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抗癌「奇葩」事:性激素竟可左右癌症治疗效果,靶向和PD-1抗癌疗效,男女有别!

抗癌「奇葩」事:性激素竟可左右癌症治疗效果,靶向和PD-1抗癌疗效,男女有别!

绝大多数时候,男性和女性得同一种类型的实体瘤,其对抗癌药物的敏感性和疗效,差异是不大的。 不过,也有一些例外的情况。 首先,有一大类肿瘤的发生发展本身就和性激素分泌相关,比如女性的乳腺癌(男性也有可能得乳腺癌,别惊讶)、子宫内膜癌,男性的前列腺癌等,前两者与雌激素信号通路持续异常激活有关,后者与雄激素信号通路持续异常激活有关。这一大类癌症,可以酌情利用针对性的性激素拮抗剂进行治疗,自然也在预期范围内。 还有一类例外情况:近年来,越来越多的研究显示,不少乍一看和性激素无关的实体瘤,其接受特定的靶向治疗或PD-1抗体免疫治疗的疗效,男女有别。 比如,三四年前,学术界就已经基本明确,男性肺癌患者接受PD-1抗体联合化疗的疗效,比同等条件下的女性肺癌患者差。 一项纳入了8个随机对照临床试验,超过5000名患者的荟萃分析显示: ● 接受免疫治疗联合化疗的男性肺癌患者,相比于接受传统化疗的男性患者,死亡风险下降24%; ● 接受免疫治疗联合化疗的女肺癌患者,相比于接受传统化疗的女性患者,死亡风险下降52%; ● 直接对比接受免疫治疗联合化疗的男性肺癌患者和接受免疫治疗联合化疗的女性肺癌患者,男性肺癌患者的死亡风险增加56%。 因此,这项大型研究初步证实了女性从PD-1抑制剂联合化疗中获益更多。 此后,在其它实体瘤中,不管是PD-1抑制剂单药,还是PD-1抑制剂联合治疗,都有类似的报道,男性患者接受免疫治疗的疗效可能会略打折扣,这是为啥呢? 日前,《科学免疫学》杂志给出了一种可能的解释:男性体内大量分泌的雄激素,天然地会诱导CD8阳性T细胞走向功能耗竭,从而失去抗癌的活性,这其中核心的分子机制就是雄激素受体信号通路可以直接影响抗癌T细胞活性调控关键因子Tcf7/TCF1。 这真是一个令人悲伤的研究,难道为了提高抗癌疗效,男性病友“欲练此功,必先自宫”?这个令人蛋疼的想法,前两天还真的被一群权威科学家正式提了出来。 2022年6月15日,全球最权威的自然科学杂志《自然》发布了美国排名第一的癌症中心(安德森癌症中心)肿瘤外科学教授Jennifer A Wargo主持的一项重磅研究成果:BRAF突变的恶性黑色素瘤患者,接受针对RAF和MEK的靶向药治疗,男性患者的疗效也显著地差于女性患者,其背后的原因也是雄激素受体信号通路在搞鬼。在动物实验中,如果在雄性老鼠中提前拮抗掉雄激素受体信号通路,那么其接受相应靶向药的疗效,就不再差于雌性老鼠。 这项研究,首先对比了BRAF突变的局部晚期恶性黑色素瘤患者接受靶向治疗后病理学缓解率的差异,发现女性患者是66%,男性只有14%,差异巨大。两者的2年无疾病复发率也有显著差异,分别是62%和34%。 紧接着,他们又分析了69名晚期恶性黑色素瘤患者接受靶向治疗的疗效,发现女性患者的临床获益率明显更高(80% vs 68%)、无疾病进展生成期更长(12个月vs 7个月)。 然后,这群科学家又从全美其他医院找来了664例BRAF突变的恶性黑色素瘤患者,同样证实了女性患者疗效更好。几个大型三期临床试验数据进行基于性别的亚组分析,也再一次无情地证实了这个结论。 比如下图显示的是著名的3期随机对照临床试验中211名患者长期随访数据,6年生存率,女性是34.5%,男性只有26.5%,足足相差了8个百分点。 随后,这群顶尖科学家开始去寻找背后的原因,果然再一次发现元凶是雄激素受体信号通路。在小鼠模型中,BRAF突变的恶性黑色素瘤,在接受相应的靶向治疗的同时,雄性老鼠同时加上抗雄药物恩杂鲁胺(前列腺癌常用药物),可以显著提高疗效。 当然,上述实验还停留在小鼠模型中,在真实世界肿瘤患者中,男性病友多吃一点恩杂鲁胺是否可以提高疗效,还没有临床试验证据。但是,这一系列研究给未来进一步提高男性患者靶向治疗和免疫治疗的疗效,提供了宝贵的新思路。 参考文献: [1]. Sex-Based Heterogeneity in Response to Lung Cancer Immunotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis.J Natl Cancer Inst. 2019 Aug 1;111(8):772-781 [2]. Androgen conspires with the CD8 […]

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吃蘑菇能防乳腺癌?关于抗癌的4个冷知识,看完颠覆你的认知!

吃蘑菇能防乳腺癌?关于抗癌的4个冷知识,看完颠覆你的认知!

1 更年期长胡子易患乳腺癌? 更年期是每个女人都要面对的一道坎。除了情绪暴躁、潮热等等更年期常见症状外,有些女性在更年期时还会出现痤疮、秃顶等男性化的症状,甚至嘴唇上长出淡淡的胡须。 这是因为,女性的卵巢在分泌大量雌激素的同时也会分泌少量的雄激素,绝经时,卵巢的雌激素分泌戛然而止,而雄激素分泌仍会持续一段时间,造成体内雄激素水平的相对升高。 除了造成男性化症状外,绝经后的雄激素水平还被发现和乳腺癌风险有关。牛津大学的SandarTin Tin等人分析133294名绝经后女性的随访数据发现,绝经后女性的血液雄激素水平每增加0.5nmol/L,与乳腺癌风险增加18%相关[1]。 更年期长胡子的女性一定要定期做一下乳腺癌的筛查。 2 云南乳腺癌少是因为吃蘑菇? 云南是我国乳腺癌发病率最低的几个省级行政单位之一,大约只有天津的一半[2]。这可能跟云南独特的饮食习惯——吃蘑菇有关。 云南人爱吃菌,冒着中毒的风险也要吃,还吃出了一首黑暗童谣:“红伞伞,白杆杆,吃完一起躺板板,躺板板,睡棺棺,然后一起埋山山”,时不时还会因吃菌中毒看小人上热搜。去年疫情期间,云南省吃菌中毒死亡人数比新冠死亡人数都多。 最近,宾夕法尼亚大学的John P Richie等人调查了吃蘑菇和癌症风险的关系,发现吃蘑菇和乳腺癌风险的显著降低相关[3]。吃蘑菇最多的人相比最少的人,乳腺癌风险低了35%。 不过想通过吃蘑菇来预防乳腺癌,还是要注意蘑菇中毒的问题,尽量不要去采食野生菌。一定要采食野生菌,也要注意下面这个三“熟”: 3 生娃能防乳腺癌? 现在的家长,孩子没结婚的时候催结婚,结了婚催生娃。催生娃的理由中有时会有这样一条:生了孩子不容易得乳腺癌。这个说法有一定道理,但有些片面。因为怀孕产子在不同时间点上对乳腺癌风险的影响是不同的。 北卡罗来纳大学的Minouk Schoemaker等人调查了889944名女性平均10.8年的随访数据发现,长期来看,怀孕确实对乳腺癌有保护作用,但在怀孕后大约20年内,乳腺癌风险其实是升高的[4]。 相比于未产妇,经产妇的乳腺癌风险在产后4.6年达到高峰,比未产妇高了80%,而后逐渐下降,在产后23.6年时与未产妇相同,到产后34.5年时则比未产妇低23%。 而对于有乳腺癌家族史的女性,乳腺癌风险的变化趋势是相似的。乳腺癌风险在产后4.9年到达高峰,比同样有家族史的未产妇高82%,之后逐渐下降,但风险始终比有家族史的未产妇高。 4 乳腺癌患者死亡原因有哪些? 一说到癌症患者的死亡原因,第一反应那不就是他患的癌症吗?还真不是这样。尤其是乳腺癌这种治疗效果比较好的癌症,有不少患者是死于癌症之外的原因的。最近,芬兰坦佩雷大学的Sushmita Katuwal等人就调查了芬兰1971~2000年间共50481名乳腺癌患者的死亡原因[5]。 截止到2012年12月的随访记录中,这些乳腺癌患者里有30481人死亡,其中12626人是乳腺癌以外的原因造成的,占比41%。在绝经后的乳腺癌患者中,这一比例更高,达到了48%。 这些乳腺癌之外的死因中,心血管系统疾病占据首位,造成了6108例死亡,占比48.4%,其次是乳腺癌之外的恶性肿瘤,造成2558例死亡,占比20.3%。 相比于没有乳腺癌的人群,乳腺癌患者因其它恶性肿瘤、心血管系统疾病和自杀的死亡风险分别升高了10%、17%和51%,恶性肿瘤中胃癌死亡风险升高的最多,比一般人群高了43%。在绝经后女性中,乳腺癌患者因痴呆和呼吸系统疾病死亡的风险也显著增加。 参考文献: [1]. Tin S T, ReevesG K, Key T J. Endogenous hormones and risk of invasive breast cancer in pre-andpost-menopausal women: findings from the UK Biobank[J]. […]

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