20号外显子插入突变

EGFR突变，是东亚地区肺癌患者最常见的致癌突变，阳性率在50%左右。EGFR突变最常见的形式是19号外显子缺失突变和20号外显子点突变L858R，这两个突变类型大约占了其中80%的份额。其他还有一些少见突变，比如S768I，G719X，L861X等——此外，还有一个非常另类的少见突变，20号外显子插入突变。 为什么说20号外显子插入突变，是EGFR突变中另类的突变呢？最重要的原因，是该突变对目前已经上市的第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代（阿法替尼、达克替尼）、第三代（奥希替尼、阿美替尼）EGFR靶向药，几乎都是无效的。 但是20号外显子插入突变的病人大约占了EGFR突变的10%左右，每年光中国就会新增数万患者——每年两三万、三四万EGFR 20号外显子突变的肺癌患者，都在着急等待靠谱的靶向药上市。 有需求，就会有研发，事实上，这十几年来，全球各大药企都在研发针对20号外显子的靶向药，咚咚此前也做过报道： ○ 小靶点，大希望：十大冉冉升起的新型靶向药 ○ 肺癌患者再添强力靶向药-波齐替尼，肿瘤控制率100%   2021年5月21日，全球第一款特异性针对EGFR 20号外显子插入突变的靶向药Amivantamab，在美国正式上市。这是一个靶向EGFR和MET的双特异性抗体。 这项批文是基于一个2期临床试验的数据：81名晚期EGFR 20号外显子插入突变的肺癌患者，在标准的化疗治疗失败后，入组临床试验，接受Amivantamab治疗，结果显示： 40%的患者肿瘤明显缩小，起效的患者疗效维持的中位时间是11.1个月，其中63%的患者疗效可以维持半年以上。这部分患者的中位总生存时间为22.8个月。   而历史数据，单纯接受化疗，中位总生存时间只有13.1个月。 主要的副作用是：皮疹、甲沟炎、恶心、乏力、下肢和颜面水肿、便秘等；当然这些不良反应绝大多数都是轻微容易处理的，值得警惕和重视的不良反应是间质性肺炎，发生率不高，但是潜在致命。 除了用于治疗EGFR 20外显子插入突变的晚期肺癌，Amivantamab联合lazertinib，还可以用于三代靶向药奥希替尼治疗耐药的患者。 45名奥希替尼治疗耐药，尚未接受化疗的患者，接受Amivantamab联合lazertinib治疗，结果显示：36%的患者肿瘤明显缩小，其中包括1名患者肿瘤完全消失；那些分子标准物阳性的患者，中位无疾病进展生存时间为6.7个月。 上述联合治疗，除了用于治疗奥希替尼耐药的病人，目前还野心勃勃地希望挑战奥希替尼的一线治疗地位，目前直接头对头对比“Amivantamab联合lazertinib”和奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变的肺癌的国际多中心3期临床试验，正在世界各地如火如荼地招募受试者，符合条件的受试者入组后，所有治疗是免费的。 两款重磅治疗方案，头对头比较，神仙打架，机会非常难得，目前国内诸多顶尖三甲肿瘤医院都还有少量宝贵的名额。   除了Amivantamab，事实上还有众多其他特异性靶向药正在研发。这一次在美国临床肿瘤学大会上更新数据的靶向药就有： ● TAS6417：37名患者入组接受治疗，25名疗效可评价的患者，客观有效率为40%，56%的患者疾病稳定； ● 波齐替尼：284名患者接受治疗，其中36名患者合并可测量的脑转移，脑部的客观有效率为22.2%，疾病控制率为88.9%； ● 阿法替尼联合西妥昔单抗：18名患者入组，47%的患者客观有效，59%的患者疗效控制超过18周； ● DZD9008：59名患者入组，有效率为48.4%，疾病控制率90.3%； ● TAK-788：114名晚期EGFR 20外显子插入突变的肺癌患者，接受TAK-788治疗，客观有效率为28%（包括1名患者肿瘤完全缓解），疾病控制率78%，疗效维持的中位时间为17.5个月。 近年来，随着生物医药产业的不断升级，一些高频的“大突变”已经拥有众多上市的靶向药，而一些低频的“小突变”甚至是一些“罕见突变”，越来越受到重视。 EGFR 20外显子插入突变，就已经有十几个新药进入临床试验，摩肩擦踵，争先恐后，想要进一步提高疗效、降低副作用。这样一派欣欣向荣的景象，最终的受益者是患者。至少，这不第一个特异性的靶向药，已经正式上市了，彻底告别了该突变没有可用靶向药的旧时代。 参考文献： [1]. http://www.sogou.com/link?url=hedJjaC291NmOhtZOiXnEEB3fRDTSRg139eA_XO9ROQBkdZ6uyff1qMGxREWc1X5zCBYnpru03VITDsQWBEVXymfzNowFVY4rnns_61NQAsN5KIOGCJSqVnQsCB3vpKfFPPSCnbiG55saMwJXVHZOqTTmHhZqfLIreaVHN88tHY.&query=exon+20+EGFR+FDA+approve [2]. 2021ASCO#9006#、#9014#  

今天，我们来介绍一个抗癌新药——Poziotinib，中文名波齐替尼。对部分肺癌患者来说，它或许会是“救命神药”。 坊间一直有个说法：中国的肺癌患者是“幸运”的，不少患者都能用靶向药治疗。 虽然有些自嘲，但事实也确实如此。在中国，大约30%的患肺癌者携带EGFR突变，尤其是女性不吸烟的群体；而在欧美，这个比例只有10%。携带EGFR突变，意味着可以使用靶向药治疗，比如易瑞沙/特罗凯/9291，有效率高达70%以上，副作用也不大，每天吃一两次药就行，生活质量很高。 所以，中国的肺癌患者，有更多的机会从EGFR靶向治疗中获益。换一种说法，欧美很多大药厂研发的EGFR药物，更多的受益者是中国患者。 不过，有一部分肺癌患者，虽然也有EGFR突变，却有着不同的境遇。 其实，EGFR突变有几十种亚型。但是，大部分患者都属于以下两种：第一种是“L858R”，第二种是“19号外显子缺失”。这两类患者就是上面所说的“幸运的肺癌患者”，可以使用靶向药治疗，效果很好。 还有大概10%的EGFR突变的肺癌患者，携带的是“20号外显子插入突变”。很不幸，这类患者对易瑞沙/特罗凯/2991这样的靶向药并不敏感，有效率只有3%-8%，大部分患者只能考虑化疗或者免疫治疗。 最近，一个全新抗癌药——波齐替尼的出现，为EGFR和HER2基因的20号外显子插入突变患者带来了希望，最新的临床数据显示：波齐替尼的有效率高达64%，疾病控制率高达100%。 2018年4月23号，权威的学术期刊《自然-医学》，发表了美国MD安德森癌症中心头颈胸肿瘤科主任John Heymach教授领衔的重磅研究成果[1]，引起了不少人的关注，这项研究证明：波齐替尼可能是EGFR和HER2基因20号外显子插入突变的克星。 ‍临床设计： 招募11位EGFR和HER2基因20号外显子插入突变的晚期肺癌患者，包括4位患者已经使用过EGFR抑制剂/AP32788/ASP8273进行过治疗，波齐替尼的剂量是每天16mg，如果患者副作用太大不能耐受，可以减量。   ‍临床数据： 11位患者中，7位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达64%；3位患者，肿瘤稳定不进展；1位患者肿瘤也明显缩小，但是还需要进一步确认是否有效。总的疾病控制率高达100%。这11位患者的具体数据如下： 下面是第一位使用波齐替尼治疗的患者，在用药4周之后，PET-CT检测发现，患者的右肱骨和髋骨等部位的病灶明显缩小，甚至消失。具体如下：   副作用： c的主要副作用包括为腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹等，总体是安全可控。   期待波齐替尼早日上市，给更多的中国肺癌患者带来福音。 最后，发一波福利，咚咚正在帮助国内肺癌患者入组多个抗癌新药的临床试验，包括最火爆的PD-1/PD-L1抗体以及部分靶向药，有需要的肺癌患者可以按照下图联系添加咚咚助手小彩（微信号：dongdongkyzs）联系我们。   参考文献： [1] Robichaux, J. P. et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nat Med, doi:10.1038/s41591-018-0007-9 (2018).

今天要讲三件事。 首先，同一个基因，不同的突变，意义可能是截然不同，甚至完全相反的。 用EGFR基因突变举例说明， 19外显子缺失突变、L858R点突变，对意味着患者对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等一系列EGFR抑制剂敏感； 而T790M突变，意味着患者对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等第一代EGFR抑制剂耐药，却提示患者对AZD9291等第三代EGFR抑制剂敏感； 而EGFR 20号外显子的突变，除了S768I点突变外，绝大多数突变对目前已有的EGFR抑制剂均耐药。 你看，就一个EGFR基因，不同的点突变，意义就相差那么多。因此，要真正理解和看懂一份基因检测报告，其实还是非常复杂的：不同的基因，意义不同；同一个基因，不同的位点，意义不同；同一个基因同一个位点，不同的突变形式，有时候意义也不一样。比如，著名的BRAF突变，在600号氨基酸位置，最常见的突变是V600E，但是也有其他类型的突变，V600K等，对靶向药的敏感性还是有差异的。 其次，这几年，学术界、工业界和医学界对一些少见突变，其实已经投入了很大的研究，这极大地推动了肿瘤的精准治疗。 意大利Pilotto S教授领导的国际多中心团队，就曾报告过一个回顾性的临床研究数据，纳入了35例携带EGFR少见突变的肺癌患者，其中主要是G719X和L861Q，发现这些突变接受第一代靶向药治疗的有效率只有25.7%，中位无疾病进展生存时间只有5.19个月，中位总生存时间为14.49个月。这其中，最难治的就是EGFR 20号外显子插入突变的患者。   最后，一物降一物，只要持续的研究和创新，总能找到相应的特效药的，这点“盲目”自信和革命乐观主义精神总是要有的。 针对EGFR 20外显子插入突变（这类突变占所有非小细胞肺癌患者的2%左右），近年来poziotinib显示了其良好的疗效。 2017年的世界肺癌大会上，安德森癌症中心的教授展示了如下的临床试验结果：11名患者接受了poziotinib的治疗（16mg，每天1次），8名患者肿瘤缩小超过30%，其中包括1名脑转移、1名脑膜转移的患者，有效率为73%，疾病控制率近100%；疗效维持时间最长的患者已超过半年。主要副作用是：腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹等。   此外，在另外一项2期临床试验中，39名接受过常见EGFR抑制剂治疗并出现耐药的非小细胞肺癌患者，接受了poziotinib的治疗。这39名患者中，包括19名携带T790M突变的患者，2名携带PIK3CA突变的患者。结果提示：3名患者肿瘤缩小超过30%，达到客观缓解，携带T790M突变（不管是组织、还是血液）和PIK3CA突变的患者，疗效更差——这么看来，poziotinib没准会成为专门用来治疗携带EGFR少见突变的患者，但是对常见突变以及常见的耐药突变，并不是特别合适。 尺有所短，寸有所长。靶向药，就要选对靶点，合适的基因突变对应合适的药物！   参考文献： [1]Outcomes of First-Generation EGFR-TKIs Against Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Post Hoc Analysis of the BE-POSITIVE Study. Clin Lung Cancer. 2018 Jan;19(1):93-104 [2]https://www.mdanderson.org/newsroom/2017/10/drug-yields-high-response-rates-for-lung-cancer-patients-with-ha.html