食管鳞癌

弯弓辞汉月，插羽破天骄！中国自主研发PD-1药物的「遥遥领先」时刻真的来临了！   相信大家都有印象：2023年8月，在华为新品发布会上，「遥遥领先」的中国自研5G芯片麒麟9000S登场，经历了1566天的无理制裁和封锁后，华为打破了一直以来海外的芯片技术垄断。   同样的剧情，正发生在中国自主研发PD-1药物身上。 就在今天，2024年3月15日，百济神州宣布美国FDA（食品药品监督管理局）已批准其PD-1抑制剂替雷利珠单抗在美上市，用于单药治疗既往接受过系统化疗后不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。     这不仅是独属于百济神州的高光时刻，更是中国原研抗癌药的高光时刻，值得所有人为之振奋！纵观2023-2024，中国原研抗癌药频频出海，我们国产抗癌药这块金字招牌也就此打出了响亮名堂。   替雷利珠单抗此次在美获批，实际上也并非其首次在国际亮相。早在2023年9月，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）就发布了重磅消息，批准百济神州自主原研PD-1抑制剂替雷利珠单抗治疗食管癌的适应证在欧盟上市。替雷利珠单抗也由此成为首个成功“出海”的PD-1抑制剂。   国产药物的出海到底有多重要？一方面，它是对于药物品质的「国际背书」，以往不少患者，甚至是医生都对国产药物带着「有色眼镜」，认为国内抗癌药物品质不如进口药物。随着国产药物的不断出海，这让我们可以坚定这份信心：国产原研免疫治疗药物，品质并不逊色于价格高高在上的进口药物！   另一方面，这也是对于国内药企进一步强化原研、强化创新的内在驱动力。在替雷利珠单之后，君实生物的特瑞普利单抗、和黄医药的呋喹替尼也先后出海，定价大大超乎我们的预期：国产抗癌药, 出海「收割」美国资本: 一盒抗癌药海外最高18万, 价格涨超30倍 从本质上来说，更高的药物利润也可以大大促进国内药企们关注原研药物，开发出更多创新抗癌药物，形成一个「原研药物-更高利润-原研药物」的良性循环，这样获益的不仅是药企，获益更多的也是亟待创新药物的患者们。   不过，需要强调的是，替雷利珠单抗单抗获批的适应症是食管鳞癌，在全球和中国都属于高发癌种。据了解，替雷利珠单抗肺癌适应症出海也将陆续收到好消息。所以，这次FDA获批也标志着以替雷利珠单抗为代表的中国原研抗癌药正式进军癌症治疗的核心领域。   回归到替雷利珠单抗本身，此次食管鳞状细胞癌适应症的获批是基于全球Ⅲ期研究RATIONALE-302的出色结果。这项研究对比了替雷利珠单抗与化疗治疗一线治疗后进展的局部晚期或转移性ESCC患者的疗效与安全性。 研究入组人群来自亚洲、欧洲和北美洲等11个国家和地区共132个研究中心的512例患者。其主要终点与最为关键的次要终点都获得了阳性的临床结果。 ● 中位总生存期（OS）方面，替雷利珠单抗以8.6个月显著优于对照组的6.3个月；在PD-L1表达≥10%人群中，替雷利珠单抗的总生存期更是达到了10.3个月。 ● 安全性方面，替雷利珠单抗的安全性特征与既往试验一致，并未出现新的安全信号。 当然，这样的临床结果与扬帆「出海」的成绩，也只是替雷利珠单抗，或者说是国内抗癌药物的一个逗号，也将是一个宏大故事的开篇。它代表的不仅是一款药物的突破，而是标志着一批新兴的中国药企崛起，开始在生物制药这一高精尖领域的国际舞台崭露头角。 再次恭喜百济神州、恭喜替雷利珠单抗，也希望未来听到更多中国创新药进军国际市场的好消息！  

免疫治疗已经成为许多癌症的主要治疗手段之一，疗效好、副作用少、长期获益的特点让免疫治疗备受欢迎，但对免疫治疗的原发性耐药和获得性耐药也不少见。 Sitravatinib（司曲替尼）是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可以靶向消除免疫抑制细胞，增加树突状细胞（DC）的抗原呈递能力，从而增强免疫系统的抗肿瘤效应，有望克服免疫治疗耐药。 目前Sitravatinib联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗治疗PD-(L)1耐药的不可切除或转移性食管鳞状细胞癌的2期研究正在招募患者。 食管癌是来源于食管黏膜上皮的恶性肿瘤，是全球最常见恶性肿瘤之一。该疾病的发病率在全球范围内都很高，尤其是在亚洲地区。 在中国，食管癌是发病率第5位、死亡率第4位的恶性肿瘤，5年总生存率仅有30%左右。食管癌的主要病理类型有鳞癌和腺癌，中国90%以上的食管癌患者为食管鳞癌。 目前，免疫治疗是治疗食管鳞癌的一种主要方法。国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗，中位OS达到17.2个月，相比化疗降低了34%的患者死亡风险，但依然有36.5%的患者出现原发性耐药。 Sitravatinib是一款小分子多靶点靶向药，靶点包括AXL、MER、VEGFR2、PDGFR、KIT、RET、MET、DDR2、TRKA等，可以靶向消除免疫抑制性的M2型巨噬细胞（M2 TAM）、调节性T细胞（Treg）、骨髓来源的抑制性细胞（MDSC），增加树突状细胞（DC）的抗原呈递能力。 在Ib期研究BGB-900-103中，Sitravatinib+替雷利珠单抗的组合在NSCLC患者中表现出良好的抗肿瘤活性。截至2020年10月13日，入组了24例既往抗PD-(L)1治疗后进展的非鳞状NSCLC患者和23例鳞状NSCLC患者。 在全部47例患者中，6例患者部分缓解，ORR 12.8%（95% CI：5.17%~27.35%），中位DOR 6.90个月（95% CI：3.06个月至NE），中位OS和PFS分别为10.09个月（95% CI：6.05~18.14个月）和5.19个月（95% CI：4.07~5.85个月）。未发现PD-L1表达状态与临床缓解之间的明确相关性。 替雷利珠单抗联合Sitravatinib，在非鳞状NSCLC（左）和鳞状NSCLC（右）均取得了很好的疗效 本次临床招募仅限晚期食管鳞癌患者，入选本研究的患者必须符合以下标准： 【1】患有不适合根治性治疗的经组织学或细胞学证实的局部晚期不可切除或转移性ESCC； 【2】接受的既往治疗须包括含铂双药化疗和抗PD-(L)1抗体的治疗且在该治疗期间或之后出现RECIST 1.1版定义的影像学进展； 【3】既往接受的针对局部晚期不可切除或转移性疾病的全身治疗不得超过2线； 【4】同意提供存档的肿瘤组织以评估PD-L1表达，如不可用或数量不足，您同意在筛选期进行新鲜肿瘤活检。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。 患者符合条件入组后，将以2：1：2的比例随机接受Sitravatinib联合替雷利珠单抗治疗（A组），Sitravatinib单药（B组）或者单药化疗（C组）（多西他赛或者伊立替康）。   感兴趣的咚友可以联系我们进行咨询：    

  ORIENT-15研究是一项比较信迪利单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗局部晚期，复发或转移性食管鳞癌的随机双盲、国际多中心、大型Ⅲ期临床研究（以下简称ORIENT-15），由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头，共有全球79家中心参与。在本试验中研究者可根据不同地区的临床实践，选择不同化疗方案（TP/CF）作为基础化疗方案。信迪利单抗联合化疗与单纯化疗相比，用于局部晚期，复发或转移性食管鳞癌患者一线治疗显著延长总生存，改善无进展生存，提高总缓解率，且安全性可控。信迪利单抗联合化疗可以成为晚期食管鳞癌新的一线标准治疗。 2021年9月，ORIENT-15作为食管癌领域唯一代表，入选2021年ESMO改变实践的11项突破性临床研究。 今年4月，ORIENT-15研究全文被全球著名医学期刊《British Medical Journal》刊发，意味着中国专家发起的全球研究已经具备国际一流水平！ 文章发表截图 4月29日，在线上举办了“食管癌免疫治疗重大科研成果新闻发布会”。   医学科研领域的重大胜利 沈琳教授作为本次发布会主席和ORIENT-15研究Leading PI在致辞中表示： “中国是消化道肿瘤的大国，也面临着消化道肿瘤的高发、难治等一系列的问题。免疫治疗时代的到来，为消化道肿瘤带来了革命性的进步。 ORIENT-15由中国专家引领的免疫一线治疗局部晚期，复发或转移性食管鳞癌的国际多中心临床研究，以其科学严谨的设计，在大家共同的努力下，实现了预设终点，同时也成为了ESMO2021年11项突破性临床研究的其中之一，这也是食管癌领域研究的唯一一个入选突破性临床研究成果的一项研究，更重要的也是国际上对我们中国研究者食管癌临床研究认可的体现。 感谢所有参与研究患者及其家人，感谢所有中国研究者以及国外研究者，感谢鲁智豪教授在内的消化肿瘤内科的全体同仁，感谢研究护士和CRC。作为一名研究者，同时作为一名临床医生，我们有使命有担当，为健康中国2030的规划纲要目标去奋进。” 北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授 除沈琳教授外，本次发布会还邀请到了北京大学国际医院副院长梁军教授、中山大学肿瘤防治中心、现任广东省食管癌研究所所长傅剑华教授、中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长王绿化教授进行发布会致辞，各位专家均对ORIENT-15研究所取得成绩表示祝贺，同时也在致辞中从科研、临床、国际影响力等角度对食管癌免疫治疗表达了观点和期许。 梁军教授在致辞中表示：“大数据时代的到来，赋予了临床科研转化的新内涵，未来三/五年一定是消化道肿瘤精准治疗百花齐放、成果不断的‘春天’。” 傅剑华教授也说到：“免疫治疗在食管癌领域的探索已经彻底改变了食管癌治疗的格局，从二线走向一线，现在正走向术后的辅助治疗和术前的新辅助治疗的探索，让我们迎来新的春天。” “经过20年艰苦卓绝的不懈努力，中国医学科学在临床研究方面有了自己卓越的研究成果，今后在大家的共同努力下必将不断取得新的胜利，让中国临床研究成果指导中国临床实践，也指导全球临床实践。”王绿化教授在致辞中这样谈到。 北京大学国际医院副院长梁军教授 中山大学肿瘤防治中心、广东省食管癌研究所所长傅剑华教授 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长王绿化教授 为患者提供更多的可能性 随后，沈琳教授进行了ORIENT-15研究成果汇报，她在报告中表示：“ORIENT-15研究是一项比较信迪利单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗局部晚期，复发或转移性食管鳞癌的随机双盲、国际多中心、大型Ⅲ期临床研究，共有全球79家中心参与。在本试验中研究者可根据不同地区的临床实践，选择不同化疗方案（TP/CF）作为基础化疗方案。 OS是反映晚期食管鳞癌生存获益的金标准。ORIENT-15完满达到研究预先设计的双终点，全人群以及PD-L1 CPS≥10患者的总生存时间均得显著延长。在所有患者中，信迪利单抗联合化疗组的中位OS达到16.7个月，远远优于双药化疗组的12.5个月（HR=0.63），死亡风险降低了37%。在PD-L1 CPS≥10的患者中，两组的中位OS分别是17.2个月vs 13.6个月，死亡风险降低了36%左右。预设亚组分析显示，无论PD-L1表达水平，几乎所有患者亚组均显著获益，信迪利单抗联合化疗显著延长患者生存不受PD-L1表达水平影响。     信迪利单抗联合化疗也显著延长PFS，降低疾病进展风险。信迪利单抗与化疗联合治疗显著改善了全人群的PFS（7.2 vs.5.7个月，HR=0.56），疾病进展风险降低44%， 在全人群中，信迪利单抗联合化疗组整体客观缓解率（ORR）达66.1%，相较于化疗组ORR 45.5%，提高了20.6%；中位缓解持续时间（DoR）长达9.7个月，与化疗组相比延长了2.8个月。 ORIENT-15研究中信迪利单抗联合化疗组的整体安全性可控，两组治疗相关不良事件发生率相当。健康相关生活质量分析显示，信迪利单抗联合化疗组生活质量更佳。 在2021年的9月份的ESMO大会上该研究以口头报告的形式发布，当年就评为2021年ESMO 11项具有改变临床实践潜力的突破性研究。半年的时间研究全文被《英国医学期刊（BMJ）》接收了，全方位体现出ORIENT-15的研究得到全球专家认可。近几年中国创新研究与国际研究的差距越来越小，研究设计水平在食管鳞癌方面已经达到了国际先进的水平，明显的走在了全球的前列。ORIENT-15研究作为典型代表，是大家共同努力和值得骄傲的一个研究。 专家共话：推进我国食管癌科研助力 在随后的发布大会期间，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科鲁智豪教授作为本环节主持人，与诸多专家教授进行交流。 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科鲁智豪教授 鲁教授首先向沈琳教授提问：“从2021年ESMO大会口头报告发布，到作为中国唯一研究入选“2021 ESMO 11项改变临床实践的突破性研究”，现在又刊发在全球顶级医学期刊BMJ，您认为ORIENT-15这项研究对于食管癌免疫治疗的临床实践，会带来怎样的启示和变革？” 沈琳教授回答：   1.ORIENT-15研究志在全球，对全球临床实践产生了非常重要的影响。我相信国家CDE批准信迪利单抗用于食管癌一线治疗的适应症之后，ORIENT-15方案必将成为一线治疗的标准。 2.期待信迪利单抗这样疗效确切且安全可控的药物可以进入医保，造福更多患者。 3.以信迪利单抗为代表的PD-1抑制剂，从食管癌二线治疗走到一线治疗，只用了不到2年的时间。我相信在不久的将来，免疫治疗必将走进围术期的治疗，进一步提升患者的生存。   随后，在与哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长张艳桥教授沟通时问到：“您作为重要PI也参与了ORIENT-15研究，您认为ORIENT-15研究在研究设计方面有哪些值得称道的亮点呢？” 张艳桥教授回答：   1.双化疗选择方案特别好，研究者自主选择TP/CF方案，贴近真实世界，对临床实践指导价值更高。 2.OS双终点均显著获益，同时解答PD-1抑制剂使用前是否要检测PD-L1表达水平的难题。 […]

▎临床问题： 信迪利单抗联合化疗治疗局部晚期、复发或转移性食管鳞癌患者的有效性与安全性如何？ 近日，来自BMJ的一项3期试验评估了信迪利单抗与安慰剂联合化疗（顺铂加紫杉醇或顺铂加5-氟尿嘧啶）作为无法切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的一线治疗方案。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究为一项多中心、随机、双盲、3期试验。在2018年12月14日至2021年4月9日期间，在中国66个中心和境外13个中心进行。659例未接受全身治疗的晚期或转移性食管鳞癌成人（年龄≥18岁）按1:1的比例随机分组，每3周接受信迪利单抗（n=327）或安慰剂（n=332）（体重<60kg的患者3mg/kg，体重≥60kg的患者200mg/kg）联合顺铂（75mg/m2）加紫杉醇（175mg/m2）（n=616）或联合顺铂加紫杉醇或顺铂加5-氟尿嘧啶（800mg/m2，第1-5天持续输注）（n=43）。 ▎主要发现： 与安慰剂联合化疗相比，信迪利单抗联合化疗在所有患者（中位数16.7 v 12.5个月，危险比 0.63，95%CI，0.51-0.78，P<0.001）和综合阳性评分≥10的患者（17.2 v 13.6个月，0.64，0.48-0.85，P=0.002）中显示出更好的总生存期。 与安慰剂联合化疗相比，信迪利单抗联合化疗显著改善了所有患者（7.2 v 5.7个月，0.56，0.46-0.68，P<0.001）以及综合阳性评分≥10的患者（8.3 v 6.4个月，0.58，0.45-0.75，P<0.001）的无进展生存期。 信迪利单抗联合化疗组的327例患者中有321例（98%）发生了治疗相关不良事件，而安慰剂联合化疗组的332例患者中有326例（98%）发生了不良事件。在信迪利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组中，与治疗相关的大于三级不良事件发生率分别为60%（196/327）和55%（181/332）。 ▎不足与展望： 综上所述，与安慰剂相比，信迪利单抗联合顺铂加紫杉醇作为晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗，在总生存期和无进展生存期方面显示出显著的益处。信迪利单抗联合顺铂加5-氟尿嘧啶也有类似的疗效。 参考资料： [1].https://www.bmj.com/content/377/bmj-2021-068714    

免疫单药疗效的局限，迎来了联合治疗的爆发。其中，PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）+CTLA-4单抗伊匹木单抗（Y药）的“O+Y”双免组合截至目前已经获得FDA批准六大适应症，进一步奏响了CTLA-4单抗+PD-1单抗的双免时代的号角。 在中国高发的食管鳞癌治疗中，化疗仍扮演着“基石”的角色，目前获批的一线免疫疗法均需要联合化疗使用。随着免疫治疗的兴起，晚期食管鳞癌迎来了一线“无化疗”的首个重大突破！近日，FDA 就已接受纳武单抗 (Opdivo) +伊匹单抗 (Yervoy) 和纳武单抗+氟嘧啶和含铂化疗药物，用于不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者一线治疗的补充生物制剂许可申请 (sBLAs)。 申请是根据2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项重磅研究CheckMate -648试验数据。CheckMate -648研究是一项III期、随机、全球临床研究，旨在评估以纳武利尤单抗（O药）为基础的免疫联合疗法，对比单独化疗（5-氟尿嘧啶+顺铂）用于晚期或转移性食管鳞癌一线治疗的疗效。 试验共纳入包括中国患者在内的970名先前未经治疗且不可手术的晚期或转移性食管鳞癌患者， 样本规模在食管鳞癌免疫治疗领域创下纪录。根据 PD-L1 肿瘤细胞表达（≥1% vs ≤1%）、地区（东亚 vs 亚洲其他地区 vs 世界其他地区）、体能状态（0 vs 1）和转移器官数量对患者进行分层（≤1 对 ≥2）。 研究设计了两个免疫治疗试验组，和一个化疗组。以 1:1:1 的比例，每 2 周 240 mg  O 药加每 4 周一次氟尿嘧啶和顺铂（n = 321）、每 2 周 3 mg/kg 纳武单抗加 1 mg/kg  Y 药每 6 周 (n = 325)，或每 4 周氟尿嘧啶加顺铂 (n = […]

随着ESMO大会的完美落幕，给我们留下了许多试验的最新进展！也是基于这些最新数据，也为各种肿瘤药物带来更加科学有力的数据基础。FDA抢占先机，先后批准了固定剂量组合、Tivdak、CT-0508的上市申请；NMPA也毫不示弱，批准信迪利的新适应症，为中国广大癌症患者带来福音……别错过这些精彩信息，快来和小编一探究竟吧！ 1 FDA授予relatlimab与Opdivo固定剂量组合优先审评资格，治疗黑色素瘤 2021年9月20日，FDA授予百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公司的LAG-3抗体relatlimab和抗PD-1抗体Opdivo（nivolumab，o药）构成的固定剂量组合的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，用于治疗患有不可切除/转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。如果获得批准，relatlimab有望成为首个获得FDA批准的LAG-3抗体。 该项审批结果是根据一项在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的2/3期临床试验的疗效和安全性研究。在实验中relatlimab/nivolumab组合疗法使黑色素瘤患者无进展生存期（PFS）获得具有显著统计学意义和临床意义的获益。组合疗法组和安慰剂组的中位PFS分别为10.12个月和4.63个月。relatlimab是首个在3期临床试验中证明对患者有临床获益的LAG-3抗体。 2 FDA加速审批Tivdak上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌 2021年9月21日，FDA 就加速批准了由Seattle Genetics、Genmab 联合研制的tisotumab vedotin (Tivdak) ，用于治疗化疗期间或之后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者，填补了这一类疾病治疗空白！ 申请是基于2020年ESMO年会公布的innovaTV 204 试验 (NCT03438396) 的第 Ⅱ 期数据，这是一项正在进行的单臂、全球性、多中心研究。试验共纳入101例复发性或转移性宫颈癌患者，患者均先前接受过双重化疗（联用或不联用贝伐单抗）但病情进展，或接受过至少2种疗法治疗复发性和/或转移性疾病。患者的中位年龄为 50 岁，95% 是白人，58% 的 ECOG 体能状态为 0。此外，68% 的患者患有鳞状细胞癌，27% 患有腺癌，5% 患有腺鳞癌。几乎所有患者（或 94%）在基线时都患有盆腔外转移性疾病。患者每3周给药（tisotumab vedoti）一次，一次接受 2.0 mg/kg（最大剂量为 200 mg）的静脉注射。实验旨在评估其药物的疗效性和安全性。主要终点是盲法独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。 中位随访时间为10.0个月（IQR 6.1～13.0），其中ORR达到24%（95%CI 16%~33%）；疾病控制率（DCR）为72%，包括7例（7%）完全缓解，17例（17%）部分缓解（图2）；中位缓解持续时间（DoR）为 8.3 个月（95% CI，4.2–未达到）；中位PFS为4.2个月；中位OS为12.1个月；6个月的PFS率为30%；6个月的OS率为79%。tisotumab vedoti的中位反应时间 (TTR) 为 1.4 个月（范围，1.1-5.1），并且在前 2 个治疗周期内观察到活性。接受tisotumab vedoti治疗的人中有 4% 实现了疾病稳定，而 […]

要点提示 JCO：卡培他滨可用于延长转移性结直肠癌患者一线治疗后的无进展生存期 替雷利珠单抗上市申请获美国FDA受理，治疗食管鳞癌 阿替利珠单抗+肿瘤电场疗法？来看肿瘤治疗新花样！ 仑伐替尼仿制药即将再添两家 01 JCO：卡培他滨可用于延长转移性结直肠癌患者一线治疗后的无进展生存期 近日，一项探索在一线治疗后卡培他滨维持治疗对转移性结直肠癌（mCRC）患者效果的研究在JCO发表，结果显示，尽管强有力的证据表明卡培他滨维持治疗可控制疾病，但并未能延长OS。卡培他滨（不联合贝伐珠单抗）可用于延长一线治疗16周后的无进展生存期（PFS）。 图1：研究截图 在该研究中，新诊断的mCRC患者1:1分配至卡培他滨维持治疗组和主动监测（AM）组。主要结局为PFS。 2014年3月-2020年3月，在英国88个研究中心中，254例新诊断的mCRC患者被随机分配（1：1）至卡培他滨维持治疗组和主动监测（AM）组（127例接受卡培他滨，127例接受AM），主要结局是无进展生存期（PFS）。 结果显示，卡培他滨维持治疗显著提升了患者的PFS（HR= 0.40；95%CI，0.21-0.75；P < 0.0001），但未观察到OS显著改善（HR，0.93；95%CI，0.69-1.27；P = 0.66）。卡培他滨维持治疗的依从性良好，且毒性与预期一致，包括≥2级疲乏（25% vs. 12%）、腹泻（23% vs. 13%）和手足综合征（26% vs. 3%）。组间无显著生活质量差异。 02 替雷利珠单抗上市申请获美国FDA受理，治疗食管鳞癌 近日，百济神州宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其抗 PD-1 抗体药物替雷利珠单抗注射液的新药上市申请（BLA），用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。 03 阿替利珠单抗+肿瘤电场疗法？来看肿瘤治疗新花样！ Novocure公司今日宣布，与罗氏（Roche）达成一项临床试验合作，将肿瘤电场疗法（Tumor Treating Fields，TTFields）与抗PD-L1抗体阿替利珠单抗联用，一线治疗转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）。 图2：肿瘤电场疗法原理 肿瘤电场疗法是一种全新的肿瘤治疗技术，具有独特的频率范围（100～500 kHz），使电场能够穿透癌细胞膜，干扰肿瘤细胞有丝分裂，使受影响的癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。此外，可以通过调整电场频率特异性地靶向肿瘤细胞，不影响大部分健康细胞。 04 仑伐替尼仿制药即将再添两家 近日，又有两款仑伐替尼仿制药即将获批。齐鲁制药（受理号：CYHS2000144）和成都倍特（受理号：CYHS2000156）双双进入「在审批」阶段，加上此前获批的3家，国内仿制药即将到达5家。 参考文献： [1] Adams RA, Fisher DJ, Graham J, et al. Capecitabine Versus Active Monitoring in Stable […]

今日（9月13日），百济神州宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其抗 PD-1 抗体药物替雷利珠单抗注射液的新药上市申请（BLA），用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。据悉，百济神州此次上市申请是基于一项随机、开放性、多中心的全球3期临床试验RATIONALE 302（NCT03430843）的研究结果，该试验旨在评估替雷利珠单抗注射液对比研究者选择的化疗，用于晚期或转移性ESCC患者二线治疗的有效性和安全性。该项试验结果已在ASCO 2021上公布。此外，此次申报还基于包括7项临床试验中接受替雷利珠单抗注射液单药治疗的1972例患者的安全性数据。RATIONALE 302试验的主要终点是意向性治疗（ITT）人群的总生存期（OS）；关键次要终点是PD-L1高表达患者（定义为目测估计综合阳性评分 [vCPS] ≥10%）的OS，其他次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。试验共入组512例患者，来自亚洲、欧洲和北美的11个国家或地区，1:1随机分配于替雷利珠单抗组或化疗组。结果显示，该研究的主要终点即ITT人群的中位OS达8.6个月，降低死亡风险超过 30%，且ORR达20.3%。目前国内已上市8款PD-1，其中2款来自进口，其余6款为国内自研，除了新获批的誉衡药业/药明生物产品之外，其他5款分别来自君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州和康方生物；另外还有两款进口PD-L1。 值得注意的是，百济神州此前已经将这款PD-1在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦斯登、俄罗斯和日本的市场以22亿美元的价格授权诺华。当然，除了百济神州，国内其他PD-1药商也在积极寻求海外合作伙伴，开拓海外市场机会。目前，国内已上市PD-1中已有4款向FDA递交了上市申请。其他三家有：首家递交的是君实的特瑞普利单抗，在今年3月宣布开始滚动提交BLA，近日已经完成了资料的滚动提交，一线&三线治疗鼻咽癌；信达在5月也宣布信迪利单抗上市申请获得FDA受理，一线治疗非鳞状NSCLC，PDUFA日期为2021年3月；同月，康方生物/正大天晴的派安普利单抗也向 FDA 递交上市申请，三线治疗鼻咽癌，并入选 RTOR 计划。  

近日，消化道肿瘤领域第一个由中国研究者担任领导的全球Ⅲ期研究——替雷利珠单抗（百泽安®）RATIONALE 302研究闪耀登陆美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，这也是第一个且目前唯一取得食管鳞癌阳性结果的全球（含中国大陆地区）三期研究。 这项凝结了中国消化道领域顶尖专家心血的研究，凭借其优异的结果，让国际社会看到了中国的科研和临床诊疗水平，也看到了中国民族企业的雄心和格局。   RATIONALE 302研究是一项探索替雷利珠单抗对比化疗用于晚期二线食管鳞癌的全球、多中心、随机、 安慰剂对照、双盲III期临床研究。 研究显示：在全人群中，接受替雷利珠单抗治疗的食管鳞癌患者中位总生存期（OS）达8.6个月（vs 化疗组6.3个月），显著降低死亡风险超过30%；疾病缓解率（ORR）达到化疗组的2倍（20.3%vs 9.8%），且持续缓解时间更久（中位DoR 7.1个月vs 4个月）。 1 食管癌，中国痛、中国治 食管癌作为四大“中国特色”肿瘤之一，长期以来面临预后差、治疗方案缺乏的问题。根据世卫数据显示，食管癌每年全球新发患者约32.6万，其中中国患者占了一半。 在食管癌治疗中，手术治疗非常关键，可以让一部分患者达到癌症治愈的可能。但是，70%的食管癌患者由于发现晚，肿瘤负荷高，已经失去了手术机会，五年生存率仅为15%~20%。 更严重的是，这部分患者常在放化疗后复发，复发后再使用联合化疗方案生存期从3.4个月到11.5个月不等，在一年的生存时间线上苦苦挣扎。 另一方面，不少食管癌患者有吞咽困难的问题，营养摄取不足，身体较差，再加上化疗的副作用贫血、血小板低、脱发、呕吐恶心等，更是雪上加霜，有些患者甚至不是死于癌症，而是癌症带来的营养不良。 此外，全球食管癌病理类型分布存在巨大差异，中国食管癌患者95%以上为鳞癌，而欧美国家70%以上为腺癌。食管鳞癌和腺癌无论生物学特征还是临床病理特征、临床实践，都是存在很大差异的两种类型。因此，西方发达国家专家对于食管癌诊疗的研究和经验，与国内专家和患者所面临的挑战存在很大的差别。 因此，尽管在RATIONALE 302研究前，也有多项食管癌III期研究面世，但它们大都针对全类型食管癌患者，或者覆盖地区较为单一，始终存在一定的缺憾。而此次研究所纳入的全部为食管鳞癌患者，研究人群覆盖亚洲、欧洲和美国，且各地区和国家入组患者比例接近真实情况下全球食管鳞癌分布，因此意义格外重大。 2 傲人成绩，不同凡响 RATIONALE 302研究是一项探索替雷利珠单抗对比化疗用于晚期二线食管鳞癌的全球、多中心、随机、 安慰剂对照、双盲III期临床研究。该研究在全球10个国家132家中心开展（中国，日本，韩国，英国，法国，意大利，德 国，美国，西班牙，比利时），共入组512例患者，其中亚洲患者404例（79%）、欧美患者108例（21%）。 在对照组治疗方案选择上，RATIONALE 302研究充分考虑了不同国家和地区的临床实践差异，包含了三种选择的化疗（紫杉醇/伊立替康/多西他赛）作为对照。 疗效卓越 全人群： 对比化疗，显著延长患者总生存，达8.6个月（8.6个月 vs 6.3个月），显著降低死亡风险超过30%； 与化疗相比，替雷利珠单抗组有20.3%患者出现了肿瘤明显缓解，持续时间高达7.1个月，而化疗组中出现肿瘤明显缓解的患者比例仅为9.8%，缓解持续时间4个月；ORR 20.3% vs 9.8%，中位DoR 7.1个月 vs 4个月。 安全可靠 替雷利珠单抗组安全性更好 ≥3级的不良反应(46% vs 68%）以及≥3级治疗相关不良反应（TRAE）(19% vs 56%）发生率更低； 因治疗相关不良反应导致的治疗终止率也更低（7% vs 14%） 3 东方免疫之星，“食”不可挡   消化道肿瘤学科一度发展艰难，因为其肿瘤生物学行为非常复杂，早年国际上关注度不高，基础研究水平较低，起步也较晚。不同于肺癌、乳腺癌以及其他实体瘤新药研发成果层出不穷，食管癌和胃癌研究前些年遭遇了很多失败与挫折，不仅是国内，国际上也是如此。 […]

文章来源：医学界肿瘤频道   打破晚期食管鳞癌治疗瓶颈，更多生存获益 引言 2021年美国临床肿瘤学年会（ASCO）于6月4日～6月8日以线上会议的形式召开。 在ASCO官网所公布的摘要中，英国Royal Marsden医院的Ian Chau教授团队的晚期食管鳞状细胞癌一线治疗的CheckMate648研究的初步研究结果赫然在列。 那么，研究结果的具体内容都有哪些？带给临床哪些启示呢？ 摘要号：LBA4001 晚期食管鳞癌一线治疗： 双免VS化疗和免疫＋化疗VS化疗？   在全球范围内，每年食管癌可导致超过50万患者的死亡，其中，食管鳞癌（ESCC）患者占比为85%。对于转移性或晚期ESCC患者，标准的一线化疗给患者带来的总生存（OS）获益已经达到了瓶颈（中位OS＜1年）。根据ATTRACTION-3研究显示，对于经治的晚期ESCC患者，纳武利尤单抗（NIVO）带给患者的OS获益相比化疗更大。 CheckMate648研究是第一个在晚期ESCC患者中，评价双免、免疫＋化疗、化疗疗效和安全性的全球的开放标签、随机的Ⅲ期临床研究，在此，对其初步研究结果予以报道。 CheckMate648研究设计 CheckMate648研究的数据统计方式 1   基线情况   截至2021年1月18日，在最小随访时间为12.9个月的时间中，经过随机化分组，NIVO＋化疗组、NIVO＋IPI组、化疗组，分别入组了321例、325例和324例患者。 患者基线情况 2   55%的随机分组患者接受了后续的治疗     NIVO＋化疗组、NIVO＋IPI组和化疗组的中位治疗持续时间分别为5.7个月、2.8个月和3.4个月，三组因各种原因导致治疗中断的比例分别为92%、93%和99%。55%的随机分组患者接受了后续的治疗，其中绝大多数的后续治疗手段为化疗。在包括NIVO的治疗组和化疗组，后续分别有5%和16%的患者后续接受了免疫治疗。 治疗持续情况 3   NIVO+化疗VS化疗的OS结果：NIVO+化疗更优，而且在肿瘤细胞PD-L1表达≥1％的人群中更具优势    肿瘤细胞PD-L1表达≥1％和所有随机化的人群中，NIVO＋化疗相比化疗可以使得患者的死亡风险分别下降46%和26%，而且中位总生存（OS）时间分别延长6.3个月和2.5个月。 PD-L1表达≥1％和所有随机化人群的OS结果 在几乎所有亚组中，OS的获益在NIVO＋化疗组相比化疗组均更明显。 OS的亚组分析结果 4   NIVO+化疗VS化疗的PFS结果：NIVO的加入助力PFS获益   肿瘤细胞PD-L1表达≥1％的人群中，NIVO的使用可以增加无疾病进展生存（PFS）0.53的风险比（HR）（95%CI 0.41-0.69），而在所有随机化人群中，HR增加的数值是0.69（95%CI 0.58-0.83）。 PFS获益情况 5   NIVO+化疗VS化疗：前者缓解持续时间更长，ORR更高     在肿瘤细胞PD-L1表达≥1％和所有随机化的人群中，NIVO+化疗VS化疗缓解持续时间（DoR）分别为8.4个月 vs 5.7个月和8.2个月 vs […]

研究结果显示出安罗替尼治疗 ESCC 的明确疗效