akt靶向

最近几年乳腺癌靶向治疗的一大热点，就是所谓“PAM”通路，也就是PI3K-AKT-mTOR信号通路的简写。这条通路不仅对乳腺癌细胞很重要，对许多种实体肿瘤和血液系统癌症也非常关键，因为PAM通路能管的事情太多了：癌细胞的蛋白质和脂质合成、细胞增殖、分化、代谢、耐药、凋亡，肿瘤新生血管形成、迁移和远处转移，PAM通路都会来掺一脚[1]。   但也正是因为PAM通路的影响非常广泛，想要精准打击癌细胞，又避免影响正常细胞，就很容易出现“投鼠忌器”的场面。截至目前已经获批治疗乳腺癌的PAM通路靶向药还不多，主要是PI3K抑制剂Alpelisib和mTOR抑制剂依维莫司，两种药物都已经被写入了国内外乳腺癌治疗的权威指南，用于激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的治疗。   以下就沿着PAM通路的顺序，介绍一下目前可用于HR+乳腺癌的靶向药物，以及一些在研药物和既往研发失败的原因。   PI3K靶向治疗 精准打击效果更好 PI3K酶可以根据结构分为I、II、III三种亚型，其中I型又分为IA、IB两种亚型，还可以根据功能区分出催化亚基和调节亚基，不同亚基还由不同的基因编码，因此区分起来非常复杂，甚至被称为癌症治疗“最难靶点”，而现有研究主要聚焦的是与癌细胞关系最密切的I型。   靶向PI3K的抑制剂，也可以根据靶向位点的不同进行区分，比起无差别式打击的“泛PI3K抑制剂”，在乳腺癌当中仅靶向PI3K的α亚基，如针对编码p110-α亚基的PIK3CA基因，能够在实现较好疗效的同时降低副作用，从而更好地用于临床。而抑制多个基因或亚基的Pictilisib、Buparlisib、Taselisib等泛PI3K抑制剂，均因疗效不佳或副作用大，未能通过临床研究阶段，研发被迫终止。   而癌症基因组图谱计划（TCGA）数据显示，PIK3CA基因的突变频率在乳腺癌中高达36%，四种亚型乳腺癌中均有部分患者存在突变，其中以HR+（包括HR+/HER2+和HR+/HER2-两类）乳腺癌相对最多[2]，这些都为PIK3CA抑制剂治疗HR+乳腺癌提供了充分依据。   2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的临床III期SOLAR-1研究初步数据，首次确立了PIK3CA抑制剂Alpelisib对HR+晚期乳腺癌患者的疗效：Alpelisib+氟维司群治疗，较对照组仅使用氟维司群，显著延长了PIK3CA突变患者的中位无进展生存期（PFS，11.0个月对5.7个月，HR=0.65），而且获益比既往药物大得多，Alpelisib+氟维司群治疗的客观缓解率（ORR）也明显更高（26.8%对12.6%）[3]。   稍显遗憾的是，2020年ESMO年会上公布了SOLAR-1研究的最终总生存期（OS）数据，Alpelisib+氟维司群治疗的中位OS为39.3个月，而氟维司群单独治疗组为31.9个月，虽然Alpelisib加入治疗将患者的中位OS延长7.4个月，但并未达到统计学上的显著获益（HR=0.86，p=0.15）。亚组分析显示只有治疗开始时存在肝脏或肺转移，以及抽血检测ctDNA能测到PIK3CA基因的患者，才有明显的生存获益[4]。   2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）和圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，相继公布了Alpelisib的另一项临床研究结果，即治疗存在PIK3CA突变，且使用CDK4/6抑制剂治疗后病情进展HR+晚期乳腺癌患者的临床II期BYlieve研究。根据患者在此前治疗方案的不同，这一研究分为A、B、C三个队列，方案也稍有不同，目前公布的是A、B队列的疗效。   在用于A队列72例此前接受CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂（AI，即阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等药物）治疗的患者时，Alpelisib+氟维司群治疗6个月的PFS率为50.4%，中位PFS为7.3个月；用于B队列126例此前接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者时，Alpelisib+来曲唑治疗6个月的PFS率为46.1%，中位PFS为5.7个月[5-6]。   总体来看，Alpelisib是目前靶向PI3K通路唯一获批治疗乳腺癌（美国FDA）的药物，虽然SOLAR-1研究没能带来明确的生存获益，但超过3年的生存期对HR+晚期乳腺癌，也已经是不错的疗效，而且治疗的安全性也是可以接受的。   目前Alpelisib还在联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗开展治疗HR+/HER2+乳腺癌的临床III期EPIK-B2研究，联合白蛋白结合型紫杉醇开展治疗三阴性乳腺癌的EPIK-B3研究，这些研究的结果还是很值得期待的，如果取得成功就将进一步拓宽PI3K抑制剂的使用范围，而在研的一些新型泛PI3K/PIK3CA抑制剂也还值得期待。   AKT靶向治疗初步结果喜人 AKT除了是PAM通路中的重要一环，还可以通过其它多条通路参与癌细胞的增殖、代谢、耐药乃至表观遗传进程，因此对靶向治疗、免疫治疗甚至化疗都有非常重要的意义，抑制这一位点的药物，也就有直接抑制AKT和间接抑制上下游其它通路两类，这里主要介绍直接靶向AKT的新型药物，目前已有两种AKT抑制剂取得乳腺癌的临床研究初步成功，分别是Capivasertib和Ipatasertib。   先说Capivasertib（AZD5363），在治疗雌激素受体阳性（ER+）/HER2阴性晚期乳腺癌的临床II期FAKTION研究中，Capivasertib+氟维司群用于芳香化酶抑制剂（AI）治疗进展后的患者，对比氟维司群单药治疗显著延长了中位PFS（10.3个月对4.8个月，HR=0.58），而且无论是否存在PI3K/PTEN通路基因突变，这一获益基本相同。   这项研究的生存期数据还没有完全成熟，但初步数据显示Capivasertib+氟维司群治疗至少能将中位OS延长6个月（26.0个月对20个月，HR=0.59），其中PI3K/PTEN通路未突变患者获益可能更明显，中位OS超过30个月（对照组18.7个月）[7]。   Capivasertib的另一项临床II期研究，则是针对三阴性乳腺癌患者的PAKT研究，在这项研究中联合紫杉醇使用时，Capivasertib只将治疗组患者的中位PFS较紫杉醇单独化疗延长了1.7个月（5.9个月对4.2个月），获益比较有限，但在中位OS方面Capivasertib却带来了6.5个月的获益（19.1个月对12.6个月）。存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者，PFS和OS获益都相对更显著，可能更适合Capivasertib治疗[8]。   Capivasertib治疗三阴性乳腺癌、ER+乳腺癌的临床III期CAPItello-290/291研究已于2020年启动，如果成功就有望获批相关适应症。   相比而言，另一种AKT抑制剂Ipatasertib的研发进展并不是很顺利，虽然一线治疗三阴性乳腺癌的临床II期LOTUS研究取得成功，为患者带来约6个月的中位OS获益[9]，但后续临床III期研究IPATunity却没能达到PFS终点，后续情况还有待进一步分析。不过2020年ASCO年会上的TAKTIC研究显示，对于接受过CDK4/6抑制剂等多轮治疗，预后已经很糟糕的患者，含Ipatasertib的联合治疗方案，可能会对部分患者有一定的疗效[10]。   mTOR抑制剂已进入应用 后浪新药前景广阔 与PI3K抑制剂仅有一种部分获批，AKT抑制剂尚在攻克临床III期研究大关相比，mTOR抑制剂在乳腺癌治疗中已经应用多年，凭借BOLERO-2、TAMRAD、PrE0102等多项研究中联合氟维司群、依西美坦、他莫昔芬等内分泌药物联合治疗的获益，mTOR抑制剂依维莫司已经被写入乳腺癌治疗指南，用于HER2阴性晚期乳腺癌患者的二线治疗。   依维莫司联合来曲唑一线治疗ER+/HER2-乳腺癌的临床II期，BOLERO-4研究中，联合治疗组的中位PFS更是达到22个月，患者2年生存率为78.7%，疗效是相当不错的[11]，还有一些研究则在尝试依维莫司用于CDK4/6抑制剂耐药后患者等新的群体。   但由于只能抑制mTOR复合体中的mTORC1复合物，不能抑制mTORC2复合物，依维莫司的二线治疗获益其实也比较有限，例如从BOLERO-2研究的后续随访来看，依维莫司治疗的中位OS获益仅为5个月，并没有达到统计学意义上的显著获益[12]，所以还需要抑制面更广、治疗选择性更强的新药，来更好地利用mTOR这个治疗位点，不过遗憾的是Vistusertib（AZD2014）等新型mTORC1/2抑制剂的研发并不顺利。   2020年SABCS上公布了新型mTORC1/2抑制剂Sapanisertib的一项ER+/HER2-乳腺癌临床II期研究数据，该研究中Sapanisertib也是联合氟维司群治疗，但一组为每日服药一次（B组），一组为每周服药一次（C组），对比氟维司群单药治疗（A组）的疗效，B组和C组的中位PFS分别为7.2和5.6个月，明显比A组的3.5个月要好，不过联合治疗的副作用也相对较多[13]，因此有消息称Sapanisertib在乳腺癌方面的临床研发已被终止。   除单独抑制mTOR外，一些同时能够抑制PI3K/mTOR两条通路的“双重抑制剂”药物也在研发之中，但由于同时抑制可能导致更多的副作用，目前还没有在乳腺癌方面报告比较积极的临床研究成果[14]。   总  结 由于PAM通路对乳腺癌，尤其是激素受体阳性和三阴性乳腺癌有着至关重要的意义，这一通路的靶向治疗努力并不会停止，目前仍有超过40种新药在临床研发之中。除已在临床应用多年的依维莫司外，新型靶向药中的PIK3CA抑制剂Alpelisib、AKT抑制剂Capivasertib都已接近大范围应用并进入中国。未来PAM通路不同药物之间的联合靶向治疗，以及联合化疗、免疫治疗的方案，或许能够造福更多的乳腺癌病友。   […]