药物性肝损伤

很多肿瘤患者化疗后有一定可能会出现药物性肝损伤，因此会出现肝脏指标异常，那么，哪几个指标最容易出现异常？如何判断这些指标异常影响多大，有多严重？应该如何治疗？ 以上问题都是患者在出现指标异常后非常关心的问题，本文就重点回答这些问题。 PART 01 肝脏常见有异常的四个指标 首先这四个指标有多种叫法，其中前两种就是我们常说的转氨酶： 谷丙转氨酶=丙氨酸氨基转移酶=ALT 谷草转氨酶=门冬氨酸氨基转氨酶=AST(有时称为GOT) 谷氨酰转肽酶= GGT（有时称为γ-GT ） 碱性磷酸酶=ALP 以上四个是肿瘤患者化疗后最易出现异常的肝功指标，其实普通人也经常出现这些指标的异常。 出现异常后的诊疗原则基本一致：评估严重程度、寻找病因、制定治疗策略。   PART 02 肝脏常见指标异常的严重程度分级   以前写过人体的绝大多数指标异常都可以通过CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events，叫做常见不良反应术语评定标准）分级，这是目前最通用和权威的区分指标异常严重程度的分级标准。 比如血常规中白细胞、血红蛋白和血小板的下降就可以通过CTCAE来分级，协助医生和患者判断严重程度（以前写过相关文章，有兴趣的读者可以阅读和学习）。   肝功的四个指标也是一样，可以进行CTCAE分级，具体如下所示（来自CTCAE 5.0）： 肝功指标 1级 2级 3级 4级 ALT(谷丙转氨酶） ＞上限-3倍 ＞3倍-5倍 ＞5倍-20倍 ＞上限20倍 AST（谷草转氨酶） ＞上限-3倍 ＞3倍-5倍 ＞5倍-20倍 ＞上限20倍 GGT（谷氨酰转肽酶） ＞上限-2.5倍 ＞2.5倍-5倍 ＞5倍-20倍 ＞上限20倍 ALP（碱性磷酸酶） ＞上限-2.5倍 ＞2.5倍-5倍 ＞5倍-20倍 ＞上限20倍 举例说明：ALT的正常上限很多医院都不一样，但通常是40u/L，如果ALT是100 u/L，就比上限高，但低于3倍的120 u/L，那就是1级。如果ALT是160 […]

  肝脏是人体解毒的“总部”，然而，因为人们护肝知识、理念的欠缺，不良生活方式以及药物等诸多因素的影响，在我们生活日益变好的同时，肝脏却变得越来越脆弱，各类肝病、肝癌的发病率也有升高趋势。 一 “三肝”盯上了中国人 说到肝病，很多人会一下子想到肝炎、肝癌。其实，除了这两种肝病外，“三肝”以及并发症也应受到人们的同等重视。 所谓三肝，是我们对脂肪肝、酒精肝和药物性肝损伤的统称。“三肝”在我国非常常见。有数据显示： 中国脂肪肝患者约一亿两千万，脂肪肝已超过乙肝，成为中国第一大肝病； 酒精性肝病逐年增多，近7年间，我国因大量长期饮烈性白酒造成酒精中毒的患者上升了28.5倍； 就药肝而言，一般人群中10%的肝炎为药物性肝损害，老年人群中40%的肝炎为药物性肝损害。 中国肝病的现状是，传染性肝病逐步被控制，而三肝却随着人们生活水平提高及各种慢性病发病率的提高，离每个普通人越来越近了。 三肝的发病机理各有不同。 脂肪肝是由于高脂饮食、缺乏运动等引起； 酒精肝是“喝出来的”； 药肝则是长期吃药或滥用”补药“导致的药物性肝损伤。 在治疗机理上，三肝也不尽相同。但共同点是，药物治疗的同时进行保肝治疗，可以得到“1+1>2”的效果，既巩固了肝病本身的治疗，还使肝脏处于较好的状态，减少肝硬化、肝纤维化等恶性并发症的发生，使治疗进入“良性循环”。　　 二 好日子带来脂肪肝 　　 作为国人的头号肝病，脂肪肝令读者们耳熟能详。脂肪肝的起因主要是因为肝细胞的变性和脂肪的沉积，进而造成肝脏细胞的病理性改变。 脂肪肝的高危人群为：男性大于40岁、女性大于50岁及腹型肥胖者。脂肪肝的可怕之处在于，它往往“祸不单行”，通常会合并高血压、2型糖尿病、高脂血症等一系列慢性病。在西方国家，每5个人中就有1个脂肪肝患者，这种疾病还有向青少年蔓延的趋势，在医院中，十来岁的脂肪肝小患者屡见不鲜。 脂肪肝的治疗主要是注意生活方式和服用药物，饮食控制十分重要，保持适当的营养但不能过度，特别是高脂肪、高胆固醇食物更要限制，要绝对戒酒，因为酒精能加重脂肪肝。 此外，应该适当增加体力活动，控制体重，但不要盲目减肥。如患有慢性肝炎，在肝功能异常时不要过分补充营养，因为慢肝患者由于不适当的“食补”，会诱发或加重脂肪肝病变。 西医对脂肪肝的治疗，主要是改善肝细胞代谢，保护肝功能，常用维生素E、C等。虽然在单纯性脂肪肝的阶段可以不用药物，但许多患者就是因为没有听医生的话，忽略了基础治疗而致使病情加重。 三 药肝，千万别大意 肝脏是人体最大的解毒器官，如果吃药多了，药力重了，肝脏也有喘不过气的时候。所谓的吃药伤肝，我们称为药物性肝损伤。所有的药物都是经过肝脏代谢，肝脏自然是药物性损伤的“重灾区”。 可能伤肝的药物中，有非甾体类解热镇痛药、抗结核药物、化疗药物等。 某些中草药，比较常见的有：何首乌、雷公藤、蜈蚣粉、斑蝥、雄黄、冬青叶、四季青、黄芩、石榴皮、苍耳子、虎杖、石榴皮、黄药子、马兜铃、汉防己等。 此外，滥用保健品、减肥药以及一些治疗关节炎、乳腺增生的药物，也可能“伤肝”。 有慢性病需要大量服药的人群、孕妇、儿童、老人以及本身就有肝脏病变的人，都是药肝的高危人群。 治疗药肝： 停用导致肝损伤的药物是第一原则，许多患者停药后肝功能可自行恢复； 有多种可疑药物不能确定时，根据病情轻重采取不同的停药方法； 重症药肝患者应全部停药； 轻症患者可按照引起肝损害可能性的大小，逐渐停药以区分肝损害的药物； 对治疗原发疾病重要的、不能随意停用的药物，可改用无肝损伤或肝损伤较小的药物。 一旦出现肝中毒迹象，要立即停用一切药物，并到医院接受检查治疗。 四 酒精肝，头号“应酬病” 所谓“酒逢知己千杯少”，人们在一次次觥筹交错中，喝出了交情，喝出了买卖，却也不知不觉喝走了健康。而酒精肝，正是喝出来的“应酬病”。饮酒过量对健康不利，其毒性作用累及全身主要脏器，对肝脏影响尤其大。 据统计，中国目前白酒消费群大约3亿人，年实际消费量在400万吨左右。但专家的观点是，中国人对白酒是“糊涂的爱，说也说不清楚”。 酒精在体内10%自肠胃排出，90%则在肝中代谢； 如果每日饮酒量含80克以下酒精时，一般不会发生酒精性肝病； 如果每日摄入80-100克酒精时，则酒精性肝病的危险性增加5倍； 如果每日摄入超过160克则增加25倍； 如果持续饮酒8年，每日平均消耗酒精227克，则33%嗜酒者发生酒精肝炎，14%发生酒精性肝硬化。而这些病人会有一部分转化为肝癌。 越来越多的“酒精肝”已经呻吟着证明：酒精摄入过度时，很难根治，后悔晚矣。 酒精肝治疗主要遵循三个原则： 戒酒； 饮食营养治疗； 运用抗炎药物和保肝药物治疗。 戒酒是最根本的措施，并且越早越好。饮食治疗主要包括限制脂肪摄入，增加必需氨基酸、B族维生素、抗氧化剂等营养物质的摄入。轻中度酒精肝临床常用甘草酸制剂，具有类激素样作用，抑制肝脏炎症，促进肝功能恢复。此外，还应配合选择保肝药物进行治疗。

化疗是化学治疗的简称，它是一种全身性治疗手段，它与和手术、放疗一起，并称为癌症的3大治疗手段。化疗是利用化学药物来阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞，治疗恶性肿瘤。 抗肿瘤的化疗药物几乎都是细胞毒性药物，在杀死肿瘤细胞的同时，对人体的正常细胞有一定的毒副作用，尤其是对分裂、增殖比较快的细胞，如：骨髓造血细胞、胃肠道粘膜上皮细胞等。因此在有效的肿瘤化疗中，毒副作用几乎是不可避免的。 小编总结了临床治疗中需要特别注意的副作用及防治方法，供各位读者参考。 一、恶心呕吐 化疗所致的恶心呕吐（Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting，CINV）是化疗常见的、通常可预见和可预防的不良反应。 对化疗患者而言，应在第一周期则考虑 CINV 的预防和治疗。首次化疗时预防 CINV 可以降低之后化疗周期中预期性 CINV 的发生风险。 可致CINV 的风险药物： CINV 的治疗药物： 传统的止吐药物：多巴胺受体拮抗剂，如甲氧氯普胺；抗组胺类药物，如苯海拉明、异丙嗪；抗吩噻嗪类药物，如氯丙嗪；皮质类固醇激素类药物，如地塞米松。 5-HT3受体拮抗剂：如昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼，一直是预防高、中度致吐风险药物所致恶心、呕吐的有效药物。 NK-1受体拮抗剂：如阿瑞匹坦、福沙匹坦、NEPA胶囊等，可明显控制高、中度致吐化疗药物引起的恶心、呕吐。 CINV 的处理策略： 对于输注高致吐风险化疗方案的患者，可行 5-HT3 受体拮抗剂+NK-1 受体拮抗剂+地塞米松的三联方案，或者 5-HT3 受体拮抗剂+NK-1 受体拮抗剂+地塞米松+奥氮平的四联方案。 对于输注中度致吐风险化疗方案的患者，可行 5-HT3 受体拮抗剂+NK-1 受体拮抗剂（含卡铂方案）或 5-HT3 受体拮抗剂+地塞米松（不含卡铂方案）进行止吐治疗。 二、骨髓抑制 骨髓抑制是化疗药物最常见血液学毒性， 其降低的程度和持续时间与化疗药物的类型、剂量、联合用药以及患者本身的因素相关。 骨髓抑制分级，根据 NCI-CTCAE 5.0 标准将骨髓抑制分为 4 级: 骨髓抑制的处理 对于粒细胞减少性发热 (febrile neutropenia，FN) 风险较高的患者，可预防性使用 G-CSF；而中低风险患者，则不推荐预防，可在出现粒细胞减少后再给予 G-CSF。 血红蛋白 <100 g/L，可皮下注射促红细胞生成素（EPO），同时补充铁剂。 […]

哪些药物会造成药物性肝损伤（DILI）？   今天界小药来盘盘8类可能造成DILI的药物，大家在购买或服用某些产品时，需要警惕其药物成分，避免造成身体伤害。 一、抗生素类 1.红霉素等大环内酯类：引起药物性肝损伤并不常见，主要由免疫变态反应引起。   病理改变为胆汁淤积和门脉区炎症细胞浸润，常伴有大量嗜酸粒细胞浸润。预后良好。   2.四环素类：典型特点为微泡型脂肪变性伴急性肝功能衰竭。   发病机制为肝脏脂肪转运和线粒体脂肪酸氧化障碍。 二、抗结核药物 1.异烟肼：治疗3个月时出现可逆性转氨酶升高，随治疗继续可恢复。药物性肝炎表现类似急性病毒性肝炎，大部分停药后可迅速恢复。   2.利福平：肝损伤发生率相对低，程度轻，联合异烟肼后发生率由1.1%上升至2.5%，主要与诱导细胞色素P450有关。   3.吡嗪酰胺：引起剂量依赖性肝损伤，多引起急性肝炎，也可发生肝衰竭及肉芽肿性肝炎。 三、心血管系统用药 胺碘酮： 25%应用患者转氨酶升高1至5倍，0.6%出现明显肝脏疾病。病理为脂肪性肝炎表现，15%至50%出现小结节性肝硬化。   进展性肝损伤患者，即使停用胺碘酮，肝损伤也呈进行性变化，死亡率高。 可诱导产生慢性肝脏疾病，发病迟缓隐匿，可能发生肝硬化失代偿后才发现。 四、降脂药：他汀类降脂药总体来说与肝损伤没有密切联系。 五、降糖药 格列酮类：可产生致命的肝毒性和肝功能衰竭，应用此类药物应监测转氨酶水平，如谷丙转氨酶（ALT）升高3倍以上，应停用此类药物。 六、解热镇痛药 对乙酰氨基酚是欧美国家引起急性肝功能衰竭的重要原因。其危险因素为禁食后，特别是48小时未摄入碳水化合物。   其临床特点分为3个阶段：   前驱期12至24小时； 症状缓解期24小时； 48至72小时出现肝衰竭，常伴有肾功能不全。病理特点为大块、亚大块坏死，或全腺泡坏死。 七、抗惊厥药 丙戊酸：年龄小于3岁，多药联合治疗，线粒体酶遗传缺陷的高危人群，肝损伤发生率1/500，正常人群发生率1/37000。   40%使用者最初2个月可见转氨酶一过性升高，发生肝损伤的患者中2/3出现亚大块或大块肝细胞坏死。 八、中草药 在我国，中草药是引起药物性肝损伤的重要原因，药物品种众多，肝损伤形式各异，易发生误诊。   中草药相关性肝损伤（herd-induced liver injury，HILI）是指中药、天然药物及相关制剂引起的肝损伤。我国属于中草药及其相关制剂应用大国，截至2016年3月，国家食品药品监督管理局公布的国产保健品目录中含决明子的保健食品有440 种，含何首乌的保健食品有282种，含芦荟的保健食品有253种，含大黄的保健食品有66种。 在既往很多DILI临床回顾研究的文献中，中草药作为诱发药物的案例都位居领先地位。   近年来，随着HILI研究的深入，部分原未提示致毒性的中药出现了不同程度的肝酶异常、肝细胞的变性坏死，如补骨脂、吴茱萸等。其中蒽醌类成分是最常见的中药毒性成分，是大黄、何首乌、决明子、芦荟等中药的主要活性成分，具有泻下、保肝、降血压、降血脂、抗菌消炎等药理作用，主要存在于很多泻下剂中，其不良反应以结肠黑变病为主，伴发不同程度的肝损伤，长期使用含蒽醌类成分的药品或保健品会造成消化系统、泌尿系统、生殖系统、免疫系统、呼吸系统的毒性，其毒性程度与给药时间、给药剂量、炮制有关。   中草药相对化学药物成分更加复杂，其制法、配伍等对单一成分的环境影响不容忽视。

药物性肝损伤是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。