨大的成功。   CAR-T疗法是一项完全不同于传统治疗的新型癌症治疗手段。2012年起，CAR-T细胞免疫治疗如同一匹黑马，闯进了人们的视野。这些年来，我们不断关注着CAR-T治疗的各类临床数据，也始终在进行着相关科普报道。   2017年8月，首个CAR-T免疫疗法在美国上市，如今又是四年过去，从2012至2021年我们等待了整整了9年时间，终于迎来了这个历史性的时刻—— 6月22日，中国国家药监局（NMPA）最新公示显示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876）已正式获得批准。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。 这条消息立刻就在癌症治疗圈子中刷屏了。毕竟CAR-T治疗的上市，可以说完全补足了中国抗癌领域中的最后一块拼图，让我们的癌症治疗水平来到了世界前列。就在复星凯特的CAR-T细胞治疗产品上市让我们惊喜的当口，另一条关于它的传闻开始迅速流传，甚至火上了微博热搜： 网传复星凯特的CAR-T治疗药物阿基仑赛注射液的一张药品销售订单显示，该产品的零售价为120万元/袋（约68ml）。 对此，复星凯特公司回应称，CAR-T细胞治疗产品定价将根据价值、疗效、成本等各项因素综合考量制定，目前定价方案尚未最终确定，正在进行多方沟通中。 尽管复星凯特已经暂时否认了120万/袋这样的“天价抗癌药”的传闻，但关于CAR-T的治疗费用问题依然深深的刺激到了人们的神经。这可能是国内迄今为止上市的单次治疗费用最贵的抗癌药品。 网传价格120万元/袋的“天价抗癌药”，到底贵不贵，又到底值不值？事实上，关于CAR-T治疗昂贵的治疗费用问题，并不仅仅只有我们遇到，早在2017年全球首款CAR-T治疗在美上市后，关于CAR-T治疗昂贵的讨论就没有停止过。 美国食品药品监督局（FDA）目前共批准了诺华的Kymriah，吉利德凯特的Yescarta和Tecartus，百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma5款CART-T疗法，这些产品定价在37.3万美元和47.5万美元之间（折合人民币为240.8万元至306.6万元之间）。   为何CAR-T治疗都是如此高价？这就要从它的治疗原理——个性化定制说起了：   CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-CellImmunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。   CAR-T治疗，简单来说就是以下几步： 第一步 从癌症病人身上分离免疫T细胞； 第二步 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，这个普通的T细胞就摇身一变成为了一个“特种部队”，随身携带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动攻击的强力战士； 第三步 制造出这些“特种部队”以后，药厂们需要把它们进行体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞； 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。 当然，对于复杂的CAR-T治疗来说，这只是非常简单的说法，具体操作过程中还有非常复杂的临床操作要进行。所有的这些步骤，都显示出它的一个显著特点：需要进行个性化定制。即使是同一靶点，因基因设计和工艺不同有可能造成质控检项和标准的不同，不能照搬。不能流水线式制作生产，就代表着CAR-T治疗天生就带着昂贵的标签属性。   那这样昂贵的抗癌治疗药物，疗效究竟如何呢？   本次复星凯特的CAR-T疗法上市申请的适应症为：用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。   在疗效上，此前YESCARTA的注册性研究显示，在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者1年随访结果显示：最佳总缓解率为82%，完全缓解率达到了54%；2年随访结果：中位随访27.1个月，仍有39%的受试者持续缓解，其中37%的受试者持续完全缓解。   2019年12月公布了3年随访结果：中位随访时间39.1月，总生存率为47%，中位生存时间达到25.8月。   2020年12月公布了4年随访结果：中位随访时间51.1个月，中位总生存期（OS）为25.8个月，4年OS率为44%。   虽然它的治疗目标是非实体瘤人群，但针对淋巴瘤患者们而言，如此优异的疗效也对得起它高昂的价格了。就像文章开头的小姑娘Emily一样，CAR-T治疗完全具备帮助癌症患者实现临床治愈，长期生存的潜力。   而在文章的最后，我们还是要绕回CAR-T治疗可能面临的“神药天价”问题。   事实上，对于这个问题我们的患者有着“丰富”的经验：   历史总是惊人的相似，在PD-1抑制剂海外上市之初，中国患者使用PD-1抑制剂的价格是每月8万元。   在短短几年的时间里，随着PD-1抑制剂新药的不断上市，以及国家政策的不断支持，药物价格负担下降了近40倍，PD-1的经济负担由每月8万降至每月2000。这充分体现了国家对患者们的关心与支持。（详情参考：每月八万到每月两千: 从抗癌神药PD-1近40倍的价格降幅, […]

2016年时，罹患滑膜肉瘤的大学生魏则西在去世前发文控诉了打着“细胞治疗”幌子的医疗骗局，一时让“细胞治疗”这一概念成为了人人喊打的过街老鼠。 但其实魏则西接受的细胞治疗，应该算是个李鬼，本身是一个已经被证明无效的方法，纯粹是为了骗钱。而如今，正牌的细胞治疗确实在滑膜肉瘤的治疗上取得了不小的成就。 近日，细胞免疫治疗领域的引领者Adaptimmune Therapeutics公司宣布，他们的细胞治疗产品afami-cel在治疗滑膜肉瘤的II期临床SPEARHEAD-1试验中获得了初步的成功，2位患者在治疗后完全缓解。相关结果将于6月4日由MSKCC的Sandra D’Angelo在今年的ASCO年会上报告，报告摘要现已上传到ASCO官网[1]。 ASCO官网上的报告摘要 通过过继细胞进行的免疫治疗，关键的一个问题是怎么让输入的免疫细胞高效的识别肿瘤。比如已经用于治疗血液肿瘤的CAR-T疗法，就是通过人工转入的嵌合抗元受体（CAR）来帮助T细胞更好的识别杀伤癌细胞。 而TCR-T疗法与CAR-T类似，只是把用来识别癌细胞的受体，由直接识别癌细胞表面抗原的CAR，换成了识别HLA-抗原复合物的TCR。这样做的好处是TCR-T可以识别肿瘤细胞内部的抗原，但会受到HLA亚型的限制，只能用于HLA亚型相匹配的患者。 Afami-cel就是这样一种TCR-T产品，它利用患者自身来源的T细胞，通过一个经过人工改造的TCR识别被HLA-A2呈递的MAGE-A4抗原。其中HLA-A2是最常见的HLA-I类分子，在汉族中大约占50%[3]，MAGE-A4则在滑膜肉瘤中则有52.9%的阳性率[4]。在临床前试验中，afami-cel表现出了强大的抗肿瘤作用，没有发生交叉免疫反应。 此次II期临床试验中，共有37名HLA-A2阳性且肿瘤表达MAGE-A4的滑膜肉瘤患者和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者接受了afami-cel治疗，33人已完成第一次疗效评估。 在已完成疗效评估的29位滑膜肉瘤患者中：2位患者完全缓解，10位患者部分缓解，13位患者疾病稳定，总缓解率达到了41.4%，疾病控制率达到了86.2%。完成首次疗效评估的4位脂肪肉瘤患者中，有1位部分缓解，2位疾病稳定。 安全性上，接受afami-cel治疗的患者中一共出现了19例细胞因子释放综合征，不过其中95%都属于2级事件。有6位患者出现了较为严重（3级以上）的血细胞减少。目前没有发现免疫效应细胞相关神经毒性综合征。 对于这样的结果，MSKCC的Sandra D’Angelo表示：“SPEARHEAD-1的初始数据表明，afami-cel疗法有潜力为滑膜肉瘤患者提供一种有希望的新治疗选择。而目前滑膜肉瘤患者的医疗需求很大，尚未得到满足。” Adaptimmune Therapeutics公司目前也计划在明年向FDA提交生物制品许可申请，将afami-cel用于治疗滑膜肉瘤。 参考文献： [1]. https://meetinglibrary.asco.org/record/195713/abstract [2]. Sanderson J P,Crowley D J, Wiedermann G E, et al. Preclinical evaluation of anaffinity-enhanced MAGE-A4-specific T-cell receptor for adoptive T-celltherapy[J]. Oncoimmunology, 2020, 9(1): 1682381. [3]. 陆盛军. 中国人群常见HLA-A2亚型间抗原特异性差异的实验研究[D].华中科技大学,2009. [4]. Kakimoto T,Matsumine A, Kageyama S, et al. […]

人体的免疫系统，主要分成2道防线：天然免疫系统和适应性免疫系统。 天然免疫系统，是人出生的时候就基本具备的简单、高效但缺乏特异性的免疫防御能力，在这里面起主要作用的免疫细胞是巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）。一旦有细菌、病毒、寄生虫等病原体入侵，天然免疫系统第一时间就会激活，赶到战斗现场，直接来它个格杀勿论，这一道免疫屏障反应迅速但缺乏特异性，并不能定点清除。 适应性免疫系统，是后天不断习得并且不断演化的免疫屏障，反应稍显迟钝、但杀伤力更强且具有特异性，其中起主要作用的，就是大家非常熟悉的B细胞和T细胞——PD-1抗体、PD-L1抗体、CAR-T、TCR-T等免疫治疗，起主要抗癌作用的，都是激活适应性免疫反应，靠B细胞和T细胞，定点清除癌细胞。 不过，也不能小看了天然免疫系统，近年来以NK细胞为核心的免疫细胞治疗不断进步：通过一系列先进的生物医学功能技术，给NK细胞安装上侦察设备，让其攻击性具有一定的特异性。一顿操作以后，NK细胞为核心的新型免疫细胞治疗（注意：不是单纯的NK细胞扩增活化，直接回输）屡建奇功。 首先，是所谓的CAR-NK细胞。这是模仿CAR-T细胞的设计，将人工合成的特异性识别癌细胞的CAR结构，通过转基因工程的方式，转录NK细胞，从而变成一种具有特异性识别能力的抗癌NK细胞。近期，全球最顶尖医学杂志《新英格兰医学》正式认可了这样一种治疗手段。 来自美国安德森癌症中心的Katayoun Rezvani教授开展了一项小规模2期临床试验，利用靶向CD19的CAR-NK细胞治疗复发难治的B细胞淋巴瘤，这些病人多数已经接受过新型靶向药、造血干细胞移植治疗，依然出现了疾病复发转移，的确属于难治性病人。下图展示了入组患者的基本资料： 入组接受了CAR-NK细胞治疗后，没有出现细胞因子释放综合征、没有出现神经毒性、也没有检测到IL-6升高，安全性似乎比CAR-T细胞更高。 疗效方面：11例患者接受治疗，8例肿瘤明显缓解（7例肿瘤完全缓解，1例部分缓解），出现疾病缓解的患者都是在1个月内就起效（快速起效）；而回输进去的CAR-NK细胞，在外周血中维持的时间超过1年（疗效持久）。 除了淋巴瘤这类血癌，实体瘤中也有成功的经验。 近期，《临床肿瘤研究》杂志发布了一项针对肺癌的2期临床试验。热休克蛋白70（Hsp70）在70%左右的中晚期肺癌中高表达，NK细胞在体外先用Hsp70激活，相当于在体外先让NK细胞与未来的敌人先遭遇、先“结仇”，然后回输给病人，让NK细胞在体内正式与癌细胞殊死搏斗——这样一种在体外先用抗原肽刺激、赋予NK细胞一定特异性的作法，是近年来研究的热点。 这项临床试验一共入组了16例III期非小细胞肺癌患者，一组接受传统的放化疗综合治疗，一组接受放化疗联合Hsp70预激的NK细胞回输治疗。 结果显示：Hsp70预激的NK细胞回输治疗，配合传统的放化疗，可以将1年的生存率从33%翻倍到67%，初步结果振奋人心。 下图展示了联合疗法中一个典型的成功案例，治疗1-2个月后复查，肺部肿瘤完全消失，并且疗效已经保持了18个月。 参考文献： [1]. TargetedNatural Killer Cell-Based Adoptive Immunotherapy for the Treatment of Patientswith NSCLC after Radiochemotherapy: A Randomized Phase II Clinical Trial. ClinCancer Res 2020 Sep 1.  doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-1141 [2]. Useof CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N EnglJ Med 2020 […]

2017年8月，美国FDA批准历史上第一款免疫细胞治疗——靶向CD19的CAR-T（CTL019），用于治疗儿童和成人的急性淋巴细胞白血病。这一划时代的批文，正式揭开了免疫细胞治疗进入大规模临床应用的序幕。 然而，一直以来不管是CAR-T，TCR-T还是其他更复杂的免疫细胞治疗，其取得实打实惊人疗效的癌种，主要还是血液系统肿瘤：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。 免疫细胞治疗用于实体瘤，只有零星的成功案例，详情可复习如下的科普老文章： ○  中国首创, 世界首次! 针对GPC3靶点的CAR-T实体瘤数据出炉, 有患者活过四年 ○  CAR-T抗血癌再传佳绩！实体瘤依然任重道远？ ○  抗癌秘籍: 天花乱坠的细胞治疗, 哪些是“骗局”,哪些是靠谱黑科技? 苦心人，天不负。近期，国内外都传出不少免疫细胞治疗实体瘤的好消息，尤其是集中呈现在2020年度的美国临床肿瘤学年会上——密集的好消息，似乎预示着免疫细胞治疗，距离真正能用于实体瘤的治疗，脚步已经越来越近了。 目前来看，最接近上市的是TIL疗法——将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。 这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 这一次大会上更新的是TIL治疗难治性晚期恶性黑色素瘤（PD-1抗体、CTLA-4抗体、BRAF靶向药治疗都失败的恶性黑色瘤）2期临床试验数据（摘要号：10006）。 一共治疗了66名晚期难治性恶性黑色素瘤患者，这些患者平均至少接受过3-4种其他标准治疗均告失败（全部病友都已经尝试过PD-1抗体、80%的病友还尝试过CTLA-4抗体、几乎全部BRAF突变的病友都已经尝试过BRAF靶向药），44%的患者有肝或脑转移。 这样一群难治且高度恶性的病友，接受TIL治疗后： 客观有效率为36.4%，疾病控制率为80.3%，随访满17个月，疗效维持的中位时间尚未达到。   事实上，既往的大规模回顾性研究显示，在PD-1抗体、CTLA-4抗体没有出现之前，初治的恶性黑色素瘤患者接受TIL治疗，有15%-20%的患者可以实现长期生存、临床治愈。 Iovance公司专注于将这类技术真正商业化，并严格按照临床试验的规范，目前已获得了FDA授予的突破性疗法认定。下图是TIL技术操作的流程图： 第二类比较有前景的免疫细胞治疗是那些靶点明确、原理清晰、客观疗效数据不错的TCR-T技术。 病毒感染相关的实体瘤，病毒自身携带的致癌蛋白、正常人体细胞是没有的，属于外来的蛋白，把这类蛋白作为攻击的靶点副作用较小，目前也有不俗的临床试验数据。 比如，这一次报道最新数据的靶向HPV病毒的TCR-T技术，用于治疗HPV感染相关的宫颈癌、头颈部鳞癌等（摘要号：101）： 12例晚期HPV感染相关的实体瘤患者接受治疗，6例患者肿瘤明显缩小，有的巨大肿块出现完全缓解，其中包括4名对PD-1抗体治疗无效的患者，接受治疗后出现客观缓解。   事实上，靶向HPV致癌蛋白、EB病毒致癌蛋白的TCR-T技术，最近几年一直数据不俗，缺少的是稳定的商业平台对其进行严谨快速的推动。 除了靶向来源于病毒的致癌蛋白，其他少数几个久经考验的癌胚蛋白（NY-ESO-1、MAGE-A4等），也颇有前景。 这一次来自MD安德森癌症中心的DavidS.Hong教授展示了靶向MAGE-A4的TCR-T技术治疗该蛋白高表达的晚期实体瘤的I期临床试验数据（摘要号：102），跨癌种入组了25名患者，接受治疗后7名患者肿瘤明显缩小、11名患者肿瘤稳定。 出现疾病客观缓解的病人主要是滑膜肉瘤患者。而滑膜肉瘤对靶向NY-ESO-1的TCR-T疗效也不错。 下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技术后肿瘤大面积缩小、消失的肛管癌患者治疗前后的影像学片子对比图： 同TCR-T技术一样，CAR-T技术要获得重大突破，首先也是要选对一个合适的靶点。 本次年会上展示数据最多的是靶向间皮素的CAR-T技术。 北京301医院的专家展示了改良版的间皮素CAR-T技术（在原有基础上再敲除PD-1）（摘要号3038），治疗了9名“癌王级”的患者（6名胰腺癌、2名卵巢癌、1名结直肠癌）：2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 同济医学院的专家展示了另一种改良版的间皮素CAR-T（在原有基础上还能同时分泌PD-1抗体）（摘要号：3039），治疗了10名间皮素阳性的晚期实体瘤患者（6名卵巢癌、2名直肠癌、2名胆囊癌）：2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 综合来看，靶向间皮素的CAR-T，治疗晚期间皮素阳性的实体瘤，客观有效率大约在20%左右，疾病控制率在60%左右，未来还需要进一步优化，开展更大规模的临床试验。 除了TIL技术、TCR-T技术、CAR-T技术之外，还有其他一些免疫细胞治疗技术处于研发的早期。从最近一段时间，免疫细胞治疗实体瘤不断传出I期、II期不错的临床试验数据来看，未来可期。 参考文献： [1]. ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase 1 Trials.Clin Cancer […]

借用别人的免疫细胞来抗癌，竟然真的很管用