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一种具有高度遗传性的癌症!家族遗传性肿瘤——前列腺癌篇

一种具有高度遗传性的癌症!家族遗传性肿瘤——前列腺癌篇

前列腺癌是一种具有高度遗传性的癌症,据估计约40%~50%的前列腺癌与遗传因素相关。流行病学和家系研究证实前列腺癌有明显的家族聚集性,在这些家族性前列腺癌中,遗传因素扮演了尤为重要的角色。目前已证实多个DNA损伤修复基因的胚系突变与前列腺癌遗传易感相关。   以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因,其他DNA损伤修复基因,如ATM、PALB2、CHEK2以及错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)也被认为与前列腺癌风险升高相关。其他与遗传性前列腺癌可能相关的基因还包括HOXB13等基因。上述易感基因胚系突变不仅导致前列腺癌风险升高,还使前列腺癌具有独特的临床病理表型,如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等。   同时上述易感基因胚系突变也是药物靶点,因此家族遗传性前列腺癌的临床管理策略与散发性前列腺癌有较大差异。     一、DNA损伤修复基因胚系突变前列腺癌 尽管在局限期前列腺癌中,DNA损伤修复基因胚系突变频率较低(4.6%),但在转移性前列腺癌中,高达11.8%(82/692)的患者携带DNA损伤修复基因胚系突变,包括BRCA2(突变率5.3%)、ATM(突变率1.6%)、CHEK2(突变率1.9%)、BRCA1(突变率0.9%)、RAD51D(突变率0.4%)和PALB2(突变率0.4%)。 上述基因的致病性胚系突变与男性前列腺癌风险升高密切相关。一项纳入1 864例前列腺癌患者的研究发现,携带BRCA2胚系突变的男性在65岁时罹患前列腺癌的风险相较非携带者升高8.6倍,绝对风险约15%。另一项研究通过对携带胚系BRCA1或BRCA2突变的男性逐年进行前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)筛查,并对PSA异常者行穿刺活检后发现,BRCA1或BRCA2突变携带者有更高的前列腺癌发病率,并且发生中危、高危前列腺癌的比例高于非携带者。除BRCA1/2基因外,其他DNA损伤修复基因的胚系突变也可能不同程度的增加前列腺癌的发病风险。   DNA损伤修复基因胚系突变不仅与前列腺癌的发病风险相关,还与肿瘤的快速进展和不良预后相关。加拿大的一项队列研究通过对319例转移性去势抵抗性前列腺癌患者行DNA损伤修复基因胚系突变检测后发现,携带包括BRCA2、ATM、CDK12、PALB2和FANCA等基因胚系突变的患者接受去势治疗后(androgen-deprivation therapy,ADT)进展至去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的时间较非突变患者缩短(11.8个月 vs. 19.0个月),同时突变患者在转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)一线接受新型内分泌治疗后PSA进展较非突变患者显著加快(3.3个月 vs. 6.2个月,P=0.01)。国内一项研究数据表明,携带胚系DNA损伤修复基因突变的新发转移性激素敏感性前列腺癌患者对比无突变患者,将更快进展至去势抵抗阶段(8.3个月 vs. 13.2个月,HR=2.37,P<0.001)。多中心前瞻性队列PROREPAIRB研究发现,携带DNA损伤修复基因胚系突变的mCRPC患者有更高的前列腺癌特异性死亡风险,尤其是携带BRCA2胚系突变的患者,肿瘤特异性生存时长较无突变患者缩短接近一半,死亡风险显著上升(17.4个月 vs. 33.2个月,HR=2.10,P=0.026 6)。   二、其他基因胚系突变前列腺癌   有研究发现携带错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)胚系突变健康男性前列腺癌风险较非携带者升高2~5倍。另一项研究发现携带错配修复基因胚系突变的前列腺癌患者较非突变患者发病年龄早并且更具有侵袭性表型。但前列腺癌中错配修复基因胚系突变频率较低。国内的研究数据显示,316例前列腺癌中MSH6、MSH2基因致病胚系突变率均为0.63%(1/316),未发现携带MLH1、PMS2基因胚系致病突变的患者。   既往对高加索人群的研究中发现家族性前列腺癌患者中存在HOXB13基因突变(主要为G84E),但基于中国前列腺癌遗传学联合会的研究数据显示,在对671例中国患者行检测后发现,仅有3例携带HOXB13突变,且突变热点为G135E,与高加索人群不一致。目前尚无靶向 HOXB13 突变的药物可供治疗选择,该突变仅对直系家属的肿瘤风险评估具备价值。     三、风险评估及基因检测 1.  目标人群和检测内容 是否适合进行遗传性前列腺癌的风险评估需要结合前列腺癌患者的家族史、临床及病理学特征。其中家族史需要考虑: 1)是否有兄弟、父亲或其他家族成员在60岁前诊断为前列腺癌或因前列腺癌死亡; 2)是否在同系家属中具有3例及以上包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌及尿路上皮癌的患者,特别是其确诊年龄≤50岁; 3)患者个人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史; 4)是否已知家族携带相关胚系致病基因突变。 对于初诊未进行风险评估、极低风险至中风险的前列腺癌患者,其家族史的获得及遗传咨询是检测前的必要步骤: 对于具有明确相关家族史、已知家族成员携带胚系致病基因突变的上述风险级别患者,推荐进行DNA损伤修复基因(特别是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的胚系变异检测; 对于家族史不详的上述风险级别患者,需要结合临床特征进行遗传咨询后综合判断是否有必要进行相关检测。对于高风险、极高风险、局部进展及转移性前列腺癌患者,推荐进行DNA修复基因(特别是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的胚系变异检测。 另外,前列腺导管内癌(intraductal carcinoma of the prostate,IDC-P)和前列腺导管腺癌(ductal […]

半夏
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