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竟然真的有效!NK免疫细胞回输联合PD-1治疗,抗癌有效率大幅提升!

作者:小D|2020年05月08日| 浏览:1.09万
这几年,肿瘤免疫治疗很火,尤其是PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂。当然,还有溶瘤病毒T-VEC、免疫细胞治疗CAR-T、个性化肿瘤疫苗等。

不过,不管是什么类型的免疫治疗,最终发挥抗癌作用的还是病人身体内的抗癌斗士:各种各样的免疫细胞——抗癌的免疫细胞中,最重要的主要是如下几大类:T细胞、B细胞、NK细胞以及巨噬细胞。

T细胞是抗癌能力最强的一类免疫细胞,PD-1抗体、PD-L1抗体就是主要通过激活T细胞的功能来抗癌。

B细胞主要是通过产生抗体来抗癌,正是由于有B细胞的存在,人类才得以生产出各种各样的单抗,PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体以及利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗等各种抗癌药归根结底都是B细胞生产出来的,人类只是模仿、学习和改良了一下生产工艺而已。

NK细胞和巨噬细胞,主要是直接把癌细胞吞噬掉来抗癌,当然这些细胞的吞噬能力和鉴别到底哪些细胞是癌细胞、哪些细胞不是癌细胞的能力,相对而言是偏弱的。

因此,一直以来,肿瘤免疫学家关注的重点都是T细胞和B细胞,千方百计生产药品来激活T细胞,或者学习B细胞研发抗体,或者直接利用转基因的手段改造T细胞(也就是CAR-T)……

不过,也有一些科学家另辟蹊径,在NK细胞上动心思的,比如有医学家尝试利用志愿者捐赠的NK细胞来抗癌,有的科学家尝试利用转基因技术改造升级NK细胞的抗癌活性(也就是CAR-NK)

今天,咚咚就给大家介绍一些成功经验,开拓抗癌思路。

1
单用志愿者捐赠的NK细胞回输
副作用轻微、疗效一般

2016年,韩国的TaeMin Kim教授尝试利用健康志愿者捐赠的外周血中的NK细胞,在体外进行培养、扩增和激活,直接回输给淋巴瘤和各种实体瘤患者。(其实,这类治疗在魏则西事件之前,国内曾经也广泛开展过一段时间,副作用不大,但是疗效一直以来饱受争议)

一共有2名标准治疗失败的淋巴瘤患者和17名其他治疗失败的晚期实体瘤患者,接受了这种NK细胞回输治疗,结果显示:

● 副作用较小,基本没有发生3-4级较为严重的不良反应。


● 疗效方面,15名晚期实体瘤患者,有7名患者疾病保持稳定,其他患者疾病继续进展,没有患者出现肿瘤明显缩小,7名疾病稳定的患者肿瘤稳定状态平均维持了4个月(最长的是18个月)——抗癌的客观缓解率是0%,控制率是47%。

这项研究提示我们:单独利用NK细胞回输,副作用的确不大,但是疗效并不明显,最多能让一部分患者疾病保持稳定,但是很难让患者的肿瘤明显地、大幅度地缩小。因此,很可能需要联合治疗,才能取得比较好的疗效。


2
NK细胞回输联合靶向药
有效率29%

大多数时候,能识别肿瘤细胞表面特定蛋白质的单抗,进入病人身体内以后,就会跑去找到那些表达该蛋白质的癌细胞(精确制导)

单抗找到癌细胞以后,大多数时候一方面可以直接杀伤癌细胞,另一方面会把癌细胞拖到NK细胞、巨噬细胞、T细胞的身边,然后告诉这些抗癌斗士,“犯人我已经给你带来了,接下来你们接手把它们干掉吧”——这就是所谓的ADCC(抗体依赖的细胞毒作用)

因此,如果让单抗类的靶向药和NK细胞回输联合在一起,或许可以发挥更好的作用。单抗负责找到癌细胞,并把癌细胞拖到NK细胞身边,NK细胞负责把癌细胞吞噬掉。

正是基于这样的设想,2018年美国纽约斯隆凯特琳癌症中心的Shakeel Modak教授开展了一项临床试验,尝试利用抗神经母细胞瘤的单抗m3F8,配合NK细胞回输治疗化疗难治性的晚期神经母细胞瘤患者。

一共入组了35名患者,都是化疗治疗无效、复发进展的难治性患者。(其中包括13名之前已经尝试过m3F8单药治疗,但是依然无效的患者)

接受联合治疗后:贫血、粒细胞减少、肝酶升高、高血压等副作用较为突出,不过都还可以处理。

治疗的疗效方面:5名患者肿瘤完全消失、5名患者肿瘤明显缩小,抗癌的客观有效率为29%。

下图是一名治疗前多发骨转移,治疗后肿瘤完全消失的幸运儿的影像学片子:


3
NK细胞回输联合K药
大幅提高K药疗效

既然NK细胞配合单抗可以发挥更好的疗效,就有医学家尝试NK细胞和PD-1抗体进行联合治疗。

近日,肿瘤领域顶尖学术杂志JCI发表了一项II期临床试验结果,109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组,一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗,54名患者单独的K药治疗,结果显示:

● 那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者,中位总生存期为18.5个月


● 那些只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者,中位总生存期为13.5个月


● 那些只接受K药单药治疗的患者,中位总生存时间为13.3个月


有效率方面,接受过NK细胞回输的患者,有效率为36.4%;单药K药的患者,有效率为18.5%。而控制率方面,两组相差不大。


当然,这项研究只是一个小规模的非双盲的II期临床试验,关于NK细胞回输与PD-1抗体联合的确切疗效,还有待更大规模的III期临床试验来确定。

咚咚点评

1)关于细胞治疗:传统上,国内盛行的细胞疗法是“CIK”或者“DC-CIK”之流,2016年魏则西事件爆发之后国家对此类疗法进行了严格监管,几乎取缔,“谋财不害命”成为了这种疗法的代名词,基本没有实质的抗癌效果(至少没有科学的临床数据)

不过,随着科学的发展,一些有希望的新型细胞疗法诞生了,包括CAR-T/TCRT/TIL/neoantigen疗法等,详情参考:抗癌秘籍: 天花乱坠的细胞治疗, 哪些是“骗局”, 哪些是靠谱黑科技?

2)关于细胞治疗联合PD-1抗体。目前,国内外有多种细胞治疗联合PD-1抗体的临床试验正在进行,仍然处于探索阶段,需要更大规模的临床试验证明安全性和有效性。

但是,请广大癌友注意,在未获得国家正式批准之前,这类探索性的联合疗法都应该免费进行。




参考文献:
[1]. PhaseI Study of Random Healthy Donor-Derived Allogeneic Natural Killer Cell Therapyin Patients with Malignant Lymphoma or Advanced Solid Tumors. Cancer ImmunolRes. 2016 Mar;4(3):215-24. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0118
[2]. Adoptiveimmunotherapy with haploidentical natural killer cells and Anti-GD2 monoclonalantibody m3F8 for resistant neuroblastoma: Results of a phase I study.OncoImmunology, 7:8, e1461305
[3]. Pembrolizumabplus allogeneic NK cells in advanced non-small cell lung cancer patients. JClin Invest. 2020 Apr 13. pii: 132712.

本文仅供医学药学专业人士阅读

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