你真的了解免疫治疗吗？一文盘点「What We Do and Do Not Know」-咚咚肿瘤科

众所周知，2013年Science杂志将免疫治疗评为“年度十大科学突破”之首，从此打开了肿瘤治疗的全新篇章，以黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）为代表的多个癌种接连证实了免疫治疗的临床意义与价值。

著名帕博利珠单抗KEYNOTE系列研究的头号临床试验KEYNOTE-001研究5年随访结果显示帕博利珠单抗用于初治或经治晚期NSCLC可以带来长期的生存获益，在PD-L1≥50%的晚期初治NSCLC 患者中，5年生存率更是达到29.6%^[1]。

但对于免疫治疗的了解真的足够“透彻”了吗？2021年世界肺癌大会（WCLC）上，来自悉尼大学的Nick Pavlakis教授详解了免疫治疗需要研究的开放性和未回答问题：What We Do and Do Not Know。

关于免疫治疗，我们知道些什么？

▌ 转移性NSCLC（mNSCLC）

在mNSCLC的二线治疗中，单药PD-1和PD-L1抑制剂在鳞状以及非鳞状患者中均优于多西他赛。而在一线治疗中，一线鳞状和非鳞状中的免疫治疗单药研究结果显示^[2][3]：

如果PD-L1 TPS≥50%或≥1%，则帕博利珠单抗优于化疗
在PD-L1高表达者中，阿替利珠单抗优于化疗
如果PD-L1 TPS≥50%，则Cemiplimab优于化疗。

一线治疗联合方案中，研究证实帕博利珠单抗+化疗优于化疗，且无论PD-L1表达状态以及病理分型；在非鳞状NSCLC患者中，阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗（ABCP）优于化疗+贝伐珠单抗（BCP）。

同时双免疫治疗方案也备受关注——研究证实当PD-L1 TPS≥1%时，伊匹木单抗+纳武利尤单抗（IPI/NIVO）优于化疗；在鳞状和非鳞状NSCLC中，IPI/NIVO + 2个周期化疗均优于化疗，且不考虑PD-L1 TPS评分。

Nick Pavlakis教授总结了进展期NSCLC治疗的思维导图如下^[3]：

图1 进展期NSCLC治疗思维导图

▌ 早期NSCLC

III期NSCLC放化疗后使用度伐利尤单抗可改善生存^[4]；IMpower010研究证实可切除II-IIIA期NSCLC患者接受辅助化疗后，再使用阿替利珠单抗辅助治疗可改善无病生存率^[5]。在PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期人群中，阿替利珠单抗组的从随机至复发时间优于最佳支持治疗（BSC）组。

CheckMate-816研究是一项开放标签、全球多中心Ⅲ期随机对照试验，旨在评价与单纯含铂双药化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC（ⅠB期-ⅢA期）新辅助治疗的疗效和安全性。研究结果显示：纳武利尤单抗联合化疗组病理学完全缓解（pCR）率达24.0%，纳武利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组手术率分别为83%和75%，切除范围：肺叶切除术比例分别为77%和61%，肺切除术比例分别为17%和25%；相较单纯化疗组，纳武利尤单抗联合化疗组中位手术时间未增加^[6]。

关于免疫治疗，还有哪些亟待探索的方向？

▌ 免疫治疗选择的最佳生物标志物是什么？

到目前为止，PD-L1免疫组织化学（IHC）是预测获益程度（PD-L1 TPS评分高则意味着获益更大）的最佳生物标志物。而肿瘤突变负荷（TMB）尽管前景良好，但作为肺癌获益预测因素的数据不一致。也从分子因素上来判断获益人群，比如存在EGFR、ALK（ROS1）突变的人群可以从免疫治疗获益人群中排除，KRAS突变是否能够成为获益预测因子，相关数据仍未经前瞻性数据验证，有研究显示基因共突变可能介导免疫治疗疗效，例如：TP53（+）、STK11和KEAP1（-）。

▌ 不同PD-L1表达的晚期NSCLC患者最佳治疗方案是什么？

PD-L1低表达或不表达应该选择化疗联合免疫治疗还是双免+化疗？如果患者PD-L1表达> 50%，还应该给予化疗吗？这些都是临床颇有争议的问题，目前的临床决策考虑点在于患者自身因素、肿瘤负荷、偏好等，但仍无统一标准。

二线免疫治疗是否能够停药还是要延续一线治疗的用药顺序？也是亟待解决的问题，有研究提示停止免疫治疗用药后仍能够长期存活，同时也有研究数据显示连续使用纳武利尤单抗的无进展生存期（PFS）优于1年固定持续时间^[7]。

▌ 进展期NSCLC再次进展应该如何选择后续治疗方案？

对于这个问题，Nick Pavlakis教授提供了以下思路：疾病进展模式是否重要？重新开始化疗？即刻停止免疫治疗并切换到化疗？是否能够使用另一种PD-（L）1抑制剂进行再挑战？目前有一些正在进行中的研究旨在于回答以上问题并提供高级别的循证医学证据。

INSIGNA研究是一项III期试验，探索了IV期非鳞状NSCLC患者单用帕博利珠单抗作为一线治疗疾病进展后，培美曲塞和卡铂联合或不联合帕博利珠单抗是否优于帕博利珠单抗的诱导治疗+培美曲塞和卡铂序贯帕博利珠单抗和培美曲塞维持治疗。CONTACT-01是一项在既往接受过PD-L1/PD-1抑制剂和含铂化疗的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中比较阿替利珠单抗 + cabozantinib与多西他赛的III期、随机研究。除此之外，一些研究也在探索免疫治疗与化疗联合应用时机的临床问题。

除了NSCLC以外，小细胞肺癌（SCLC）治疗也存在着一些临床问题：如何改进显示免疫检查点抑制（ICI）联合化疗治疗广泛期SCLC获益的初始研究？如何最好地整合放疗？在现有治疗方案中添加新型药物表现将会如何？在局限期SCLC中，在放化疗基础上加用免疫检查点抑制剂是否可改善结局？

▌ 驱动基因阳性的NSCLC是否能用免疫治疗？

EGFR、ALK等常见突变靶点抑制剂给对应驱动基因阳性的NSCLC患者带来了无限生机，再一次刷新了这部分患者的生存高度。但仍有一部分患者多线治疗、更换不同EGFR、ALK抑制剂后疾病发生进展，这部分患者如何能否使用免疫治疗？效果如何？亟需更多研究来解决这些问题。

▌ 如何克服免疫疗法的耐药性？

首先要采集患者病灶标本以了解耐药性的基础、肿瘤微环境中的相互作用，寻找潜在逆转耐药的治疗方式，比如免疫治疗联合抗血管生成治疗或者联合立体定向放射治疗（SBRT），但需要更多关于有效性的数据。PEMBRO-RT II期研究显示，SBRT后使用免疫检查点抑制剂后，对照组12周的应答率为18%，试验组12周的应答率为36%（p=0.07）。虽然该研究没有达到预先确定的疗效终点，但在PD-L1阴性亚组中观察到PFS和总生存期获益，这表明SBRT可能对治疗冷肿瘤有效。

同时各种新型疗法CAR-T、肿瘤疫苗、新型免疫检查点抑制剂（TIGIT抑制剂）等都给NSCLC患者未来的治疗格局增添了新选择和新希望。

Nick Pavlakis教授最后总结道：免疫治疗无疑彻底改变了NSCLC患者的治疗，但可切除NSCLC、晚期NSCLC的新标准治疗、III期NSCLC、广泛期SCLC等不同领域仍存在许多正在进行的开放性问题。未来，研究者将进一步探索选择患者的最佳生物标志物、克服免疫治疗耐药性的方式以及最佳免疫治疗联合组合等。

参考文献：

[1]Edward B. Garon, Matthew D. Hellmann, Naiyer A. Rizvi, Enric Carcereny, Natasha B. Leighl, Myung-Ju Ahn, Joseph Paul Eder, Ani S. Balmanoukian, Charu Aggarwal, Leora Horn, Amita Patnaik, Matthew Gubens, Suresh S. Ramalingam, Enriqueta Felip, Jonathan W. Goldman, Cathie Scalzo, Erin Jensen, Debra A. Kush, and Rina Hui

Journal of Clinical Oncology 2019 37:28, 2518-2527

[2]Shields MD et al. DOI: 10.1200/EDBK_321483 ASCO Educational Book 41;

[3]Steuer CE. DOI: 10.1200/OP.21.00305 JCO Oncol Pract

[4]Antonia SJ et al: N Engl J Med 377:1919-1929, 2017

[5]Wakelee HA et al. ASCO 2021, abstract 8500: DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8500

[6]Spicer J et al: ASCO 2021, abstract 8503: DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8503

[7]Kimura et al. Cancer Commun (2019) 39:78; 2Waterhouse DM et al. J Clin Oncol. 2020 Nov 20;38(33):3863-3873.

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