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晚期乳腺癌OS达63.9个月!CDK4/6i瑞博西利将总生存显著延长超1年!

|2022年03月18日| 浏览:5995

激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型,目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外,显著延长总生存也是晚期乳腺癌治疗的主要目标之一。

而CDK4/6抑制剂(瑞博西利、阿贝西利和哌柏西利)的应用,改善了 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期,但当前关于HR+/HER2-乳腺癌患者总生存的数据仍然较少。

近日,国际四大医学期刊之首《新英格兰医学杂志》在线发表MONALEESA-2研究最终分析结果,报告了瑞博西利+来曲唑一线治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者的总生存。该研究为CDK4/6抑制剂在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线治疗提供了重要依据,也使得此类患者离“无化疗”时代更近一步。

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Part 1

中位OS延长超1年!

MONALEESA-2是一项Ⅲ期临床试验,在HR+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者中,评估了瑞博西利+来曲唑一线治疗的疗效和安全性。该研究于2014年1月24日~2015年3月24日从全球29个国家223家医院入组激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者668例,按1∶1的比例随机分为两组:瑞博西利组(334例)口服瑞博西利+来曲唑、安慰剂组(334例)口服安慰剂+来曲唑。其中瑞博西利组接受瑞博西利(每天600mg,每日口服一次,连续21天,随后7天休息,28天为完整周期),两组患者均接受来曲唑(连续服用,每天2.5 mg)。通过分层对数秩检验对总生存进行评定,并于400例死亡发生后根据生存曲线进行汇总,采用分层检验策略对无进展生存和总生存进行分析,以确保研究结果的有效性。

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截至最终分析的数据截止日期,瑞博西利组334例患者中的30例(9.0%)和安慰剂组334例患者中的17例(5.1%)仍在接受治疗。在所有患者中,中位随访时间为80个月。瑞博西利组试验治疗的中位暴露持续时间为20.2个月(四分位距,7.4-45.1),比首次PFS分析时延长了7个月。安慰剂的中位暴露持续时间为14.1个月(四分位距,7.1-28.9)。

对总生存期的最终分析是在400例死亡发生后进行的:瑞博西利组334例患者中的181例(54.2%)和安慰剂组334例患者中的219例(65.6%)。瑞博西利组334例患者中有8例在治疗期间死亡(2例死于乳腺癌,2例死于呼吸衰竭,1例死于肺炎,3例死于其他原因),安慰剂组则为330例患者中有3例(2例死于乳腺癌,1例死于硬膜下血肿)。

结果显示可观察到显著的总生存期获益:瑞博西利组的中位总生存期为63.9个月(95% CI 52.4-71.0),安慰剂组为51.4个月(95% CI 47.2-59.7),中位总生存延长超过12个月!死亡风险减少24%(HR= 0.76;95% CI 0.63-0.93;双侧P = 0.008)。

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K-M估计的瑞博西利组60个月的总生存率为52.3%(95%CI:46.5~57.7),安慰剂组则为43.9%(95% CI:38.3~49.4);两组的72个月总生存率分别是44.2%(95%CI:38.5~49.8)和32.0%(95%CI:26.8~37.3)。

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同时,按患者和疾病特征、地理区域、既往治疗和转移部位定义的探索性患者亚组,进行了总生存期分析。分析表明,除了拉丁美洲地区,无论其他影响因素如何,瑞博西利组都优于安慰剂组

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在中止试验方案的患者中,瑞博西利组304例患者中有267例(87.8%),而安慰剂组317例患者中有286例(90.2%)接受了后续的抗肿瘤治疗。其中单独内分泌治疗是最常见的后续抗肿瘤治疗,瑞博西利组32.9%的患者和安慰剂组29.0%的患者接受了内分泌治疗。在随后的任何治疗线中,ribociclib组(66/304例患者[21.7%])使用CDK4/6抑制剂(包括哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利)的患者少于安慰剂组(109/317例患者[34.4%])。在对后续CDK4/6抑制剂治疗进行校正后,安慰剂组的中位总生存估计为50.5个月(95%CI:45.0~55.4),而在主要分析中为51.4个月(95%CI:47.2~59.7)(HR=0.73;95%CI:0.58~0.92)。

在意向治疗人群中,621例患者中有179例(28.8%)接受单药或联合化疗作为第一种后续治疗方案(瑞博西利组中有85例[28.0%],安慰剂组中有94例[29.7%])。瑞博西利组至第一次后续化疗的中位时间为50.6个月,安慰剂组为38.9个月(接受第一次化疗HR=0.74;95%CI:0.61~0.91)。瑞博西利组的中位无化疗生存期为39.9个月,安慰剂组的中位无化疗生存期为30.1个月(接受第一次后续化疗或死亡的风险比为0.74;95%CI:0.62~0.89)。

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在安全性方面,两组不良事件发生与先前报道的结果一致。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少,瑞博西利组和安慰剂组的发生率分别为63.8%和1.2%。在瑞博西利组和安慰剂组中,特别值得关注的3/4级不良事件包括肝毒性反应(分别为14.4%和4.8%)和Q-T间期延长(分别为4.5%和2.1%)。瑞博西利组2例患者(0.6%)和安慰剂组0例患者发生了3级间质性肺病或非感染性肺炎。瑞博西利组未发生与间质性肺病或肺炎相关的4级不良事件或死亡。

Part 2

关于瑞博西利

瑞博西利是一种口服靶向性CDK4/6抑制剂,能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6),恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征,CDK4/6在许多癌症中均过度活跃,导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子,能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变。在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌中,CDK4/6的过度活跃非常频繁,而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明,CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用,并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。

Part 3

总结

MONALEESA-2的研究结果表明,与来曲唑单独作为一线治疗的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者相比,加用瑞博西利显著延长了患者的总生存,中位总生存延长超过12个月!死亡风险比安慰剂组降低24%。且瑞博西利带来的总体生存获益大约治疗20个月开始显现,随着随访时间的延长,生存率继续增加。

MONALEESA-2研究为HR+/HER2-晚期乳腺癌女性提供了较长的中位总生存期(63.9个月),这是在乳腺癌临床研究领域中,迄今为止获得的最长的OS数据,支持将瑞博西利作为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗方案

MONALEESA-2研究还给我们带来了另一个启示:对于这类患者的治疗,化疗可能还可以再向后线推移——因为该研究第一次观察到了40个月的无化疗间隔,这大大提高了患者的生活质量,具有跨时代意义


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