肝癌治疗

2023年7月28日，是全球第十三个“世界肝炎日”。   作为全球最广泛的传染性疾病之一，每每提到病毒性肝炎，肝癌阴影总是如附骨之疽一般出现。目前，我国有约8600万乙肝患者，由此带来的肝癌风险威胁着所有人的健康。数据显示，我国80%-85%的肝癌与乙肝病毒相关，在临床上甚至有着「乙肝-肝硬化-肝癌」患癌三部曲的说法。 面对肝癌威胁，我们必须正视目前的癌情现状：作为「肝癌大国」，我国目前每年新增的肝癌患者数量都在创下新高。根据世卫组织发布的全球癌症统计报告（Globocan2020），中国2020年预计新发肝癌病例达41万例，死亡病例则有39万例[1]，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二，更是占到了全球肝癌人数的45%。       同时，由于起病隐匿、缺乏灵敏便捷的早期筛查手段，肝癌的早诊较为困难。据国家癌症中心赫捷院士团队最新调查结果，我国肝癌患者仅有约43%在相对早期确诊，高达57%的患者在确诊之初就属于中晚期，丧失了手术切除、消融或肝移植等根治性治疗的条件[2]。 因此，创新性的治疗方案是应对肝癌不可或缺的重要手段。今天我们的科普内容，由一位肝癌患者的故事说起。 连接晚期肝癌患者的「死」与「生」，转化治疗是关键 从肝癌的「死亡宣判」再到治疗后的柳暗花明，有时隔着的就是转化治疗这么一道契机。   来自江阴的胡先生可能从未想过，自己会在本该安逸无忧的退休生活中与癌症不期而遇。三年前，一次常规体检中胡先生被确诊为肝细胞癌，且确诊时已属晚期，伴有广泛肺转移，失去了手术根治机会。面对一纸诊断单，胡先生有过迷茫怀疑，但还是选择了与肝癌抗争到底！ 经历了多家医院的辗转，胡先生最终在医生的建议下选择了原研仑伐替尼联合PD-1抑制剂进行治疗。 让人惊喜的是，持续用药半年后，肝内的病灶就实现了大幅度缩小，而肺部的转移灶甚至已经基本消失！就这样，胡先生重新获得了手术机会。经过手术切除以及2年的持续药物治疗，胡先生的身体达到了“临床治愈”标准。 回首近3年时间的抗癌历程，胡先生表示，非常庆幸自己在确诊后及时选择了当时的治疗方案（原研仑伐替尼联合PD-1抑制剂），使得肿瘤在短期内迅速缩小，获得了手术切除的机会并成功进行了手术，术后，胡先生的身体逐渐康复。现在，胡先生已经过着正常人的生活。   回顾胡先生的经历，之所以逆转了晚期肝癌的危机，核心就在于他的坚持以及医生为他选择的治疗方案：原研创新药仑伐替尼与PD-1抑制剂联合的转化治疗，为胡先生创造了无瘤生存的机会。   事实上，在胡先生治疗过程中起到关键疗效作用的原研仑伐替尼，是近年来肝癌治疗「首开僵局」的重磅药物：经过仑伐替尼治疗，晚期肝癌患者治疗的客观缓解率能够大幅提升，甚至让可以部分初始不可切除的肝细胞癌患者实现降期，具备手术切除的机会，顺利奏响肝癌「病情缓解—手术—临床治愈」的「治愈三部曲」，是肝癌治疗中不可替代的“基石”药物。   原研仑伐替尼疗效出众，22.4个月中位总生存期造就靶向药「基石」地位 原研仑伐替尼这位“全能选手”在肝癌治疗领域的具备的重要意义，我们首先由它针对肝癌患者单药治疗的成绩说起：在原研仑伐替尼最重要的临床试验LEAP-002中，它以单药一线治疗晚期肝细胞癌亚洲患者的方式，实现了中位总生存期达到22.4个月的震撼数据！22.4个月，这已经是目前开展的肝癌临床研究中，靶向药单药、一线治疗肝癌的最长生存数据。而这仅是仑伐替尼给我们交出的第一份重磅成绩单。 此外，在联合治疗的领域仑伐替尼也为我们带来了更多惊喜，开辟出一条独特的「仑伐替尼+」联合治疗模式。 「仑伐替尼+」模式开辟新战场，创造更多治愈希望 1 仑伐替尼+PD-1抑制剂，「可乐组合」彰显优异疗效 关于仑伐替尼的联合方案，首先介绍的就是大名鼎鼎的肝癌「可乐组合」，即PD-1抑制剂K药（帕博利珠单抗，商品名可瑞达）与原研仑伐替尼的联用组合。这对最佳搭档自PD-1抑制剂上市以来就迅速崭露头角，在肝癌治疗中立下「赫赫战功」。 今年3月，在日本举办的第20届日本肿瘤内科学（JSMO）年会上，原研仑伐替尼的重磅临床研究——LEAP-002亚洲人群探索性分析结果公布。「可乐组合」展示出了其最新的临床数据：一线治疗晚期的亚洲肝癌患者，其中位总生存期达到26.3个月！ 相较于仑伐替尼单药治疗肝癌患者而言，「可乐组合」让患者的死亡风险进一步降低27.3%。更重要的一点是，超过一半（51.9%）经过治疗的肝癌患者实现了超过2年的长期生存。在过去，这是我们完全不敢想象的数据！ 「可乐组合」的治疗数据具体如下，均创造了惊艳的成绩： 此外，非常值得一提的是「可乐组合」在亚洲人群的副作用相对安全可控，在一众联合治疗方案中表现突出。其中免疫介导的3-4级副作用风险仅为8.1%，且未出现副作用导致患者死亡的病例。副作用安全可控也是「可乐组合」非常值得关注的重点。   2 局部治疗为核心，仑伐替尼为基石，「三联方案」带来治愈新希望 在目前的肝癌治疗临床方案中，TACE（经动脉化疗栓塞术）是肝癌患者中晚期治疗最重要的局部治疗手段。随着「仑伐替尼+」模式的不断优化，以TACE治疗为核心，原研仑伐替尼+免疫治疗为有效补充的肝癌「三联方案」成为肝癌治疗方案新选择，并且在临床中已经实际取得了非常多的优效成果。 今年6月份在美国举办的ASCO会议上，两个来自中国的临床团队开展了针对晚期肝癌患者的TACE+原研仑伐替尼+免疫治疗的三联治疗方案。两个临床研究展示出了非常惊艳的效果（详见下图）。 在原研仑伐替尼+卡瑞利珠单抗+TACE治疗中，共有26例患者在三联方案治疗后成功实现病情缓解并接受了手术治疗，其中有23.1%的患者在切除后的病灶中未发现癌细胞，即达到了病理完全缓解[3]！ 这与前文中胡先生的案例完美契合，更是展示出了转化治疗对肝癌患者的重要意义。目前，探索TACE+原研仑伐替尼+PD-1抑制剂K药的Ⅲ期临床研究正在开展，我们非常期待这项研究的结果早日公布，带来中晚期肝癌治疗的新范式。 更多肝癌治愈方案还在路上，患者治愈大有可为！ 作为肝癌靶向治疗的「基石」药物，原研仑伐替尼给患者们带来的生存获益实实在在的将中晚期肝癌的治愈变为了可能。当然，除了原研仑伐替尼或其联用方案外，一些其他的肝癌治疗方案也为患者们带来了希望。 1 免疫+血管抑制剂「T+A」组合，进军肝癌辅助免疫治疗初显锋芒   所谓的肝癌「T+A」联合治疗方案，指的是：阿替利珠单抗（T）+贝伐珠单抗（A）组成的免疫+抗血管联合治疗方案。   今年4月，在美召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，肝癌联合方案“T+A”组合公布了其临床数据：通过肝癌根治性治疗（手术切除或消融）后进行“T+A”组合辅助治疗，可使肝癌患者的复发、远处转移或死亡风险下降28%。 2 双免疫疗法「D+T」组合，实现肝癌患者生存期延长   在肝癌的联合治疗方案中，还有一类双免疫疗法也有亮眼表现。「D+T」组合即PD-L1抑制剂Durvalumab+CTLA-4抑制剂Tremelimumab的联用方案。在既往的临床试验中，双免疫组合这样的治疗方案确实有着一些亮眼表现，因此将双免疫组合用于肝癌治疗，也实属另辟蹊径。   2023年6月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）世界胃肠癌大会上更新了「D+T」组合HIMALAYA III期临床试验的最新结果。四年随访中，最新数据显示：「D+T」组合实现肝癌患者的总体中位生存期达到了16.4个月。   […]

程序性死亡受体-1 (PD-1)免疫检查点抑制剂(ICIs)在肝细胞癌(HCC)患者中产生了令人鼓舞的结果，尤其是以免疫为基础的联合治疗更是颠覆了肝癌治疗的格局。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)作为最常用的基于细胞的免疫疗法，对多种癌细胞显示出溶细胞活性，对HCC有令人鼓舞的初步疗效。最近有研究报道，CIK联合抗PD-1抗体治疗可为转移性肾癌和非小细胞肺癌患者提供一种实用的治疗选择。然而，在HCC患者CIK进展后进行抗pd -1抗体治疗尚未见报道。探索新的治疗方法，实现肝癌治疗的个体化和精确化，可能是未来临床研究的思路。今天我们就给大家介绍两例肝癌患者在双特异性抗体偶联CIK免疫治疗失败后，通过抗PD-1抗体治疗获得完全缓解(CR)。 案例一： CIK细胞疗法耐药后换用替雷利珠单抗， 6个疗程达CR 患者男性，75岁，有乙肝、冠心病、房颤病史，2017年10月因腹胀入院。腹部MRI显示多发肝肿物部分融合，考虑HCC，Child-Pugh分级A级(5分)。HBV-DNA检测结果为6.25×10^5 IU/mL，血清α-胎蛋白(AFP)水平正常，血清CA199为52.26 ng/mL。肝活检病理结果为肝内胆管癌(ICC)，低分化，MUC1阳性(+)。最后，病理证实为T2N0M0期II期原发性肝癌、代偿性乙型肝炎肝硬化、心律失常/房颤。 2017年11月和2018年1月，患者接受了经动脉化疗栓塞(TACE)治疗，期间他在瑞戈非尼治疗2个周期(6周)后诱发严重房颤，并停止治疗。2018年3月，腹部CT显示肝脏S6病灶残留活动性增加，肝脏S5有新的活动性病变，其余病灶变化不大，疗效评估为疾病进展(PD)。 随后，该病例被纳入临床试验，用经双特异性抗体激活的CIK细胞处理4个周期。2018年8月19日CA-199复查正常，根据实体瘤(RECIST)疗效评价标准或改良RECIST疗效评价标准将疗效评定为稳定疾病(SD)或部分缓解(PR)，肿瘤活性明显降低。 2018年10月，腹部MRI显示肝脏S5、S6病灶明显大于之前，非靶区病灶继续坏死吸收。AFP水平增加到245.3 ng/mL。肝脏S5、S6病灶行超声引导下微波消融及肝穿刺活检。术后病理为混合型HCC-ICC(cHCC-ICC)，中分化。免疫组化结果显示，GPC-3(+)、肿瘤突变负荷(TML)为20.1 Muts/Mb (TMB-H)，其他无明显突变。术后肝脏病灶完全消融。但患者出现肝脓肿，经消炎引流治疗2个多月后痊愈，肿瘤完全坏死，AFP为177.1 ng/mL。 2019年2月，腹部增强MRI显示原发性ICC结节消失，肝右叶2个结节为活动病灶， AFP水平再次升高至203 ng/mL，继续给予5个周期的双特异性抗体偶联CIK (GPC-3)治疗。2019年12月，肝脏病灶明显增大，出现新病灶，AFP为4553 ng/mL，疗效评估为PD。 2019年12月19日再次行肝活检，术后病理为HCC，中分化。基因检测显示没有明显的突变。患者于2019年12月2日接受TACE治疗，因新冠肺炎未进行复查治疗。2020年4月腹部MRI显示肝内肿瘤进展明显，AFP水平为20550 ng/mL。自2020年4月26日起，患者接受抗PD-1抗体治疗(替雷利珠单抗静脉注射200mg，每3周1次)，共10个周期。2020年7月16日(4个疗程)，以PR评价疗效，AFP水平降至8.7 ng/mL。2020年10月，疗效评估为CR。目前患者仍在接受替雷利珠单抗免疫治疗，且耐受性良好。 案例二： HBV相关性肝癌患者CIK无效后 信迪利单抗治疗4个周期即达CR 患者女性65岁，有高血压、II型糖尿病病史，2016年7月在当地医院确诊为HCC，行射频消融术。2017年9月来院就诊，腹部MRI增强显示多发活动性肝脏病变。2017年9月12日，患者接受微波消融，直至病灶完全消失。2018年9月，腹部MRI增强显示肝脏多发新的活动性病变，AFP为806.2 ng/mL, Child-Pugh分级为5分。2018年9月11日行微波消融及肝活检，术后病理结果为中分化HCC。免疫组化显示GPC-3(+)、CK7(-)、CK19(-)、CD34 (vascular+)和MUC1(-)。最后，患者被确诊为原发性肝癌、乙型肝炎肝硬化、高血压、II型糖尿病。 2018年10月至2020年3月，同样入选上述临床试验，应用双特异性抗体偶联CIK细胞(GPC-3)治疗4+4个周期。在此期间，根据RECIST或改良RECIST，疗效为SD。2020年3月，患者因病情进展停止CIK治疗，分别于2020年3月、6月行介入治疗。 2020年8月，腹部MRI增强显示多发活动性肝脏病灶，部分病灶比以前略大，部分病灶是新的。AFP水平为911.4 ng/mL。疗效评定为PD。2020年8月18日起接受抗PD-1抗体治疗(信迪利单抗静脉注射200mg，每3周1次)。 2020年9月，PD-1治疗因免疫性腮腺炎的发生而暂停，激素休克治疗后病情好转。2020年10月13日(PD-1治疗1个疗程后)，疗效评价为PR,AFP水平降至13.88 ng/mL。2020年12月26日(使用4个周期PD-1治疗后)，评价疗效为CR，AFP水平为3.38 ng/mL。目前患者仍在接受信迪利单抗免疫治疗，耐受性良好。 病例总结 最近，一项荟萃分析证实了CIK细胞免疫疗法在HCC辅助治疗、晚期或二线治疗中的可行性和有效性。CIK治疗可以提高肝癌患者的无进展生存期，但不能显著提高患者的总生存期，说明CIK治疗的非特异性并不能使所有肝癌患者受益。此外，CIK细胞的特异性识别能力有限，当CIK细胞在体内被稀释时，不能有效地作用到肿瘤部位。靶向癌症相关抗原粘蛋白1 (Mucin 1)或Glypican 3 (GPC-3)的抗体与CD3抗体化学结合，识别T细胞，形成双特异性抗体结合的CIK细胞，以帮助T细胞杀死癌细胞。 2例患者在双特异性抗体偶联CIK免疫治疗进展后经抗PD-1抗体治疗后，取得CR，表明该治疗方案可获得良好且持久的临床反应，也意味着双特异性抗体偶联CIK免疫疗法在既往进展后进行抗PD-1抗体治疗可能对HCC患者有效且安全，这可能为今后肝癌的治疗提供新的思路。但这种治疗方案抗肿瘤反应的确切机制尚不清楚，因此，还需要进行更进一步的临床研究来探索。

今天，小编沿着循证医学的方法，试着带大家比较不同PD-1用于肝癌治疗的价格。 比较不同治疗方案的价格要看适应症！ 比较不同治疗方案的价格要看适应症！ 比较不同治疗方案的价格要看适应症！ 重要事情说三遍，毕竟获得国家药监局适应症的方案是经过严格的临床研究验证，国家药监局认可的治疗方案，和没有获批使用的方案，混在一起比价格，完全不具有可比性。甚至有人拿没有III期临床研究数据（III期研究是公认的循证等级最高的验证药物疗效和安全性的研究）的方案和获批适应症的方案，放一起比较价格，那就没什么道理了，甚至是耍流氓了（真实世界或许有这样操作的，但是小编开头说了，一切沿着循证医学的方法讨论）。打个不太恰当的比喻，老板找人开大货车，拿A照的司机说一天工资300，拿C照的跑来说我更便宜一天100。两个没法直接比。 肝癌一线适应症的方案比比看， 究竟哪家强？ 信迪利单抗联合贝伐珠单抗唯一一线医保，性价比最高 。 我们将适应症获批认可的的肝癌一线治疗方案摆放在一起，做价格和疗效两个维度的比较，带着大家一起看看究竟有什么玄机？目前，肝细胞癌获批一线适应症的方案大致有以下几个： 信迪利单抗+贝伐珠单抗 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 仑伐替尼 索拉非尼 多纳非尼 目前其他PD-1产品，无论是卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗，还是特瑞普利单抗均未获批肝癌一线适应症，也就意味着那些PD-1不能获得一线医保报销。 首先，小编带大家看看疗效，肿瘤治疗药物选择主要看PFS（无进展生存时间）和OS（总生存时间）这些指标 从疗效角度，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，信迪利单抗+贝伐珠单抗、均通过大型III期多中心的临床研究，在PFS和OS等疗效数据上都显著优于索拉非尼；多纳非尼也证明疗效优于索拉非尼。详细如下： 信迪利单抗+贝伐珠单抗 > 索拉非尼（PFS：4.6个月vs 2.8个月；OS：未达到vs 10.4个月） 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 > 索拉非尼（PFS：6.8个月 vs 4.3个月；OS：19.2个月vs 13.4个月) 多纳非尼 > 索拉非尼（PFS：3.7个月 vs 3.6个月；OS：12.1个月vs 10.3个月） 仑伐替尼 = 索拉非尼（PFS：7.4个月 vs 3.7个月；OS：13.6个月vs 12.3个月） 补充说明下，研究之间不能将结果横向比较，不同研究统计设计、患者状态等不同，信迪利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼的III期研究正赶上新冠病毒开始流行，两组用药和评估都受影响延迟。 从价格角度，这次信迪利单抗联合贝伐珠单抗唯一进入2022年一线医保，加上之前的一些已进入医保的方案，所有优于索拉非尼且一线获批适应症的方案中，免疫治疗方案里显示信迪利单抗联合贝伐珠单抗性价比高。 信迪利单抗年费用3.67万元，按70%报销自付1.1万元； 贝伐珠单抗-达攸同（15mg/kg）年费用18.17万元，按70%报销自付5.45万元； 贝伐珠单抗-安维汀（15mg/kg）年费用是22.95万元，按70%报销自付6.9万元； 阿替利珠单抗 年费用13.12万元，无医保；  多纳非尼年费用9.33万元，双通道地区可报销，按70%报销计算自付2.79万元； 仑伐替尼多数医院目前可报销的只有原研乐卫玛，按12mg/d计算，年治疗费用11.66万元，按70%报销自付3.5万。 一线治疗临床常见的联合方案 价格比较 目前批准免疫用于肝癌一线的，只有信迪利单抗+贝伐珠单抗和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，但是在当前的肝癌治疗中，医生们采取靶向联合免疫的应用方案却十分普遍。 小编以仑伐替尼联合不同PD-1为基础，看看这种情况下病友们的价格花费情况： 从上面可以看到，靶向联合PD-1的方案中，PD-1价格表现最优的是信迪利单抗 […]