体外训练“特种兵”，真正有效的癌症细胞免疫疗法TIL来了！大幅提升“无药可用”的癌症患者生存期

2016年的魏则西事件，让肿瘤的免疫细胞治疗一度陷入停滞，把肿瘤免疫治疗的江山拱手让给了PD-1等免疫检查点，仅有CAR-T还能依靠血液肿瘤占据一席之地。

不过近两年，肿瘤的免疫细胞治疗又真正取得了突破，开始攻占实体瘤。他们所瞄准的正是PD-1治疗无效的那部分患者。

最近，美国H.Lee Moffitt癌症中心的Benjamin C. Creelan团队，就使用肿瘤相关淋巴细胞（TIL）疗法治疗了20名PD-1单抗治疗无效的非小细胞肺癌患者。13位可评估的患者中，11人的肿瘤负担减轻，3人确认治疗有效，2名患者完全缓解并持续了至少1.5年。这也是TIL疗法首次在肺癌这一大癌种中崭露头角。

近些年来，PD-1抑制剂彻底的改变了肿瘤的治疗方式。尤其是肺癌领域，缺少特定突变，没有靶向药可用的非小细胞肺癌，都会优先推荐使用PD-1抑制剂。

不过PD-1抑制剂的治疗效果虽然好，不少患者长期获益，但有效率却不高。即使是PD-L1表达＞50%的患者，也有60%治疗无效^[2]。这些患者急需更好的治疗方法。

在PD-1治疗中，PD-1抗体进入患者体内去激活免疫系统，真正起到抗癌作用的还是患者体内靶向癌细胞的肿瘤特异性T细胞。其实很多肿瘤里，已经浸润了不少的肿瘤特异性T细胞，只是被肿瘤的免疫抑制微环境给抑制住了。除了用PD-1抗体去激活这些T细胞，我们也可以把它拿出体外，扩增培养，让它脱离免疫抑制微环境，恢复活性，这就是TIL疗法。

相比于CAR-T等其它细胞疗法，TIL所用的肿瘤相关淋巴细胞是一个多克隆的混合物，会有各种靶向不同肿瘤抗原的T细胞存在，TIL疗法更不容易因肿瘤抗原表达不足而耐药^[3]。此前，TIL疗法就已经用于PD-1治疗无效的黑色素瘤^[4]。

肿瘤中的多种淋巴细胞

此次在肺癌中进行的试验一共招募了20名非小细胞肺癌患者，中位年龄54岁，一半吸过烟，PD-L1表达为0%的有8人，表达＞50%的有6人，4位患者具有EGFR突变。

研究人员从每个患者体内切取了一块肿瘤样本，用于培养TIL细胞。在培养TIL细胞的同时，患者接受了至少4个周期的PD-1单抗治疗。最终，一位患者对PD-1单抗持续响应，继续使用PD-1单抗治疗，3位患者因其他原因退出试验，16位患者接受了TIL治疗。

TIL治疗中，每位患者要先接受一次化疗，清除体内的淋巴细胞，给TIL细胞腾位置，让它能更好地在体内定植繁衍，更好地杀伤肿瘤。之后再输注TIL细胞和活化TIL细胞的细胞因子IL-2。

在输注TIL细胞一个月后的第一次CT检查中，有11名患者的肿瘤出现消退，肿瘤病灶直径中位减少35.5%。13名可进行疗效评估的患者中，6人治疗有效：

● 2人完全缓解，并持续了至少1.5年；

● 2人部分缓解，但随后出现了新的脑转移病灶；

● 2人部分缓解，在局部消融逃逸病灶后，临床缓解持续至输注TIL后6~17个月。

此外，还有一位患者的肿瘤体积增大，但穿刺活检显示为纤维组织，没发现肿瘤细胞。这位患者之后也保持了1.5年没有出现与肿瘤相关的症状。

16位患者的治疗效果

安全性上，治疗中主要发生的不良反应是淋巴细胞减少、贫血、血小板减少等血液方面的不良反应，以及低白蛋白血症等，大多与化疗和IL-2输注相关。

有两名患者在治疗中死亡，研究人员分析他们的死亡与本身肿瘤造成的身体状况恶化，以及治疗中淋巴去除化疗和IL-2引起的生理应激有关。而淋巴去除化疗和IL-2输注，是目前TIL治疗中确保TIL细胞能植入并扩增所必需的，这也成为限制TIL疗法应用的一个主要原因。

在未来的研究中，或许需要研发更好的TIL治疗方法，以减少对淋巴清除和IL-2输注的需求，让更多的患者可以耐受TIL治疗。

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参考文献：

[1]. Creelan B C,Wang C, Teer J K, et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment foranti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial[J]. NatureMedicine, 2021: 1-9.

[2]. Man J, MillicanJ, Mulvey A, et al. Response Rate and Survival at Key Timepoints With PD-1Blockade vs Chemotherapy in PD-L1 Subgroups: Meta-Analysis of Metastatic NSCLCTrials[J]. JNCI cancer spectrum, 2021, 5(3): pkab012.

[3]. Kast F, Klein C,Umaña P, et al. Advances in identification and selection of personalizedneoantigen/T-cell pairs for autologous adoptive T cell therapies[J].Oncoimmunology, 2021, 10(1): 1869389.

[4]. https://www.iovance.com/wp-content/uploads/Iovance_SMR2019_Poster_20191120.pdf