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TP53突变怎么治疗?有没有靶向药可以用?

TP53突变怎么治疗?有没有靶向药可以用?

TP53基因,编码免疫组化可检测的P53蛋白的“上级指挥官”,究竟是何方神(妖)圣(孽)?本文基于大家经常在病友交流群看到的对话,来做一下TP53基因相关的系统梳理。 1 区分三种基因: 驱动基因、抑癌基因、“乘客”基因 驱动基因 顾名思义,这个基因的产物原本就是“推动”细胞的生长和繁殖的。正常情况下,驱动基因的产物产量有限,还配有相应的水解酶,但是当驱动基因发生“激活”方面的异常变异——某些突变、融合、扩增等,就会造成原本不该表达的基因表达了(例如肺部、结直肠腺体细胞的EGFR基因、KRAS基因、BRAF基因激活突变)、无法被水解(例如MET-14跳跃突变)、不听“指令”过度“推动”繁殖(例如ALK、ROS1、RET融合)、产物太多水解不过来(例如乳腺、消化道、肺部细胞的HER-2、MET扩增),这就是驱动基因发生驱动类型变异,是目前已知癌变的重要原因之一。 抑癌基因 抑癌基因,同样也可以根据字面意思理解,通过其产物,抑制可能造成癌变的细胞发生不利于机体生存的改变。 抑癌基因分为两类: 一种是修复受损的DNA,使其恢复原本的状态,如ERCC、BECA、PARP等基因; 另一种是监测到细胞要无序繁殖了,启动“自毁程序”,诱发细胞凋亡,如TP53、TUSC2等,摧毁无可救药的细胞。 “乘客”基因 至于“乘客”基因,指的是个别发生变异不具有直接致癌作用的基因,目前暂没有发现在肿瘤的发生、发展过程中起到驱动或抑癌的明显作用。但是在众多患者的基因检测中又频繁看见相关的变异,目前有肿瘤突变负荷(TMB,即发生变异的基因总量,包括驱动、抑癌和“乘客”)与免疫治疗获益的研究,这些“乘客”基因变异当前还没有直接的针对性治疗药物的研究设计。 2 什么是靶向药? 一句话概括,靶向药是某个基因产物的抑制剂,不让这个基因产物发挥作用。而“这个基因”,就是恶性肿瘤的驱动基因。 这里要注意,靶向药不是作用在基因上,而是针对目标基因的产物,抑制其活性。当然,人体的部分其他位置的正常细胞也有相关基因表达,会被药物抑制,最典型的情况就是EGFR靶向药引发的皮疹、溃疡。EGFR在表皮细胞里发现的,只不过,发生EGFR突变的肺癌、肠癌等细胞,表达EGFR用力过猛,依赖EGFR主导生存比较明确,又脱离了人体的调节体系,被抑制的就明显没法“兴风作浪”了,而正常体细胞部分表达EGFR基因则是“有礼有节”的,被抑制之后虽然受些损伤,但是得益于人体的自我调节和其他副作用对症处理的帮助,能够尽可能地恢复正常功能或者让同伴替代自己的功能。同时,靶向药的剂量选择也是在绝大部分患者副作用能耐受的范围里(最小有效剂量与最大耐受剂量之间)。 3 “修复类”抑癌基因变异可以用靶向药吗? 在了解了靶向药阻止驱动基因激活变异的产物“兴风作浪”的原理之后,可以说,目前没有靶向药针对抑癌基因的失活变异的直接作用药物。对于肿瘤细胞来说,“成也抑癌失位,败也抑癌失位”,比如发生BRCA1失活突变的患者,在治疗中选择添加PARP抑制剂。怎么来理解呢?大家都写过作文吧,或者现在需要辅导孩子写作文。写作文的时候自己会无意中写错字,修复受损的DNA这种机制就相当于交作文之前检查一下是否有错字,孩子可以自己检查,最好再让家长检查一遍。当抑癌基因中,起到修复作用的基因发生失活变异,就是某一个检查环节的失位,我们姑且比作家长在加班工作吧,然后,发生变异导致细胞癌变,这时有损伤DNA的药物进入细胞,例如铂类(顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂等)、氮芥类(环磷酰胺等)、抗肿瘤抗生素(阿霉素、表阿霉素等),损伤了DNA就相当于写错字是既成事实,原本另一种纠错机制也可以启动的,但是现在用一种药物把仅剩的纠错机制也办掉了,相当于游戏的诱惑让孩子不想再自己检查一遍,坏了,错字没人来改,就这么交上去了。如果错的位置恰好是表述关键信息的词语,也就是细胞调控的关键位置,整体就变味了。 图1:修复功能正常,化疗药可能效果受影响 图2:修复功能异常,联合PARP抑制剂可能为化疗增效 4 基因检测报告里的TP53对应的靶向药是怎么回事? 同样是写作文的,TP53不看错字这种小事,看是不是写跑题了,跑了,直接零分…… 对于已经发生癌变的细胞来说,以TP53为名气最大代表的抑癌基因很可能是发生了失活变异的,以至于笔者经常被人问到:是不是肺癌的发生一定伴随着TP53突变?既然是监管跑题与否的人彻底失位,想要管管这个事应该是把人喊回来干活,也就是说,当TP53发生失活突变的时候,现在应该用某种治疗修复发生突变的TP53基因,让TP53基因发挥作用,肿瘤细胞可以在没有外部杀伤性药物的情况下自我瓦解。也就是说,不能用靶向药(抑制剂)把已经失活的TP53基因本就不干正事的产物再抑制一下。 可是,很多朋友会看到自己的基因检测报告上,TP53突变的后面对应治疗药物里,写着一个“AZD1775(D级)”。不是说没有靶向药吗?这怎么解释呢?我们要看看这个药是干什么的。 在研药物AZD1775目前还没有拉丁通用名,是一种Wee1蛋白抑制剂,目前在妇科肿瘤中的研究进度相对较快,头颈部肿瘤也有开临床。如前文所说,抑癌基因的相关靶向药都不是直接对某个发生变异的抑癌基因起作用,PARP抑制剂用于BRCA1突变是干掉同一环节的另一条路径,而AZD1775在TP53失活突变的患者中使用是根据TP53失活突变容易出现的细胞生物周期的特性,专门针对TP53失活突变细胞的繁殖关键环节发力。 以下是AZD1775的作用机理: (1)TP53突变的肿瘤细胞较高概率有细胞周期G1检查点缺陷,而且,对DNA损伤更敏感(自身变异或化疗药造成) (2)在DNA复制或损伤修复过程中,更依赖G2/M检查点 (3)Wee1蛋白是G2/M检查点的关键因子,DNA损伤时被激活 (4)Wee1基因失活变异,或Wee1蛋白被抑制,扩大细胞毒药物杀伤性 如果这部分文字有阅读障碍,可以把这个作用机理理解为你写作文的时候想到某个词,但是想不起来字怎么写了(G1检查点缺陷),只好用另一个词替代(更依赖G2/M检查点),这时,来了个命令——你想到的替代词被设定为禁用词汇(AZD1775抑制Wee1蛋白)。理解了Wee1蛋白抑制剂的作用机理,这里还要提醒大家,在当前的研究中,并不是单独使用AZD1775,而是联合化疗使用。药物的推荐等级为D级,即临床前证据级别,还需要进一步验证。所以大家不要自己找特殊的药物途径来轻易尝试了,如果将来国内开临床试验,也会大概率的和化疗联合进行。 5 TP53突变会导致靶向药更容易耐药吗? 对于这个问题,认为“会”的言论在网上非常流行,而且言之凿凿。但是,截止笔者写下本文的时间,目前并没有看到什么重磅文章揭示TP53会导致癌种众多、靶向药纷繁集体趋向耐药更早的结论,一些小范围研究的结果差异很大,很多报道都和TP53突变的检出率不符[1],对此,我们暂且不要纠结,先回归一个本质的问题:已经发生的变异只能接受事实、当前也不涉及TP53的针对性药物选择的情况,那么和别人比是不是有TP53、是不是容易耐药有何意义? 以上就是关于TP53基因失活突变在肿瘤治疗中相关问题的梳理,如果你有相关的疑问,欢迎在文章下方留言。 参考文献 [1]https://www.sohu.com/a/545631707_120597840    

半夏
那些被彻底治好的癌症患者,都有些什么样的特征?

那些被彻底治好的癌症患者,都有些什么样的特征?

相信不少医生和患者都会有这样的感受:癌症治疗充满了不确定性,有时候就像开盲盒。 有的患者对抗癌治疗特别敏感,一经治疗癌细胞立刻全面消失; 而有的患者癌细胞则格外狡猾,不仅生长、转移的极快,而且可能对各种治疗都不敏感,顶着抗癌药物的压力“野蛮生长”。 这是我们在癌症治疗中面临的实际问题。癌症的成因极为复杂,不同的基因情况、免疫状态会导致完全不同的治疗效果。但有这样一类人,天生就是抗癌治疗的“赢家”,即便已经是晚期癌症,经过简单的治疗认可彻底治愈(临床治愈)。 他们可能有这些特征: ● 对治疗特别敏感(PD-1一针就神效); ● 疗效特别持久(别人平均管用几个月,他几年都不进展); ● 对很多治疗方案都敏感(化疗方案换了三四个,效果都很好); ● 长期生存(超过5年,甚至超过10年)…… 凭啥这些“超级幸运儿”可以长期生存,难道是因为祖上积德?或者是因为菩萨显灵? 深入研究这些抗癌幸运儿,可以给我们很多启示,有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。他们可能有着这些特征: 1 惰性癌症,不思进取的“躺平”癌细胞 让患者实现长期生存 每一位患者的癌细胞都不尽相同。有的患者癌细胞“活泼好动”,那么这位患者可能在原发病灶仅有1-2cm时就出现癌细胞的远端转移,成为晚期患者;有的患者癌细胞“埋头苦干”,体现在临床上则是可能出现5-10cm的“巨型肿瘤”。 自然,也有的患者癌细胞选择“躺平”,就是我们临床上所说的惰性癌症。在临床上,我们通常会使用肿瘤“倍增时间”来对恶性肿瘤进行评判(肿瘤体量增大一倍所需的时间)。 对大多数恶性肿瘤而言,倍增时间往往不足400天。但对于惰性肿瘤而言,则往往长得较慢,倍增时间可以超过400天,甚至达到1000天。 那么,怎么判断我们的癌症是否属于惰性癌症呢?临床上我们有一个比较常用的指标来进行辅助判断:Ki67。 Ki67是临床中判断肿瘤细胞活跃程度一个非常重要的指标,在患者的病理报告中都会有ki67的数值检测。ki67通常用百分数表示,范围在0%~100%之间。 在很多情况下,较高的ki67指数确实对患者的预后有负面的影响,ki67越高,说明恶性度越高。以淋巴瘤为例,ki67在30%以下,可以认为是相对惰性的淋巴瘤,30%~80%之间,是侵袭性的淋巴瘤,高于80%是高侵袭性的淋巴瘤,其他癌症类型也大多如此。 当然,Ki67不是绝对性的“惰性癌症”判断指标。但根据Ki67的数值情况,患者们就可以一定程度上预判自己是不是属于可以长期生存的“超级幸运儿” 2 患者的癌症驱动基因,很重要! 靶向治疗,可以说是癌症治疗继放化疗后的又一项突破性疗法。根据癌症驱动基因突变的不同,患者们可以选择不同的靶向药物进行治疗,最终实现的疗效也就不尽相同。 而那些出现特定驱动基因突变的癌症患者,则属于“走了大运”的类型。 我们以大家最熟悉的肺癌为例。在非小细胞肺癌患者中,约20%~40%的患者存在EGFR驱动基因突变。 针对这个突变目前我们已经开发出了第一代EGFR靶向药物(易瑞沙、特罗凯、凯美纳等药物)、二代EGFR靶向药物(阿法替尼等)以及三代EGFR靶向药物(奥希替尼等)。 通过EGFR靶向药物的不断迭代,EGFR突变的肺癌患者中位生存期就已经超过了2年,部分患者甚至可以实现5年的长期生存(临床治愈)。 而另一部分更幸运的肺癌患者(约5%)则可能存在ALK驱动基因融合突变。在临床上,我们把肺癌患者的ALK突变称为“钻石突变”,拥有比EGFR基因突变更多的抗癌药物。包括从第一代的克唑替尼到二代/三代/四代的Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等药物。 在日本的一项临床实验中,医生发现在60例观察的ALK基因融合突变的晚期肺癌患者中,一线使用第二代ALK抑制剂(Alectinib或者Ceritinib)的患者,中位生存期高达416周,整整八年! 换句话说就是存在ALK基因融合突变的患者,其中一半至少可以生存超过8年,实质上距离彻底治愈已经非常接近了。 3 患者的免疫状态 决定了他是否能成为“超级幸运儿” 2017年底,世界顶尖学术杂志《Nature》发表了一篇重磅研究论文,让患者的免疫情况在癌症治疗中备受关注 科学家首先找到了82位生存时间超过6年,且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的“超级幸运儿”。另外又找了68位与这些“超级幸运儿”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友,他们的中位总生存期只有9.6个月,这差不多也是整体人群中,胰腺癌患者的中位生存期水平。6年 VS 9.6月,天壤之别。 然后,他们仔细对比了这两组病人到底有什么重大的区别,发现了如下几点: “超级幸运儿”的抗癌免疫反应更强。研究人员发现“超级幸运儿”的肿瘤组织中有更多的CD8阳性T细胞(比普通病友多3倍),这些CD8阳性T细胞90%以上都具有攻击癌细胞的能力(比普通病友多12倍),而且具有攻击癌细胞能力的T细胞种类更多样化——这一系列结果,初步暗示了抗癌免疫反应的活跃程度和力度,可能与患者生存期有关系。 “超级幸运儿”具有更多的新生抗原(neoantigen)。要产生抗癌免疫反应,前提是要有合适的抗原。近年来,相关的研究提示,肿瘤基因突变导致的异常蛋白,最有可能产生能被免疫系统识破和攻击的真正有用的抗原,这类抗原就是所谓的新生抗原(neoantigen),参考:Neoantigen:据说可以治愈肿瘤的新概念。因此,科学家又对这两组病人的肿瘤组织进行了深度的测序和抗原预测。结果发现“超级幸运儿”确实具有更多的新生抗原。   那么,到底怎样做才能帮助患者的免疫状态改善,成为克制癌症的热肿瘤呢?或许运动能帮助癌症患者们提高这样的概率:运动抗癌:最经济实惠的抗癌大法,到底应该怎么做? 当然,除了以上几点以外,这类患者还有一些其他的共性特征。   例如免疫治疗副作用大。(参考:PD-1奇葩“副作用”, 出现的越厉害, 药物疗效竟能越好!)。   首诊方案选的好;甚至是饮食注意,心态积极等因素,都是影响患者实现彻底治愈的重要原因。找到这些特征,我们就能有意识的向这些特征靠拢,争取实现更久的生存期甚至临床治愈!  

小D
奥希替尼耐药后能用免疫治疗么?最新研究结果显示免疫联合方案有效!

奥希替尼耐药后能用免疫治疗么?最新研究结果显示免疫联合方案有效!

靶向治疗是驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的首选治疗方案,免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案,两种疗法一直分庭抗礼,对于驱动基因阳性的NSCLC患者,临床上一般不推荐免疫治疗。但就目前的靶向药物而言,耐药几乎一定会发生,奥希替尼也不例外。EGFR突变患者使用三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后无药可用,免疫治疗能否有效呢?10 月 18 日,信达生物宣布,信迪利单抗联合达攸同(贝伐珠单抗生物类似物)及化疗用于EGFR-TKI治疗失败(包含奥希替尼耐药)的 EGFR 突变非鳞状NSCLC的一项随机、双盲、多中心 III 期临床研究(研究代号:ORIENT-31)第一次期中分析达到主要研究终点。这也是全球首个证实 PD-1 抑制剂联合抗血管药物以及化疗在 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变非鳞状 NSCLC 人群中显著提高 PFS 的前瞻性、双盲、多中心 III 期研究。 PD1+抗血管 强势逆转奥希替尼耐药 ORIENT-31研究是一项比较信迪利单抗注射液联合或不联合达攸同以及化疗用于经 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心 III 期临床研究(NCT03802240)。其主要研究终点为 BIRRC 根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期(PFS),次要研究终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和安全性等。 研究计划入组 480 例。入组受试者包括一、二代 EGFR TKI 治疗进展且 T790M 阴性受试者,以及三线 EGFR-TKI 治疗后进展者。受试者按照 1:1:1 随机入组,分别接受达伯舒+达攸同+化疗(培美曲塞+顺铂);或达伯舒+安慰剂+化疗;或安慰剂 +化疗。联合治疗 4 周期后,分别继续接受维持治疗,直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。 由独立数据监察委员会(iDMC)进行的第一次期中分析显示,在意向治疗(ITT)人群中,基于盲态独立影像评估委员会(BIRRC)评估,信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗,对比化疗获得了显著且具有临床意义的无进展生存期(PFS)延长,达到预设的优效性标准。信迪利单抗联合化疗对比化疗数据尚未成熟,显示 PFS 获益趋势。具体研究结果将在未来的国际学术会议上予以公布。 免疫单药治疗驱动基因阳性患者的疗效的局限、安全性的不确定性使得驱动基因阳性患者在临床上很少采用免疫治疗,临床上也并不推荐对驱动基因阳性患者使用免疫治疗。肿瘤从萌芽期到长大需要血液供应氧气和营养物质,抗血管生成药物应运而生。免疫联合抗血管治疗也成了临床研究的热点。 ORIENT-31 研究是全球首个证实 […]

半夏
靶向和免疫联合治疗EGFR和KRAS共突变的晚期肺癌

靶向和免疫联合治疗EGFR和KRAS共突变的晚期肺癌

案例解析:有多个驱动基因突变的情况下,应该打击哪个?

小D
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