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针对乳腺癌中的“PAM”通路,有哪些新药值得期待?

作者:半夏|2021年02月01日| 浏览:2148

最近几年乳腺癌靶向治疗的一大热点,就是所谓“PAM”通路,也就是PI3K-AKT-mTOR信号通路的简写。这条通路不仅对乳腺癌细胞很重要,对许多种实体肿瘤和血液系统癌症也非常关键,因为PAM通路能管的事情太多了:癌细胞的蛋白质和脂质合成、细胞增殖、分化、代谢、耐药、凋亡,肿瘤新生血管形成、迁移和远处转移,PAM通路都会来掺一脚[1]

 

但也正是因为PAM通路的影响非常广泛,想要精准打击癌细胞,又避免影响正常细胞,就很容易出现“投鼠忌器”的场面。截至目前已经获批治疗乳腺癌的PAM通路靶向药还不多,主要是PI3K抑制剂Alpelisib和mTOR抑制剂依维莫司,两种药物都已经被写入了国内外乳腺癌治疗的权威指南,用于激素受体阳性(HR+)乳腺癌患者的治疗。
 
以下就沿着PAM通路的顺序,介绍一下目前可用于HR+乳腺癌的靶向药物,以及一些在研药物和既往研发失败的原因。
 
PI3K靶向治疗
精准打击效果更好
PI3K酶可以根据结构分为I、II、III三种亚型,其中I型又分为IA、IB两种亚型,还可以根据功能区分出催化亚基和调节亚基,不同亚基还由不同的基因编码,因此区分起来非常复杂,甚至被称为癌症治疗“最难靶点”,而现有研究主要聚焦的是与癌细胞关系最密切的I型。
 
靶向PI3K的抑制剂,也可以根据靶向位点的不同进行区分,比起无差别式打击的“泛PI3K抑制剂”,在乳腺癌当中仅靶向PI3K的α亚基,如针对编码p110-α亚基的PIK3CA基因,能够在实现较好疗效的同时降低副作用,从而更好地用于临床。而抑制多个基因或亚基的Pictilisib、Buparlisib、Taselisib等泛PI3K抑制剂,均因疗效不佳或副作用大,未能通过临床研究阶段,研发被迫终止。
 
而癌症基因组图谱计划(TCGA)数据显示,PIK3CA基因的突变频率在乳腺癌中高达36%,四种亚型乳腺癌中均有部分患者存在突变,其中以HR+(包括HR+/HER2+和HR+/HER2-两类)乳腺癌相对最多[2],这些都为PIK3CA抑制剂治疗HR+乳腺癌提供了充分依据。
 
2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会公布的临床III期SOLAR-1研究初步数据,首次确立了PIK3CA抑制剂Alpelisib对HR+晚期乳腺癌患者的疗效:Alpelisib+氟维司群治疗,较对照组仅使用氟维司群,显著延长了PIK3CA突变患者的中位无进展生存期(PFS,11.0个月对5.7个月,HR=0.65),而且获益比既往药物大得多,Alpelisib+氟维司群治疗的客观缓解率(ORR)也明显更高(26.8%对12.6%)[3]
 
稍显遗憾的是,2020年ESMO年会上公布了SOLAR-1研究的最终总生存期(OS)数据,Alpelisib+氟维司群治疗的中位OS为39.3个月,而氟维司群单独治疗组为31.9个月,虽然Alpelisib加入治疗将患者的中位OS延长7.4个月,但并未达到统计学上的显著获益(HR=0.86,p=0.15)。亚组分析显示只有治疗开始时存在肝脏或肺转移,以及抽血检测ctDNA能测到PIK3CA基因的患者,才有明显的生存获益[4]
 
2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)和圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上,相继公布了Alpelisib的另一项临床研究结果,即治疗存在PIK3CA突变,且使用CDK4/6抑制剂治疗后病情进展HR+晚期乳腺癌患者的临床II期BYlieve研究。根据患者在此前治疗方案的不同,这一研究分为A、B、C三个队列,方案也稍有不同,目前公布的是A、B队列的疗效。
 
在用于A队列72例此前接受CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂(AI,即阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等药物)治疗的患者时,Alpelisib+氟维司群治疗6个月的PFS率为50.4%,中位PFS为7.3个月;用于B队列126例此前接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者时,Alpelisib+来曲唑治疗6个月的PFS率为46.1%,中位PFS为5.7个月[5-6]
 
总体来看,Alpelisib是目前靶向PI3K通路唯一获批治疗乳腺癌(美国FDA)的药物,虽然SOLAR-1研究没能带来明确的生存获益,但超过3年的生存期对HR+晚期乳腺癌,也已经是不错的疗效,而且治疗的安全性也是可以接受的。
 
目前Alpelisib还在联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗开展治疗HR+/HER2+乳腺癌的临床III期EPIK-B2研究,联合白蛋白结合型紫杉醇开展治疗三阴性乳腺癌的EPIK-B3研究,这些研究的结果还是很值得期待的,如果取得成功就将进一步拓宽PI3K抑制剂的使用范围,而在研的一些新型泛PI3K/PIK3CA抑制剂也还值得期待。
 
AKT靶向治疗初步结果喜人
AKT除了是PAM通路中的重要一环,还可以通过其它多条通路参与癌细胞的增殖、代谢、耐药乃至表观遗传进程,因此对靶向治疗、免疫治疗甚至化疗都有非常重要的意义,抑制这一位点的药物,也就有直接抑制AKT和间接抑制上下游其它通路两类,这里主要介绍直接靶向AKT的新型药物,目前已有两种AKT抑制剂取得乳腺癌的临床研究初步成功,分别是Capivasertib和Ipatasertib。
 
先说Capivasertib(AZD5363),在治疗雌激素受体阳性(ER+)/HER2阴性晚期乳腺癌的临床II期FAKTION研究中,Capivasertib+氟维司群用于芳香化酶抑制剂(AI)治疗进展后的患者,对比氟维司群单药治疗显著延长了中位PFS(10.3个月对4.8个月,HR=0.58),而且无论是否存在PI3K/PTEN通路基因突变,这一获益基本相同。
 
这项研究的生存期数据还没有完全成熟,但初步数据显示Capivasertib+氟维司群治疗至少能将中位OS延长6个月(26.0个月对20个月,HR=0.59),其中PI3K/PTEN通路未突变患者获益可能更明显,中位OS超过30个月(对照组18.7个月)[7]
 
Capivasertib的另一项临床II期研究,则是针对三阴性乳腺癌患者的PAKT研究,在这项研究中联合紫杉醇使用时,Capivasertib只将治疗组患者的中位PFS较紫杉醇单独化疗延长了1.7个月(5.9个月对4.2个月),获益比较有限,但在中位OS方面Capivasertib却带来了6.5个月的获益(19.1个月对12.6个月)。存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者,PFS和OS获益都相对更显著,可能更适合Capivasertib治疗[8]
 
Capivasertib治疗三阴性乳腺癌、ER+乳腺癌的临床III期CAPItello-290/291研究已于2020年启动,如果成功就有望获批相关适应症。
 
相比而言,另一种AKT抑制剂Ipatasertib的研发进展并不是很顺利,虽然一线治疗三阴性乳腺癌的临床II期LOTUS研究取得成功,为患者带来约6个月的中位OS获益[9],但后续临床III期研究IPATunity却没能达到PFS终点,后续情况还有待进一步分析。不过2020年ASCO年会上的TAKTIC研究显示,对于接受过CDK4/6抑制剂等多轮治疗,预后已经很糟糕的患者,含Ipatasertib的联合治疗方案,可能会对部分患者有一定的疗效[10]
 
mTOR抑制剂已进入应用
后浪新药前景广阔
与PI3K抑制剂仅有一种部分获批,AKT抑制剂尚在攻克临床III期研究大关相比,mTOR抑制剂在乳腺癌治疗中已经应用多年,凭借BOLERO-2、TAMRAD、PrE0102等多项研究中联合氟维司群、依西美坦、他莫昔芬等内分泌药物联合治疗的获益,mTOR抑制剂依维莫司已经被写入乳腺癌治疗指南,用于HER2阴性晚期乳腺癌患者的二线治疗。
 
依维莫司联合来曲唑一线治疗ER+/HER2-乳腺癌的临床II期,BOLERO-4研究中,联合治疗组的中位PFS更是达到22个月,患者2年生存率为78.7%,疗效是相当不错的[11],还有一些研究则在尝试依维莫司用于CDK4/6抑制剂耐药后患者等新的群体。
 
但由于只能抑制mTOR复合体中的mTORC1复合物,不能抑制mTORC2复合物,依维莫司的二线治疗获益其实也比较有限,例如从BOLERO-2研究的后续随访来看,依维莫司治疗的中位OS获益仅为5个月,并没有达到统计学意义上的显著获益[12],所以还需要抑制面更广、治疗选择性更强的新药,来更好地利用mTOR这个治疗位点,不过遗憾的是Vistusertib(AZD2014)等新型mTORC1/2抑制剂的研发并不顺利。
 
2020年SABCS上公布了新型mTORC1/2抑制剂Sapanisertib的一项ER+/HER2-乳腺癌临床II期研究数据,该研究中Sapanisertib也是联合氟维司群治疗,但一组为每日服药一次(B组),一组为每周服药一次(C组),对比氟维司群单药治疗(A组)的疗效,B组和C组的中位PFS分别为7.2和5.6个月,明显比A组的3.5个月要好,不过联合治疗的副作用也相对较多[13],因此有消息称Sapanisertib在乳腺癌方面的临床研发已被终止。
 
除单独抑制mTOR外,一些同时能够抑制PI3K/mTOR两条通路的“双重抑制剂”药物也在研发之中,但由于同时抑制可能导致更多的副作用,目前还没有在乳腺癌方面报告比较积极的临床研究成果[14]
 
总  结
由于PAM通路对乳腺癌,尤其是激素受体阳性和三阴性乳腺癌有着至关重要的意义,这一通路的靶向治疗努力并不会停止,目前仍有超过40种新药在临床研发之中。除已在临床应用多年的依维莫司外,新型靶向药中的PIK3CA抑制剂Alpelisib、AKT抑制剂Capivasertib都已接近大范围应用并进入中国。未来PAM通路不同药物之间的联合靶向治疗,以及联合化疗、免疫治疗的方案,或许能够造福更多的乳腺癌病友。
 

参考文献:

[1]. Janku F, YapT A, Meric-Bernstam F. Targeting the PI3K pathway in cancer: are we makingheadway?[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15(5): 273.

[2]. Cancer GenomeAtlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours[J].Nature, 2012, 490(7418): 61.

[3]. André F,Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormonereceptor–positive advanced breast cancer[J]. New England Journal of Medicine,2019, 380(20): 1929-1940.

[4]. André F,Ciruelos E M, Juric D, et al. LBA18 Overall survival (os) results from SOLAR-1,a phase III study of alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for hormonereceptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative(HER2-) advanced breast cancer (ABC)[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S1150-S1151.

[5]. Rugo H S,Lerebours F, Ciruelos E, et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) in patients(pts) with PIK3CA-mutated (mut) hormone receptor-positive (HR+), humanepidermal growth factor receptor 2-negative (HER2–) advanced breast cancer(ABC) previously treated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDKi) +aromatase inhibitor (AI): BYLieve study results[J]. Journal of ClinicalOncology, 2020, 38(15_suppl): 1006.

[6]. PD2-07. Alpelisib+ letrozole in patients with PIK3CA-mutated, hormone-receptor positive (HR+),human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced breastcancer (ABC) previously treated with a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor(CDK4/6i) + fulvestrant: BYLieve study results. 2020 SABCS.

[7]. Jones R H,Casbard A, Carucci M, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo afterrelapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogenreceptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised,controlled, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(3): 345-357.

[8]. Schmid P,Abraham J, Chan S, et al. Capivasertib Plus Paclitaxel Versus Placebo PlusPaclitaxel As First-Line Therapy for Metastatic Triple-Negative Breast Cancer:The PAKT Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 38(5): 423-433.

[9]. Dent R,Oliveira M, Isakoff S J, et al. 139O Final results of the double-blind placebo(PBO)-controlled randomised phase II LOTUS trial of first-line ipatasertib(IPAT) + paclitaxel (PAC) for inoperable locally advanced/metastatictriple-negative breast cancer (mTNBC) [J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S64-S65.

[10]. Wander S A,Juric D, Supko J G, et al. Phase Ib trial to evaluate safety and anti-tumoractivity of the AKT inhibitor, ipatasertib, in combination with endocrinetherapy and a CDK4/6 inhibitor for patients with hormone receptor positive(HR+)/HER2 negative metastatic breast cancer (MBC) (TAKTIC)[J]. Journal ofClinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 1066.

[11]. Royce M,Bachelot T, Villanueva C, et al. Everolimus Plus Endocrine Therapy forPostmenopausal Women With Estrogen Receptor–Positive, Human Epidermal GrowthFactor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: A Clinical Trial[J]. JAMA Oncology,2018, 4(7): 977-984.

[12]. Piccart M,Hortobagyi G N, Campone M, et al. Everolimus plus exemestane forhormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negativeadvanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2[J]. Annals of Oncology,2014, 25(12): 2357-2362.

[13]. PD1-01. Open-label,randomized, phase 2 study of sapanisertib (TAK-228/MLN0128) in combination withfulvestrant in postmenopausal women with estrogen receptor-positive (ER+)/humanepidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced or metastaticbreast cancer (MBC) that previously progressed during or after aromataseinhibitor therapy. 2020 SABCS.

[14]. Nunnery S E,Mayer I A. Targeting the PI3K/AKT/mTOR Pathway in Hormone-Positive BreastCancer[J]. Drugs, 2020: 1685-1697.

 

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