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你真的了解免疫治疗吗?一文盘点「What We Do and Do Not Know」

你真的了解免疫治疗吗?一文盘点「What We Do and Do Not Know」

众所周知,2013年Science杂志将免疫治疗评为“年度十大科学突破”之首,从此打开了肿瘤治疗的全新篇章,以黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)为代表的多个癌种接连证实了免疫治疗的临床意义与价值。   著名帕博利珠单抗KEYNOTE系列研究的头号临床试验KEYNOTE-001研究5年随访结果显示帕博利珠单抗用于初治或经治晚期NSCLC可以带来长期的生存获益,在PD-L1≥50%的晚期初治NSCLC 患者中,5年生存率更是达到29.6%[1]。   但对于免疫治疗的了解真的足够“透彻”了吗?2021年世界肺癌大会(WCLC)上,来自悉尼大学的Nick Pavlakis教授详解了免疫治疗需要研究的开放性和未回答问题:What We Do and Do Not Know。   关于免疫治疗,我们知道些什么? ▌ 转移性NSCLC(mNSCLC) 在mNSCLC的二线治疗中,单药PD-1和PD-L1抑制剂在鳞状以及非鳞状患者中均优于多西他赛。而在一线治疗中,一线鳞状和非鳞状中的免疫治疗单药研究结果显示[2][3]: 如果PD-L1 TPS≥50%或≥1%,则帕博利珠单抗优于化疗   在PD-L1高表达者中,阿替利珠单抗优于化疗   如果PD-L1 TPS≥50%,则Cemiplimab优于化疗。   一线治疗联合方案中,研究证实帕博利珠单抗+化疗优于化疗,且无论PD-L1表达状态以及病理分型;在非鳞状NSCLC患者中,阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗(ABCP)优于化疗+贝伐珠单抗(BCP)。   同时双免疫治疗方案也备受关注——研究证实当PD-L1 TPS≥1%时,伊匹木单抗+纳武利尤单抗(IPI/NIVO)优于化疗;在鳞状和非鳞状NSCLC中,IPI/NIVO + 2个周期化疗均优于化疗,且不考虑PD-L1 TPS评分。   Nick Pavlakis教授总结了进展期NSCLC治疗的思维导图如下[3]: 图1 进展期NSCLC治疗思维导图 ▌ 早期NSCLC III期NSCLC放化疗后使用度伐利尤单抗可改善生存[4];IMpower010研究证实可切除II-IIIA期NSCLC患者接受辅助化疗后,再使用阿替利珠单抗辅助治疗可改善无病生存率[5]。在PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期人群中,阿替利珠单抗组的从随机至复发时间优于最佳支持治疗(BSC)组。   CheckMate-816研究是一项开放标签、全球多中心Ⅲ期随机对照试验,旨在评价与单纯含铂双药化疗相比,纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC(ⅠB期-ⅢA期)新辅助治疗的疗效和安全性。研究结果显示:纳武利尤单抗联合化疗组病理学完全缓解(pCR)率达24.0%,纳武利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组手术率分别为83%和75%,切除范围:肺叶切除术比例分别为77%和61%,肺切除术比例分别为17%和25%;相较单纯化疗组,纳武利尤单抗联合化疗组中位手术时间未增加[6]。   关于免疫治疗,还有哪些亟待探索的方向? ▌ 免疫治疗选择的最佳生物标志物是什么? 到目前为止,PD-L1免疫组织化学(IHC)是预测获益程度(PD-L1 TPS评分高则意味着获益更大)的最佳生物标志物。而肿瘤突变负荷(TMB)尽管前景良好,但作为肺癌获益预测因素的数据不一致。也从分子因素上来判断获益人群,比如存在EGFR、ALK(ROS1)突变的人群可以从免疫治疗获益人群中排除,KRAS突变是否能够成为获益预测因子,相关数据仍未经前瞻性数据验证,有研究显示基因共突变可能介导免疫治疗疗效,例如:TP53(+)、STK11和KEAP1(-)。 ▌ 不同PD-L1表达的晚期NSCLC患者最佳治疗方案是什么? PD-L1低表达或不表达应该选择化疗联合免疫治疗还是双免+化疗?如果患者PD-L1表达> 50%,还应该给予化疗吗?这些都是临床颇有争议的问题,目前的临床决策考虑点在于患者自身因素、肿瘤负荷、偏好等,但仍无统一标准。   二线免疫治疗是否能够停药还是要延续一线治疗的用药顺序?也是亟待解决的问题,有研究提示停止免疫治疗用药后仍能够长期存活,同时也有研究数据显示连续使用纳武利尤单抗的无进展生存期(PFS)优于1年固定持续时间[7]。 ▌ 进展期NSCLC再次进展应该如何选择后续治疗方案? 对于这个问题,Nick Pavlakis教授提供了以下思路:疾病进展模式是否重要?重新开始化疗?即刻停止免疫治疗并切换到化疗?是否能够使用另一种PD-(L)1抑制剂进行再挑战?目前有一些正在进行中的研究旨在于回答以上问题并提供高级别的循证医学证据。 […]

半夏
最新风向标!EGFR 20ins两员力将轰动登陆,NCCN2021.V6版NSCLC指南更新!

最新风向标!EGFR 20ins两员力将轰动登陆,NCCN2021.V6版NSCLC指南更新!

非小细胞肺癌(NSCLC)诊疗可谓发展迅猛,日新月异。跟进前沿动态、兼具权威,NCCN指南已经成为全球医患共同关注的热点,也是NSCLC治疗的风向标。NCCN 非小细胞肺癌指南在2021年已经更新至第六版。都有哪些更新要点?一起来学习一下吧。 EGFR是肺癌患者再熟悉不过的用药靶点,特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典突变,目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物。除了之外,0.1% – 4%的肺癌患者也会发生EGFR外显子20插入突变(EGFR 20Ins),该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感,一线治疗主要以铂类化疗为主,后续如何治疗EGFR 20ins一直是临床悬而未决的热点问题。此次NCCN指南的更新内容主要针对EGFR 20Ins这一靶点。(其他靶点用药我们在V5版指南已经详细解读,大家可点击链接查看。 更新一:Mobocertinib(TAK788)作为EGFR20Ins晚期或转移性NSCLC(PS 0-2)患者全身治疗进展后治疗选择(2A级推荐)。与TAK788并列作为EGFR20Ins的药物是amivantamab-vmjw(JNJ-6732) 。 更新二:Mobocertinib进展后,增加了Amivantamab-vmjw和系统治疗作为后续推荐治疗(2A类推荐)。 更新三:amivantamab-vmiw治疗进展后,增加了Mobocertinib和其他系统治疗作为后续推荐治疗(2A类推荐)。 针对EGFR20Ins,NCCN推荐amivantamab和Mobocertinib两种药物,接下来我们一起来看看两种药物的疗效如何。 1.Amivantamab 2021年 5月21日,FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw,JNJ-6732) 上市,用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。 FDA批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果,该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者,疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量,体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。 中位随访9.7个月后, 客观缓解率(ORR)为40%,其中完全缓解率CR为4%,部分缓解率PR为36%,中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率(定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定)为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说,疗效非常有限,10%以下。目前,Amivantamab联合化疗(培美曲塞+卡铂)一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON(NCT04538664)正在进行,这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。 进一步分析显示,ctDNA或具有一定的疗效预测作用,Amivantamab对不同插入区域EGFR 20ins均被证实有效。其中Helical Region(n=1)ORR高达100%;Near Loop (n=54) ORR为41%;Far Loop(n=8) ORR为25%。 amivantamab在安全性方面基本可控,≥3级治疗相关不良反应发生率为16%,最常见的不良反应:皮疹,与输液有关的反应,指甲或脚趾甲周围的皮肤感染,肌肉和关节疼痛,呼吸急促,恶心,疲劳,小腿或手或面部肿胀,溃疡。口腔,咳嗽,便秘,呕吐和某些血液检查的变化。 2.Mobocertinib 2021年9月15日,美国食品药物管理局(FDA)批准了武田制药的mobocertinib上市,适应症为用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR 20ins患者。Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI),作为EGFR 20ins第二款获批药物,可以说是众望所归! 获批基于一项试验 NCT02716116 1/2 期的结果。 试验的第 1 部分采用剂量递增的 3+3 设计,纳入了 ECOG 体能状态低于2 的晚期 NSCLC 患者。其中6 […]

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