转移性乳腺癌

要点提示 1. NEJM：治疗HER2阳性转移性乳腺癌， DESTINY-Breast03研究数据正式发表 2. NEJM：达罗他胺可改善转移性激素敏感前列腺癌的生存率！ARASENS数据出炉 3. 新药：国产第2家！二价HPV疫苗获批上市 4. 新药：针对胆管癌，小分子抗肿瘤药Pemigatinib有望近期获批 01 NEJM：治疗HER2阳性转移性乳腺癌，DESTINY-Breast03数据正式发表 恩美曲妥珠单抗是目前用于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌患者，在抗HER2抗体联合紫杉烷治疗失败后的标准治疗方案。今日，《新英格兰医学杂志》正式发表了DESTINY-Breast03的研究结果。 研究发表截图 该研究是一项III期、多中心、开放标签、随机临床研究，旨在比较新一代抗体药物偶联物（ADC）T-DXd与恩美曲妥珠单抗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。主要研究终点是由盲态独立中心审查（BICR）确定的无进展生存期（PFS）；次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。 结果显示，研究共纳入524例患者，并按1∶1的比例随机分入T-DXd组（n＝261）和恩美曲妥珠单抗组（n＝263）两组进行治疗。T-DXd组患者的12个月PFS率为75.8%（95%CI：69.8％-80.7％），恩美曲妥珠单抗组患者为34.1%（95%CI：27.7％-40.5％），两组相比，T-DXd组患者进展或全因死亡风险减少72％（HR＝0.28；95％CI：0.22-0.37；P＝0.00000000000000000000023）。 T-DXd组患者的12个月OS率为 94.1%（95%CI：90.3％-96.4％），恩美曲妥珠单抗组患者为 85.9%（95%CI：80.9％-89.7％）（HR＝0.55；95%CI：0.36 -0.86；P＝0.007）。 T-DXd组和恩美曲妥珠单抗组患者的ORR分别为79.7%（95%CI：74.3％-84.4％）和34.2%（95%CI：28.5％-40.3％）。T-DXd组患者任何级别药物相关不良事件发生率为98.1%，恩美曲妥珠单抗组为86.6%。两组患者3级或4级药物相关不良事件发生率分别为45.1%和39.8%。T-DXd组和恩美曲妥珠单抗组中，分别有7例和4例患者发生1级药物相关性间质性肺病或肺炎；分别有18例和1例患者发生2级药物相关性间质性肺病或肺炎，T-DXd组患者中有2例发生3级药物相关性间质性肺病或肺炎，而恩美曲妥珠单抗组没有患者发生。 该研究表明，在曲妥珠单抗和紫杉烷治疗失败后的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，接受T-DXd治疗患者的疾病进展或死亡风险低于接受恩美曲妥珠单抗治疗的患者，但间质性肺病或肺炎发生率较高。 02 NEJM：达罗他胺可改善转移性激素敏感前列腺癌的生存率！ARASENS数据出炉 达罗他胺是一种有效的雄激素受体抑制剂，与非转移性去势抵抗性前列腺癌患者OS的提高有关。然而，达罗他胺+雄激素剥夺治疗+多西他赛治疗是否会提高转移性激素敏感性前列腺癌患者的生存率目前尚不清楚。今日，《新英格兰医学杂志》发表了关于这一问题的ARASENS临床研究数据。 研究发表截图 在这项国际性III期临床研究中，研究人员将共1306名转移性激素敏感性前列腺癌患者以1：1的比例随机分配到达罗他胺组（n＝651）和安慰剂组（n＝655）。其中达罗他胺组患者接受达罗他胺治疗（600mg，每日两次），两组患者均与雄激素剥夺治疗和多西他赛联合使用。主要研究终点为OS。 初步分析的患者中有86.1%在初诊时已有转移。在初步分析的数据截止日期（2021年10月25日），达罗他胺组患者的死亡风险显著低于安慰剂组（HR＝0.68；95%CI：0.57-0.80；P<0.001）。达罗他胺治疗还与次要终点及预设亚组的持续获益相关。两组的不良事件相似，在重叠多西他赛治疗期间最常见不良事件（≥10%的患者发生）的发生率最高。达罗他胺组患者3级或4级不良事件发生率为66.1%，安慰剂组为63.5%；中性粒细胞减少是最常见的3级或4级不良事件（两组患者发生率分别为33.7%和34.2%）。 该研究表明，达罗他胺+雄激素剥夺治疗+多西他赛联合使用的OS明显长于安慰剂+雄激素剥夺治疗+多西他赛，加用达罗他胺可改善关键的次要终点，且两组不良事件发生率相似。 03 新药：国产第2家！二价HPV疫苗获批上市 3月24日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，沃森生物子公司玉溪泽润生物的重组人乳头瘤病毒（HPV）双价(16/18 型）疫苗获批上市，这也是我国上市的第2款国产二价HPV疫苗。 NMPA官网截图 HPV是一种DNA病毒，有100多种亚型。根据危害程度，这些亚型可分为高危型和低危型。其中约有14种高危型HPV可能导致宫颈癌，其中16和18两种型别最为常见，会引起约80%的宫颈癌发生。 04 新药：针对胆管癌，小分子抗肿瘤药培美替尼有望近期获批 日前，信达生物成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1/2/3 抑制剂培美替尼片的上市申请离获批上市又近了一步。如果获批顺利，Pemigatinib将成为国内首款FGFR抑制剂。 其在中国的上市申请是基于一项在既往经过至少一线系统性治疗失败的、伴FGFR2融合或重排的、手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性胆管癌受试者中评价培美替尼疗效和安全性的II期、开放性、单臂、多中心FIGHT- 202临床研究。 在这项研究中，共入组108例胆管癌患者，接受培美替尼13.5 mg口服治疗，ORR达到37%（95%CI：27.94%-46.86%），包括4例完全缓解（3.7%）和36例部分缓解（33.3%），中位缓解持续时间（DoR）为 8.08 个月（95%CI：5.65-13.14），中位PFS为7.03个月（95%CI：6.08-10.48），培美替尼可引起持久的肿瘤缓解，中位OS达17.48个月（95%CI：14.42-22.93）。   参考文献： [1] Cortés J, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab […]

LORDSHIPS研究正式发表，为HR+/HER2+MBC患者实现全口服免化疗方案添加新的循证。 目前激素受体阳性（HR+）、人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+）转移性乳腺癌（MBC）的治疗仍以抗HER2靶向治疗联合化疗为主，但是这种方案的获益较为有限，并且随着内分泌联合抗HER2靶向治疗研究的开展，以及细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂在HR+ MBC中的广泛应用，抗HER2靶向治疗、内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂的联合疗法逐渐成为针对HR＋/HER2＋ MBC的热点研究方向。 2022年3月7日，由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和张剑教授作为PI牵头开展的一项达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三药联合方案治疗HR+/HER2+ MBC的Ib期临床研究（LORDSHIPS），正式发表于Frontiers in Oncology【IF 6.244】[1]，为此，医学界特邀张剑教授就该研究相关问题发表真知灼见，并特邀胡夕春教授进行精彩点评。 CDK4/6抑制剂+抗HER2治疗+内分泌治疗在HR+/HER2+ MBC中展现前景，LORDSHIPS研究应运而生 谈到LORDSHIPS研究的设计背景，张剑教授表示，过去对于HR+/HER2+乳腺癌，并没有将其作为一个单独的群体进行研究，但事实上HR+/HER2+乳腺癌和HR-/HER2+乳腺癌在本质上并不同，这从二者接受抗HER2新辅助治疗的疗效差异上就可见一斑。 对于HR+/HER2+ MBC，SYSUCC-002研究[2]对比了曲妥珠单抗联合内分泌治疗或联合化疗一线治疗的疗效和安全性，研究表明曲妥珠单抗联合内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗联合化疗，这项研究为后续开展抗HER2治疗联合内分泌治疗用于HR+/HER2+乳腺癌患者的相关研究奠定了基础。对此，张剑教授强调，在此联合方案基础上进一步联合CDK4/6抑制剂，能够增加内分泌治疗和抗HER2治疗的敏感性，起到“一石二鸟”的增效作用，基于此，开展了I期临床研究（LORDSHIPS研究），采用了CDK4/6抑制剂（达尔西利）+抗HER2治疗（吡咯替尼）+内分泌治疗（来曲唑）三药联合方案针对HR+/HER2+ MBC一线和二线展开剂量探索，也为后续的II、III期研究的推荐剂量做好准备。 LORDSHIPS研究成果令人鼓舞，有望为HR+/HER2+ MBC前线治疗获益提供新的疗法 LORDSHIPS研究主要在一线和二线人群中评估达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的有效性和安全性，考虑到三药联用，可能会存在一部分毒性的叠加，因此研究中需要了解什么样的剂量最适合患者。基于此，在剂量探索阶段，来曲唑以2.5mg/d的固定剂量给药。吡咯替尼初始剂量为400mg/d，达尔西利为125mg/d。如果患者可耐受，则达尔西利的剂量增加至150mg/d；如果患者不耐受，则将达尔西利的剂量降低至100mg/d，或者将吡咯替尼的剂量降低至320mg/d。 研究结果表明，从2019年2月到2020年6月，共纳入15例HR+/HER2+ MBC患者，在2022年1月1日数据截止之时，中位随访时间为11.4个月。15例患者入组了其中3个给药剂量组，其中2.5/400/125mg/d剂量组为5例，2.5/400/100mg/d剂量组为6例，2.5/320/125mg/d剂量组为4例。在疗效方面，总体客观缓解率（ORR）达到了66.7%，中位无进展生存期（PFS）长达11.3个月，其中抗HER2一线治疗亚组的ORR更是高达85.7%，中位PFS尚未达到；抗HER2二线治疗亚组的ORR为50.0%，中位PFS为10.9个月。可以看出达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三联疗法在一线治疗的ORR获益与CLEOPATRA研究的ORR（80.2%）和PUFFIN研究的ORR（81.7%）具有较大可比性[3,4]。由此表明该方案在一线治疗可能获益更多，值得进一步研究。 在安全性方面，张剑教授强调：“这种方案肯定不像化疗，会出现明显的脱发或者其他相关的毒副作用，但是也会出现特有的毒副反应”。研究中最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（46.7%）、白细胞减少（40.0%）、口腔黏膜炎（26.7%）和腹泻（20.0%），与预期的毒性谱相一致。并且需要注意的是，由于研究方案中达尔西利并没有用到150mg的剂量，因此，中性粒细胞减少、口腔黏膜炎的发生率相比既往文献报道较低。此外，即便是有些患者发生了严重的口腔黏膜炎，通过剂量降低也得到了较好的控制。 最后，综合考虑疗效和安全性，该研究得出的II期临床推荐剂量为吡咯替尼320mg/d、达尔西利125mg/d、来曲唑2.5mg/d。 达尔西利、吡咯替尼同作为国产原研药，可及性高，且具有协同作用机制，联合内分泌治疗构建LORDSHIPS研究合理用药环境 在最初的研究设计上，抗HER2治疗药物和CDK4/6抑制剂都面临了多种选择。而LORDSHIPS研究“锁定”了吡咯替尼和达尔西利。对此，张剑教授表示：“临床研究中的药物选择，一方面需要考虑药物机制的合理性，其次药物可及性要高，此外，我们更愿意使用国产原研药物，这样有利于增加研究的创新性。” 吡咯替尼是一种不可逆的泛HER受体TKI，已在中国被批准用于治疗HER2阳性MBC。2021年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）公布的III期PHOEBE研究[5]数据显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨可显著改善曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性MBC患者的中位PFS（12.5个月vs 5.6个月，HR=0.48，95CI% 0.37-0.63），吡咯替尼组和拉帕替尼组的中位OS分别为未达到和26.9个月（HR=0.69，95CI% 0.48-0.98）。而且吡咯替尼的安全性如何调控，也得到了大家的广泛认知。基于吡咯替尼针对HER2+ MBC的优异表现，目前吡咯替尼已被国内各大核心指南均推荐为晚期二线的首选治疗方案。 吡咯替尼联合来曲唑能同时阻断HR、HER2信号通路，作为HR+/HER2+的基础用药，不管是从联合机制、药物可及性以及国产原研药的应用方面，都是较为合理的选择。当然CDK4/6抑制剂已经革新了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，并且有研究表明，细胞周期蛋白D1和CDK4/6的激活在HR+/HER2＋乳腺癌的发生方面起着重要作用[6]。因此，在抗HER2治疗联合内分泌治疗的基础上联合CDK4/6抑制剂有望实现HR+/HER2+ MBC患者更大的获益。 张剑教授也进一步指出：“设计之初，我们对CDK4/6抑制剂整体的疗效和安全性还是有清晰的认识的，我们认为在吡咯替尼和来曲唑的基础上叠加一个CDK4/6抑制剂的毒副反应会是相对可控的。且既往已有临床前研究表明，达尔西利可以克服HR+/HER2+乳腺癌细胞对内分泌治疗和HER2靶向抗体的耐药性。此外，达尔西利在吡咯替尼难治的HER2阳性胃癌模型中能使吡咯替尼的治疗再次敏感，该模型已在5例HER2阳性胃癌患者中得到初步验证。即两药联用可能具有协同机制。因此我们选择了达尔西利进行探索。当然，后来的DAWNA-1研究[7] 的结果也验证了我们设计之初的想法，证实了达尔西利+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（15.7个月vs 7.2个月，HR=0.42），并且与同类CDK4/6抑制剂相比，达尔西利具有安全性优势（不良反应单一，以血液学不良反应为主，主要为中性粒细胞减少，但没有粒缺性发热出现；肝脏毒性低；没有3/4级腹泻发生），可能更适合长期服药的乳腺癌患者。” 最后张剑教授总结表示：“综合考虑上述因素，我们认为达尔西利+吡咯替尼+来曲唑这种三药联合模式，建立LORDSHIPS研究的基本用药环境是合理的，我们也非常期待这样一种全口服、免化疗的全新用药组合能够在后续II、III临床研究中能够得到进一步验证。” LORDSHIPS研究进一步丰富了HR+/HER2+乳腺癌豁免化疗的循证证据，后续研究进展值得期待 HR+/HER2+乳腺癌本身作为一种非常特殊的亚型，其生物学特性与HR-/HER2+乳腺癌具有显著差别，二者治疗不可同日而语。基于此，越来越多的研究展开了探索，比如MonarcHER 研究[8]探索了HR+/HER2+晚期乳腺癌的后线疗法，而Ib期的LORDSHIPS研究以及目前已经启动的II期PLEASURABLE临床研究则是首个在HR+/HER2+晚期乳腺癌前线治疗中探索CDK4/6抑制剂联合内分泌和抗HER2治疗的临床研究，研究中采用的全口服免化疗方案极具优势。 张剑教授补充道：“并且从LORDSHIPS研究的初期结果来看，应当是目前在HR+/HER2+ MBC中开展的临床研究中最优的结果，我们也非常期待更大规模的II期PLEASURABLE研究，能进一步验证CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗的疗效和安全性。同时我们也希望未来能积极开展豁免化疗优势人群的生物标记物相关探索，为CDK4/6抑制剂联合内分泌和抗HER2治疗的合理应用增加更多循证支持。 而且我相信后续的II期PLEASURABLE研究将会有更大的突破，至少从目前LORDSHIPS研究中可以看到，基于国内创新药物联合应用的探索，未来有望对HR+/HER2+乳腺癌提供重要治疗选择”。 中国新药研究已经“崛起”，未来探索任重而道远 张剑教授由上述探讨表达了对我国新药研发的深度思考和未来愿景，他表示：“事实上，我们国内民营药企对原研药的研发越来越重视，投入也越来越多，例如我们复旦大学附属肿瘤医院的I期临床研究中心，目前开展的新药临床研究达到了八、九十项，其中国内药企的新药占据了大多数，这提示我们国内已经建立了良好的新药研发生态圈，并且以恒瑞为代表的国内创新药企，也不断将创新药作为重点研发管线。 当然我们非常期待未来能有更多新药涌现，为包括HR+/HER2+在内的更多乳腺癌患者带来更多治疗机会。同时我们也期待国内药企能有更多first in human、first in class的创新药‘智造’，并获得license out资格，从而能够在全球领域树立中国‘智造’的标准地位，也能够在更多国际指南上看到中国原研药的‘身影’。此外，我们也希望未来在新药研发道路上能创造一个模板，推动这些目标的早日实现”。最后，张剑教授也强调实现上述目标，任重而道远，需要包括临床研究者、研发企业、监管部门等多方协作。 胡夕春教授点评： 目前，在我国乳腺癌已是女性最常见的恶性肿瘤。HR+/HER2+乳腺癌约占总体乳腺癌的10%[9]，作为一种临床亚型、生物学特征及治疗应答均不同于其他类型的特殊类型乳腺癌，近年来逐渐成为乳腺癌领域的热点研究方向。 既往多项研究表明，HR和HER2信号通路的双重抑制可改善HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的预后，且CDK4/6抑制剂与内分泌治疗、抗HER2治疗存在协同作用。但CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗在HR+/HER2+晚期乳腺癌的前线治疗尚未有研究结果。 在此背景下，LORDSHIPS研究应运而生。研究方案选择达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的全口服免化疗的联合疗法。研究结果显示，总体ORR为66.7%，其中抗HER2一线治疗亚组的ORR为85.7%，获益甚至有可能优于目前指南推荐的曲帕双靶联合化疗方案（80.2%，CLEOPATRA研究/81.7%，PUFFIN研究）。总体中位PFS为11.3个月，抗HER2一线治疗亚组的中位PFS尚未达到，最终获益如何十分令人期待。并且研究整体安全性良好。 虽然LORDSHIPS研究的整体样本量较小，目前尚属于Ib期研究，但是该研究中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗作为首个全口服免化疗的方案为HR+/HER2+晚期乳腺癌前线治疗的探索提示了重要的方向。 基于LORDSHIPS研究令人鼓舞的研究成果，我们进一步开展了II期PLEASURABLE研究，希望达尔西利+吡咯替尼+内分泌治疗的疗效和安全性能够得到进一步验证，进而丰富HR+/HER2+晚期乳腺癌的治疗选择。同时也希望未来中国有越来越多的创新药涌现，能够为研究者带来更多探索的可能性，从而更大程度地造福于乳腺癌患者。 专家简介 […]

激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型，目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外，显著延长总生存也是晚期乳腺癌治疗的主要目标之一。 而CDK4/6抑制剂（瑞博西利、阿贝西利和哌柏西利）的应用，改善了 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期，但当前关于HR+/HER2-乳腺癌患者总生存的数据仍然较少。 近日，国际四大医学期刊之首《新英格兰医学杂志》在线发表MONALEESA-2研究最终分析结果，报告了瑞博西利＋来曲唑一线治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者的总生存。该研究为CDK4/6抑制剂在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线治疗提供了重要依据，也使得此类患者离“无化疗”时代更近一步。 Part 1 中位OS延长超1年！ MONALEESA-2是一项Ⅲ期临床试验，在HR+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者中，评估了瑞博西利+来曲唑一线治疗的疗效和安全性。该研究于2014年1月24日～2015年3月24日从全球29个国家223家医院入组激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者668例，按1∶1的比例随机分为两组：瑞博西利组（334例）口服瑞博西利＋来曲唑、安慰剂组（334例）口服安慰剂＋来曲唑。其中瑞博西利组接受瑞博西利（每天600mg，每日口服一次，连续21天，随后7天休息，28天为完整周期），两组患者均接受来曲唑（连续服用，每天2.5 mg）。通过分层对数秩检验对总生存进行评定，并于400例死亡发生后根据生存曲线进行汇总，采用分层检验策略对无进展生存和总生存进行分析，以确保研究结果的有效性。 截至最终分析的数据截止日期，瑞博西利组334例患者中的30例（9.0%）和安慰剂组334例患者中的17例（5.1%）仍在接受治疗。在所有患者中，中位随访时间为80个月。瑞博西利组试验治疗的中位暴露持续时间为20.2个月（四分位距，7.4-45.1），比首次PFS分析时延长了7个月。安慰剂的中位暴露持续时间为14.1个月（四分位距，7.1-28.9）。 对总生存期的最终分析是在400例死亡发生后进行的：瑞博西利组334例患者中的181例（54.2%）和安慰剂组334例患者中的219例（65.6%）。瑞博西利组334例患者中有8例在治疗期间死亡（2例死于乳腺癌，2例死于呼吸衰竭，1例死于肺炎，3例死于其他原因），安慰剂组则为330例患者中有3例（2例死于乳腺癌，1例死于硬膜下血肿）。 结果显示可观察到显著的总生存期获益：瑞博西利组的中位总生存期为63.9个月（95% CI 52.4-71.0），安慰剂组为51.4个月（95% CI 47.2-59.7），中位总生存延长超过12个月！死亡风险减少24%（HR= 0.76；95% CI 0.63-0.93；双侧P = 0.008）。 K-M估计的瑞博西利组60个月的总生存率为52.3%（95%CI：46.5～57.7），安慰剂组则为43.9%（95% CI：38.3～49.4）；两组的72个月总生存率分别是44.2%（95%CI：38.5～49.8）和32.0%（95%CI：26.8～37.3）。 同时，按患者和疾病特征、地理区域、既往治疗和转移部位定义的探索性患者亚组，进行了总生存期分析。分析表明，除了拉丁美洲地区，无论其他影响因素如何，瑞博西利组都优于安慰剂组。 在中止试验方案的患者中，瑞博西利组304例患者中有267例（87.8%），而安慰剂组317例患者中有286例（90.2%）接受了后续的抗肿瘤治疗。其中单独内分泌治疗是最常见的后续抗肿瘤治疗，瑞博西利组32.9%的患者和安慰剂组29.0%的患者接受了内分泌治疗。在随后的任何治疗线中，ribociclib组（66/304例患者[21.7%]）使用CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利）的患者少于安慰剂组（109/317例患者[34.4%]）。在对后续CDK4/6抑制剂治疗进行校正后，安慰剂组的中位总生存估计为50.5个月（95%CI：45.0～55.4），而在主要分析中为51.4个月（95%CI：47.2～59.7）（HR=0.73；95%CI：0.58～0.92）。 在意向治疗人群中，621例患者中有179例（28.8%）接受单药或联合化疗作为第一种后续治疗方案（瑞博西利组中有85例[28.0%]，安慰剂组中有94例[29.7%]）。瑞博西利组至第一次后续化疗的中位时间为50.6个月，安慰剂组为38.9个月（接受第一次化疗HR=0.74；95%CI：0.61～0.91）。瑞博西利组的中位无化疗生存期为39.9个月，安慰剂组的中位无化疗生存期为30.1个月（接受第一次后续化疗或死亡的风险比为0.74；95%CI：0.62～0.89）。 在安全性方面，两组不良事件发生与先前报道的结果一致。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少，瑞博西利组和安慰剂组的发生率分别为63.8%和1.2%。在瑞博西利组和安慰剂组中，特别值得关注的3/4级不良事件包括肝毒性反应（分别为14.4%和4.8%）和Q-T间期延长（分别为4.5%和2.1%）。瑞博西利组2例患者（0.6%）和安慰剂组0例患者发生了3级间质性肺病或非感染性肺炎。瑞博西利组未发生与间质性肺病或肺炎相关的4级不良事件或死亡。 Part 2 关于瑞博西利 瑞博西利是一种口服靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。 Part 3 总结 MONALEESA-2的研究结果表明，与来曲唑单独作为一线治疗的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者相比，加用瑞博西利显著延长了患者的总生存，中位总生存延长超过12个月！死亡风险比安慰剂组降低24%。且瑞博西利带来的总体生存获益大约治疗20个月开始显现，随着随访时间的延长，生存率继续增加。 MONALEESA-2研究为HR+/HER2-晚期乳腺癌女性提供了较长的中位总生存期（63.9个月），这是在乳腺癌临床研究领域中，迄今为止获得的最长的OS数据，支持将瑞博西利作为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗方案。 MONALEESA-2研究还给我们带来了另一个启示：对于这类患者的治疗，化疗可能还可以再向后线推移——因为该研究第一次观察到了40个月的无化疗间隔，这大大提高了患者的生活质量，具有跨时代意义。

2022年2月21日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，由双方联合开发的抗体偶联药物（ADC）DS-8201（trastuzumab deruxtecan），在关键III期DESTINY-Breast04临床试验获得高水平积极结果：与医生选择的化疗方案相比，DS-8201在HER2低表达、不可切除和/或转移性的乳腺癌患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 方面表现出具有统计学意义和临床意义的显著改善，且无论患者激素受体（HR）状态如何。这是首个针对HER2低表达乳腺癌患者获得阳性结果的三期临床研究，有望进一步改变乳腺癌的全身治疗格局。 HER2低表达晚期乳腺癌全新突破！ DS-8201带来PFS与OS双改善！   DESTINY-Breast04 是一项随机、开放标签、全球多中心注册 III 期临床，评估 DS-8201（5.4 mg/kg）与医生选择化疗方案（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）相比，在HR阳性(n=480)或HR阴性(n=60)，既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。 试验中患者按2:1随机分配接受DS-8201或化疗，主要终点是基于盲态独立中心审评（BICR）的的无进展生存，次要终点包括BICR评定的无进展生存、总生存、经确认的客观缓解率、缓解持续时间。并根据IHC评分1+与2+、既往一线与二线治疗、既往CDK4/6抑制剂治疗与否、激素受体阳性与阴性，对随机入组患者进行亚组分析。 结果显示，DESTINY-Breast04试验达到了其主要终点，与研究者选择化疗方案组相比，DS-8201在经治HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出PFS的先祖改善。同时，该试验也达到了所有关键次要终点，无论 HR 表达状态如何，均显著提高了患者 PFS 和 OS。在中期分析中，该试验还达到HR阳性患者和无论HR状态的患者OS的关键次要终点。 在安全性方面，与之前的临床试验一致，没有发现新的安全问题。总体间质性肺病 (ILD) 发生率与DS-8201的HER2阳性乳腺癌后线试验中观察到的一致，独立判定委员会确定观察到的5级ILD发生率更低。 具体结果拟于2022年6月3日召开的美国临床肿瘤学会第58届年会公布，我们拭目以待！ DS8201 指引治愈乳腺癌的DESTINY？   除了传来喜讯的DESTINY-Breast04，还有多项DESTINY-Breast试验正在对DS-8201进行全面的临床开发。 基于DESTINY-Breast01试验的结果，DS-8201（5.4mg/kg）在40多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率（ORR）。 在2021 ESMO大会上更新了最新研究结果：截至2021年3月26日，中位OS随访时间为31.1个月（95% Cl：30.7～32.0），更新的中位OS为29.1个月（95% Cl：24.6～36.1）。随着数据的进一步成熟，超过一半的患者有OS事件发生（95/184，51.6%）（Figure 2）。估计12个月的OS为85%（95% Cl：79～90），估计18个月的OS为75% （95% Cl：67～80），估计24个月的OS为58%（95% Cl：51～65）。 而基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果，FDA已于今年1月17日优先审查DS-8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 在 DESTINY-Breast03 中，524 名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者随机接受每 […]

要点提示 NEJM：“LAG-3+PD-1”联合治疗相比PD-1单药更能改善初治黑色素瘤患者无进展生存期（PFS） JCO：对完整原发肿瘤进行局部区域治疗不能改善转移性乳腺癌患者生存率 JCO：以患者自我报告结局为基础的术后管理可减轻肺癌患者术后并发症 药讯：口服PD-L1小分子抑制剂ASC61在美递交临床试验申请 01 NEJM：“LAG-3 + PD-1”联合治疗相比PD-1单药更能改善初治黑色素瘤患者PFS Relatlimab（抗LAG-3抗体）和纳武利尤单抗联合治疗的安全性已被证明，且在经治黑色素瘤患者中展现了抗肿瘤活性，但在初治黑色素瘤的患者中的安全性和活性还需研究。近日发布在NEJM的一项研究发现，在初治的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中，联合治疗相比纳武利尤单抗单药治疗PFS更优，且未发现新的安全信号。   期刊官网截图 这项II-III期、全球、双盲、随机试验评估了固定剂量Relatlimab+纳武利尤单抗联合治疗与纳武利尤单抗单药治疗（每4周静脉给药）对于初治转移性或不可切除黑色素瘤患者的疗效。主要终点是通过盲法独立中心评估（BICR）确认的PFS。 联合治疗组的中位PFS为10.1个月（95%CI 6.4-15.7个月），而单药治疗组为4.6个月（95%CI 3.4-5.6）（进展或死亡HR, 0.75；95%CI 0.62-0.92；P=0.006）。联合治疗组的12个月PFS率为47.7%（95%CI 41.8%-53.2%），而单药治疗组为36.0%（95%CI 30.5%-41.6%）。关键亚组的PFS数据同样显示联合治疗效果更佳。联合治疗组和单药治疗组分别有18.9%和9.7%的患者发生3级或4级治疗相关不良事件。 02 JCO：对完整原发肿瘤进行局部区域治疗不能改善转移性乳腺癌患者生存率 6%甚至更多的初诊乳腺癌患者存在远端转移。对完整原发肿瘤进行局部治疗是否可提高总生存期 （OS）仍不确定。近日，一项最新相关研究在JCO发表，结果显示，尽管对原发部位进行早期局部治疗可以改善肿瘤的局部区域控制，但并不能提高转移性乳腺癌患者的生存率且对生活质量总体没有影响。   期刊官网截图 患有转移性乳腺癌且原发肿瘤完整的女性接受4-8个月的全身治疗，如果没有发生疾病进展，则被随机分配到局部治疗（根据非转移性疾病的标准进行手术和放疗）或继续全身治疗。主要终点为OS，次要终点为局部区域控制和生活质量。 256名被随机分配，其中131名接受持续全身治疗，125名接受局部治疗。结果显示，未进行局部治疗的患者3年OS率为67.9%，接受局部治疗的为68.4%（HR，1.11；90%CI 0.82-1.52；P=0.57）。全身治疗组的中位OS为53.1个月（95%CI 47.9-不可估计），局部治疗组为54.9个月（95% CI 46.7-不可估计）。局部治疗组的患者局部进展较少（3年发生率：16.3% vs 39.8%；P<0.001）。各组之间的生活质量基本相似。 03 JCO：以患者自我报告结局为基础的术后管理可减轻肺癌患者术后并发症 近日，一项旨在评估肺癌手术后早期基于患者报告结果 （PRO） 的症状管理的有效性和可行性的研究在JCO发表。结果显示，相比常规护理，肺癌手术后基于PRO的症状管理带来了出院后长达4周的相关症状及并发症的减轻。   期刊官网截图 手术前，肺癌患者以1：1的比例随机接受基于PRO的术后症状管理或常规护理。所有患者均通过电子PRO系统报告了MD Anderson症状清单（肺癌术前、术后每日以及出院后每周2次共4周的症状）。在干预组中设置了由五种目标症状评分（疼痛、疲劳、睡眠障碍、呼吸急促和咳嗽评分≥4，范围为0-10分）驱动的超阈值电子警报，对照组患者接受常规护理。主要终点是患者出院时症状阈值事件（得分≥4的任何目标症状）的数量。 在166名参与者中，83名被随机分配到每组。出院时，干预组报告的症状阈值事件少于对照组[中位数（四分位距），0（0-2） vs 2（0-3）；P=0.007]。在出院后4周，干预组和对照组之间的差异仍然存在[中位数（四分位距），0（0-0）vs 0（0-1）；P=0.018]。干预组的并发症发生率低于对照组（21.5% vs 40.6%；P=0.019）。 04 药讯：口服PD-L1小分子抑制剂ASC61在美递交临床试验申请 近日，歌礼宣布其已在美国递交ASC61的临床试验申请（IND）。ASC61为其自主研发的口服PD-L1小分子抑制剂的，用于治疗晚期实体瘤。 ASC61可通过诱导PD-L1二聚体的形成和内吞，从而阻断PD-1/PD-L1的相互作用，其已在人源化小鼠模型等多种动物模型中展现显著的抗肿瘤活性，同时有良好的安全性和药代动力学特征。 参考文献： 1.Tawbi […]

文章来源：汝爱一生   2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于6⽉4⽇-6⽉8⽇在线上正式召开，众多重要研究发现和临床试验成果都将在本次会议进行公布。恒瑞医药在本次ASCO大会上给大家带来了四项乳腺癌相关研究进展，其中还有两款新药SHR6390和法米替尼。原研之光，实力不容小觑！  新型CDK4/6抑制剂SHR6390纳入突破性治疗，PFS超过8个月！ Dalpiciclib（SHR6390）是恒瑞研发的口服、高效、选择性的小分子CDK4/6抑制剂，属于化药1类新药。在这项随机、双盲、3期试验中纳入了361例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合条件的患者按2:1随机分配SHR6390片或安慰剂，每 28 天为一个治疗周期，每三周停药一周，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。   结果显示：中位随访10.5个月，相比安慰剂组，SHR6390片明显改善患者PFS超过8个月（分别为15.7 个月[95％CI 11.1-NR]vs7.2个月[95％CI 5.6-9.2]；HR=0.42 [95％CI 0.31-0.58]；P＜0.0001），疾病进展或死亡风险降低58%（HR 0.42 [95%CI 0.31-0.58]；P <0.0001）。 OS数据尚不成熟，共记录25例死亡。最常见的3或4级AE（发生率3％）为中性粒细胞减少症（84.2％vs 0％）和白细胞减少症（62.1％vs 0％）。SHR6390联合氟维司群组因不良事件导致治疗中断的发生率为2.5%，而安慰剂联合氟维司群组为3.3%。两组严重不良事件发生率分别为5.8%和6.7%。   恒瑞SHR6390片使HR阳性患者PFS得到显著改善，且安全性可控。该研究结果支持SHR6390片联合氟维司群或将成为内分泌治疗后复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一种新的治疗选择。   3 月 17 日，CDE 已将恒瑞医药的 CDK4/6 抑制剂 SHR6390 片联合氟维司群用于经内分泌治疗后进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的复发或转移性乳腺癌的适应症拟纳入突破性治疗，期待它的正式上市。 ORR达81.3%！法米替尼+卡瑞利珠三联体一线治疗三阴乳腺癌 国产PD1卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇在三阴性乳腺癌中已显示出其良好的抗肿瘤活性，在重症患者中观察到了52.6%的ORR率。在FUTURE-C-PLUS研究中评估了一款抗血管药法米替尼(famitinib)联合国产PD1卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效和安全性。   恒瑞研发的新药法米替尼是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗增殖和抑制血管生成的双重抗肿瘤作用。在这项前瞻性单臂2期研究中，符合条件的患者年龄为18-70岁，均患有未经手术治疗的IM亚型、不可切除的局部晚期或转移性TNBC。通过免疫组织化学将IM亚型定义为CD8 +。符合条件的患者接受了卡瑞利珠单抗（200 mg ，d1、15，q4w），白蛋白紫杉醇（100 mg / m^2 ，d1、8、15，q4w）和法米替尼（20 mg，d1-28，q4w）直至病情进展（白蛋白紫杉醇至少6个周期）。主要终点是根据RECIST v1.1评估的客观缓解率。 从2019年10月到2020年10月，共招募到了48位患者。在意向性治疗人群中的48名患者中有39名（81.3％; 95％CI 70.2％-92.3％）达到了已确认的客观反应，中位反应时间为1.8个月（95％CI为1.8-2.0个月）。中位随访时间9.0个月，无进展生存期（PFS）和反应持续时间数据尚不成熟。有30名患者（62.5％）仍在接受研究治疗。9个月预估的PFS率为60.2％（95％CI，43.2％至77.3％）。 安全性方面：3或4级不良反应是中性粒细胞减少（33.3％），贫血（10.4％），发热性中性粒细胞减少症（10.4％），血小板减少症（8.3％），高血压（4.2％），甲状腺功能减退（4.2％），蛋白尿（2.1％），败血病（2.1％）和免疫相关心肌炎（2.1％）。两名患者发生了与治疗相关的严重不良事件。没有报道与治疗有关的死亡。生物标志物分析结果表明，GSK3A体细胞突变可能具有预测免疫治疗反应的潜力。   迄今为止，T药和K药尚未在国内获批三阴性乳腺癌适应症，仍然存在大量未满足的患者需求。这项针对晚期TNBC人群探索抗血管生成抑制剂+免疫检查点抑制剂联合化疗的新型组合的研究结果展现了不凡的临床疗效和安全性。近一年来，法米替尼联合卡瑞利珠单抗在多个适应症获批开展临床，期待这个组合能走进中国，迈向世界。 吡咯替尼联合卡培他滨治疗脑转移，ORR高达75%！ HER2阳性乳腺癌其侵袭性强，预后差。恒瑞的吡咯替尼作为一个全新TKI类抗HER2靶向药物，其在晚期HER2阳性乳腺癌的相关研究已证实其疗效和安全性。本研究旨在证明吡洛替尼联合卡培他滨在HER2阳性转移性BM患者中的疗效和安全性。   […]