抗癌「奇葩」事：性激素竟可左右癌症治疗效果，靶向和PD-1抗癌疗效，男女有别！-咚咚肿瘤科

绝大多数时候，男性和女性得同一种类型的实体瘤，其对抗癌药物的敏感性和疗效，差异是不大的。

不过，也有一些例外的情况。

首先，有一大类肿瘤的发生发展本身就和性激素分泌相关，比如女性的乳腺癌（男性也有可能得乳腺癌，别惊讶）、子宫内膜癌，男性的前列腺癌等，前两者与雌激素信号通路持续异常激活有关，后者与雄激素信号通路持续异常激活有关。这一大类癌症，可以酌情利用针对性的性激素拮抗剂进行治疗，自然也在预期范围内。

还有一类例外情况：近年来，越来越多的研究显示，不少乍一看和性激素无关的实体瘤，其接受特定的靶向治疗或PD-1抗体免疫治疗的疗效，男女有别。

比如，三四年前，学术界就已经基本明确，男性肺癌患者接受PD-1抗体联合化疗的疗效，比同等条件下的女性肺癌患者差。

一项纳入了8个随机对照临床试验，超过5000名患者的荟萃分析显示：

● 接受免疫治疗联合化疗的男性肺癌患者，相比于接受传统化疗的男性患者，死亡风险下降24%；
● 接受免疫治疗联合化疗的女肺癌患者，相比于接受传统化疗的女性患者，死亡风险下降52%；
● 直接对比接受免疫治疗联合化疗的男性肺癌患者和接受免疫治疗联合化疗的女性肺癌患者，男性肺癌患者的死亡风险增加56%。

因此，这项大型研究初步证实了女性从PD-1抑制剂联合化疗中获益更多。

此后，在其它实体瘤中，不管是PD-1抑制剂单药，还是PD-1抑制剂联合治疗，都有类似的报道，男性患者接受免疫治疗的疗效可能会略打折扣，这是为啥呢？

日前，《科学免疫学》杂志给出了一种可能的解释：男性体内大量分泌的雄激素，天然地会诱导CD8阳性T细胞走向功能耗竭，从而失去抗癌的活性，这其中核心的分子机制就是雄激素受体信号通路可以直接影响抗癌T细胞活性调控关键因子Tcf7/TCF1。

这真是一个令人悲伤的研究，难道为了提高抗癌疗效，男性病友“欲练此功，必先自宫”？这个令人蛋疼的想法，前两天还真的被一群权威科学家正式提了出来。

2022年6月15日，全球最权威的自然科学杂志《自然》发布了美国排名第一的癌症中心（安德森癌症中心）肿瘤外科学教授Jennifer A Wargo主持的一项重磅研究成果：BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，接受针对RAF和MEK的靶向药治疗，男性患者的疗效也显著地差于女性患者，其背后的原因也是雄激素受体信号通路在搞鬼。在动物实验中，如果在雄性老鼠中提前拮抗掉雄激素受体信号通路，那么其接受相应靶向药的疗效，就不再差于雌性老鼠。

这项研究，首先对比了BRAF突变的局部晚期恶性黑色素瘤患者接受靶向治疗后病理学缓解率的差异，发现女性患者是66%，男性只有14%，差异巨大。两者的2年无疾病复发率也有显著差异，分别是62%和34%。

紧接着，他们又分析了69名晚期恶性黑色素瘤患者接受靶向治疗的疗效，发现女性患者的临床获益率明显更高（80% vs 68%）、无疾病进展生成期更长（12个月vs 7个月）。

然后，这群科学家又从全美其他医院找来了664例BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，同样证实了女性患者疗效更好。几个大型三期临床试验数据进行基于性别的亚组分析，也再一次无情地证实了这个结论。

比如下图显示的是著名的3期随机对照临床试验中211名患者长期随访数据，6年生存率，女性是34.5%，男性只有26.5%，足足相差了8个百分点。

随后，这群顶尖科学家开始去寻找背后的原因，果然再一次发现元凶是雄激素受体信号通路。在小鼠模型中，BRAF突变的恶性黑色素瘤，在接受相应的靶向治疗的同时，雄性老鼠同时加上抗雄药物恩杂鲁胺（前列腺癌常用药物），可以显著提高疗效。

当然，上述实验还停留在小鼠模型中，在真实世界肿瘤患者中，男性病友多吃一点恩杂鲁胺是否可以提高疗效，还没有临床试验证据。但是，这一系列研究给未来进一步提高男性患者靶向治疗和免疫治疗的疗效，提供了宝贵的新思路。

参考文献：

[1]. Sex-Based Heterogeneity in Response to Lung Cancer Immunotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis.J Natl Cancer Inst. 2019 Aug 1;111(8):772-781

[2]. Androgen conspires with the CD8 + T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer. Sci Immunol. 2022 Apr 14. doi: 10.1126/sciimmunol.abq2630

[3]. Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy. Nature. 2022 Jun 15. doi: 10.1038/s41586-022-04833-8.

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