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肝癌一线“A+T”免疫治疗,超进展 or 假性进展?

肝癌一线“A+T”免疫治疗,超进展 or 假性进展?

免疫检查点抑制剂(ICIs)被越来越频繁地用于治疗几种类型的癌症,它们对肝细胞癌(HCC)有效。IMbrave150试验显示,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗显著提高了晚期转移性或不可切除肝癌患者的无进展生存期和总生存期(与索拉非尼相比)。自此,晚期肝癌的一线全身治疗从酪氨酸激酶抑制剂向了免疫联合治疗。 与传统的抗癌药物不同,ICIs可能与非典型反应有关,包括假性进展(肿瘤仅在短暂生长或出现新病变后收缩)。假性进展被认为是由免疫细胞浸润引起的,作为免疫治疗的反应。此次带大家看一例令人印象深刻的HCC患者,在阿替利珠单抗单抗+贝伐珠单抗治疗后发生了假性进展(多发性肺转移和肝右静脉侵犯)。 患者整体情况及抗肿瘤治疗 患者男性,70岁,经动态计算机断层扫描(CT)及磁共振成像(MRI)诊断为肝7段肿瘤及多发肺转移,转诊入院。病史包括肝硬化相关的丙型肝炎病毒(HCV)感染、糖尿病和高血压。 实验室检查 血清白蛋白水平为4.0 g/dL,总胆红素水平为0.6 mg/dL,血小板计数为16.3 104 /μL,Child-Pugh分级为A级。血清α-胎蛋白和异常凝血酶原(PIVKA-II)水平分别为8416 ng/mL和938 mAU/mL。 影像学检查 动态腹部CT示肝7段圆形低密度肿瘤,直径75mm,动脉期呈淡色强化,门静脉期及延迟期冲刷。增强磁共振成像(MRI)显示肝胆期t1加权像呈低信号。 诊断 患者被诊断为典型的HCC及多发肺转移、门静脉侵犯(Vp2)、右肝静脉侵犯 抗肿瘤治疗 患者接受阿替利珠单抗(1200mg /kg) +贝伐珠单抗(1.5 mg/kg)作为一线治疗。治疗两个疗程后CT示病灶后段明显生长,主门静脉肿瘤血栓(Vp4),经肝右静脉侵犯右室,多发肺转移。此外,肝脏周围有明显的腹水,肺部发现新的病变,根据RECIST标准,提示病情进展。甲胎蛋白水平和PIVKA II水平也显著升高。 虽然当时考虑将阿替利珠单抗+贝伐珠单抗改为仑伐替尼,但在接下来的两周中PIVKA II水平的显著降低和AFP水平的适度降低促使患者继续接受原来的治疗,尽管疾病明显进展。 CT显示主病灶及转移灶直径逐渐减小,9个周期治疗后门静脉主瘤血栓、右心室侵犯、肺转移瘤均消失。主肝肿瘤明显缩小,现为小的低血管病变。患者仍在服用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗,未发生任何重大不良事件。 病例讨论 ICI抗癌药物通过调节免疫功能发挥抗肿瘤作用,在疗效和副作用上都具有独特的优势。传统的抗癌药物在肿瘤生长到一定程度时被认为无效,但ICIs可能会在各种癌症患者中引发假性进展(肿瘤在缩小之前生长)。一项系统综述和荟萃分析报道,在接受ICIs的癌症患者的临床试验中,假性进展的总发生率为6.0%。然而,HCC假性进展并不多见。 这是第一例HCC假性进展伴有主门静脉和右心室侵犯,随后接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者出现显著反应的报道。肿瘤进展非常早,最初诊断患者为超进展。然而,频繁的肿瘤标志物检查和CT检查对假性进展作出了正确的诊断。在临床实践中,很难区分真正的进展和假性进展,如果出现判断错误,有效的ICI治疗可能会中断,影响预后。目前迫切需要区分真实进展和假性进展的生物标志物。本例提示频繁评估肿瘤标志物,AFP和PIVKA II,可能有助于区分真实进展和假性进展。 假性进展的临床特征包括:尽管肿瘤生长在影像学上很明显,但总体状况或表现状态没有下降,肿瘤标志物水平没有恶化,组织活检显示免疫细胞持续浸润。然而,目前还没有达成共识。在本病例中,早期(治疗开始后两个月)观察到假性进展,并与肿瘤标志物水平升高相关。需要更多的病例来确定阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗HCC假性进展的特征。

半夏
携带相关基因突变会影响“A+T”一线治疗晚期肝癌的疗效?未必!

携带相关基因突变会影响“A+T”一线治疗晚期肝癌的疗效?未必!

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(ATZ/BV)已被批准为晚期肝细胞癌的一线治疗。CTNNB1和TP53是最常见的肝癌伴随突变。具有CTNNB1突变的HCC的特征是体积小且分化良好的肿瘤。此外,CTNNB1突变在非T细胞炎症的肿瘤中也富集,这类肿瘤患者对免疫检查点抑制剂(ICI)的临床反应不佳。CTNNB1突变与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗效果之间的关系值得关注,但仍有待阐明。 研究分析了33例接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者的血浆样本。慢性肝损伤主要由HBV(3例)、HCV(8例)、酒精(3例)和其他(19例)引起。Child-Pugh分类为A5类(n = 18), A6类(n = 15)。BCLC B期患者8例,C期患者25例。18例患者采用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为一线全身治疗方案。14例伴大血管侵犯(MVI), 18例伴肝外扩散(EHS)。33例患者中有8例(24.2%)发现外显子CTNNB1至少有1个错义突变(MT),其他患者为野生型CTNNB1(WT)。 根据CTNNB1突变的存在或不存在来研究患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后的反应和预后。WT和MT CTNNB1患者的客观缓解率(ORR)分别为8.0%(2/25)和12.5% (1/8);疾病控制率(DCR)分别为68.0%(17/25)和87.5%(7/8)。总的来说,ORR和DCR没有显著差异。即使仅限于既往未接受全身化疗的患者,CTNNB1突变或未突变患者的ORR和DCR也无显著差异。 中位随访8.2个月,两组患者中位PFS无统计学差异(6.6个月vs. 7.6个月,p = 0.772)。同样,两组间的OS也未观察到统计学上的显著差异(中位:13.6个月vs. 12.3个月)。 总之,尽管该研究是基于有限的病例数,但CTNNB1突变患者的治疗反应和预后与未发生CTNNB1突变的患者相当。 在安全性方面,WT和MT型CTNNB1患者各有6例(75.0%)和19例(76.0%)出现不良反应(AEs)。WT组中5例患者(甲状腺功能减退、垂体功能减退)、MT组中3例患者(甲状腺功能亢进、1型糖尿病)怀疑存在免疫相关不良事件(irAEs)。 讨 论 COSMIC数据库显示,欧洲和美洲HCC患者中CTNNB1的突变率高于亚洲患者。此外,据报道CTNNB1突变与HCV相关的HCC相关。这可能也是CTNNB1突变检出率较以往报道较低的原因之一。 ICIs包括阿替利珠单抗是针对检查点分子的抑制性抗体,并重新激活抑制的免疫反应。然而,携带CTNNB1突变的肿瘤被称为非T细胞炎症肿瘤,这种肿瘤对ICI反应不良。贝伐珠单抗的靶点VEGF与血管内皮细胞上特异性表达的VEGFR2结合,VEGF不仅能促进血管内皮细胞的增殖和迁移,还能作用于多种免疫细胞,抑制肿瘤免疫。因此,本研究也评价了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗对ICI单用无反应的CTNNB1突变肝癌患者的疗效。 研究结果显示,WT组和MT CTNNB1组之间没有观察到基于RECIST标准评估的治疗反应百分比的显著差异。与这些结果一致的是,PFS和OS均未观察到显著差异。总的来说,研究结果提示阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的治疗效果可能与CTNNB1突变的存在或不存在无关。需要对大量的患者进行进一步的分析,并进行较长的观察时间,才能建立可靠的证据。

半夏
2022 ASCO | 肝胆领域最新研究一览

2022 ASCO | 肝胆领域最新研究一览

一年一度的癌症研究盛会美国临床肿瘤学会(ASCO)年会即将拉开帷幕。近日,ASCO官网发布了相关摘要,今天我们就带大家看一下肝胆领域都有哪些新进展。 口头摘要篇 DS-8201后线治疗晚期胆道肿瘤 ——HERB研究结果公布(摘要号4006) BTC具有侵袭性的肿瘤生物学特性,但治疗选择有限。在BTC中,HER2阳性率为5-20%。T-DXd(DS-8201)是一种由人源化单克隆抗HER2抗体。HERB试验是一项由研究者发起的、多中心、单臂的T-DXd治疗HER2表达BTC患者的II期临床试验。共有32例患者接受T-DXd治疗,其中HER2阳性24例,HER2低表达BTC 患者8例。22例HER2阳性患者可进行疗效分析。22例患者中,IHC3+和IHC2+/ISH+分别为45.5%和54.5%,原发部位胆囊/肝外/肝内/壶腹为11/6/3/2,既往方案中位数为2个。 HER2阳性患者的ORR为36.4%,其中2例完全缓解(CR),6例部分缓解(PR),ORR改善有统计学意义(P = 0.01)。DCR为81.8% (95% CI 59.7-94.8)、中位PFS为4.4个月(95% CI 2.8-8.3)、mOS为7.1个月(95% CI 4.7-14.6)。此外,在HER2低表达的患者中也能看到令人鼓舞的疗效:ORR、DCR分别为12.5%、75.0% (95% CI, 34.9 96.8);mPFS和mOS分别为4.2个月 (95% CI, 1.3 6.2)和8.9个月(95% CI, 3.0 12.8)。在安全性分析中,≥3级的不良反应发生率为81.3%,常见的为贫血(53.1%)、中性粒细胞减少(31.3%)、白细胞减少(31.3%)。可以看出T-DXd在HER2表达的BTC患者中显示出良好的活性。 壁报展示篇 A+T vs 仑伐替尼/索拉非尼, 针对非病毒性肝癌患者谁更优?(摘要号:4069) 最近,一些证据表明,无病毒感染性肝细胞癌(HCC)患者可能对免疫治疗反应较慢,对仑伐替尼治疗反应较多。这是一项回顾性分析数据,纳入190例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗(AB)、569例接受仑伐替尼(L)和210例接受索拉非尼(S)作为中晚期肝细胞癌的一线治疗的患者。主要终点是 AB vs L组的OS;次要终点是 AB vs S的OS。 在全人群中,接受仑伐替尼治疗的患者OS为17.8个月(95%CI:15.8-43.8),接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的患者为12.1个月(95%CI:11.1-16.8)(HR 0.71;p=0.1028),在伴有NASH / NAFLD的人群中,254名患者接受L治疗,82名患者接受AB治疗,接受仑伐替尼治疗的患者OS为21.2个月(95%CI:18.4-30.6),接受AB治疗的患者为12.2个月(95%CI:10.0-16.8)(HR 0.46;p=0.0181)。对大量非病毒性肝细胞癌患者进行的分析首次显示,与阿替珠单抗加贝伐珠单抗相比,仑伐替尼的生存获益明显,特别是在NAFLD/NASH相关肝细胞癌患者中。 替雷利珠单抗二线治疗晚期肝癌数据公布 (摘要号:4072) 截至2020年2月,纳入249名患者,235名患者之前接受过索拉非尼/仑伐替尼治疗,其中126名和109名患者之前分别接受过1或≥2种系统性治疗。之前接受索拉非尼/仑伐替尼治疗的患者的中位随访时间为12.5个月,ORR为13.6% (95% CI: 9.5, 18.7),包括2例CR和30例PR。中位PFS和OS分别为2.7个月(95% CI: 1.6~2.8)和13.5个月(95% CI: 10.9~15.8)。最常见的治疗紧急不良事件为天冬氨酸转氨酶升高(n=70;28.1%)和谷丙转氨酶(n=52;20.9%)。本分析表明,替雷利珠单抗在既往接受过索拉非尼/仑伐替尼全身治疗的晚期HCC患者中具有临床活性和良好的耐受性。 立体定向放疗(SBRT) 联合信迪利单抗征战晚期肝癌, ORR高达96%(摘要号:4071) […]

半夏
前瞻性/真实世界研究齐上阵,仑伐替尼并不逊色于“A+T”方案?

前瞻性/真实世界研究齐上阵,仑伐替尼并不逊色于“A+T”方案?

基于IMbrave150研究,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(“A+T”方案)在国内都已获批上市。鉴于该研究是与索拉非尼进行的头对头的比较,显示出了总生存期的显著延长。作为肝癌一线又一不逊于索拉非尼的靶向药物,暂未有研究评估仑伐替尼与“A+T”一线治疗晚期肝癌的疗效和安全性。今天,我们就从两项前瞻性和真实世界研究来分析,究竟是“A+T”方案再创辉煌,抑或是仑伐替尼逆风翻盘呢? 前瞻性多中心研究: “A+T”有更长的PFS 这项前瞻性注册的多中心研究分析了272例接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗HCC患者(A+T组;n = 90)或仑伐替尼 (182例)治疗的晚期肝癌患者。经过倾向评分匹配(PSM),各组均分配到66例患者。 研究结果显示,PSM后,A+T组的中位无进展生存期(PFS)明显长于仑伐替尼组(8.8 vs 5.2个月;p = 0.012)。两组患者中位总生存期(未达到vs. 20.6个月;P = 0.577)、客观缓解率(43.8% vs. 52.4%;P = 0.330)、疾病控制率(76.6% vs. 82.5%;p = 0.404)均无显著差异。 在A+T组中,改良白蛋白-胆红素分级为1级或2a级的患者比例在治疗期间保持不变,但在仑伐替尼组中随着时间的推移而下降。A+T组因不良事件(AEs)而停药的发生率低于仑伐替尼组(12.1% vs. 28.8%;p=0.018)。 可以看出,与使用仑伐替尼作为原发性肝癌全身治疗相比,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的PFS延长,肝脏储备维持,严重AE发生率较低,但两者在总生存方面没有显著性差异。 真实世界研究: PFS和OS未观察到显著差异 这项真实世界研究比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与仑伐替尼单药作为治疗不可切除肝细胞癌(HCC)一线治疗的疗效和安全性,共有232名连续接受仑伐替尼或A+T治疗的不可切除性肝癌的一线全身治疗的患者入选。 研究结果显示,根据RECIST v1.1标准,分别在仑伐替尼组的两名(1.4%)患者和A+T组的三名(3.5%)患者中观察到完全缓解(CR)。仑伐替尼组和A+T组之间的ORR相似(31.5%对32.6%;p = 0.868);DCR也相似(76.7%对75.6%;p = 0.760)。根据mRECIST标准评估,两个治疗组之间的CR,ORR和DCR患者的比例没有统计学差异(所有p>0.05)。 根据肝细胞癌的病因评估治疗反应。在A+T组,在病毒性病因患者和非病毒病因的患者中,采用RECIST 1.1版评估的ORRs分别为35.4%和23.8%(p=0.325),非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相关HCC患者的ORR仅为10.0%。相反,在仑伐替尼组中,通过RECIST 1.1版评估的病毒性病因和非病毒病因的患者的ORR分别为31.5%和33.3%(p = 0.836),NAFLD相关HCC患者的ORR为36.0%。 仑伐替尼组和A+T组之间的中位OS没有显著差异(12.8 个月与未达到;p = 0.357);中位PFS差异同样没有统计学意义(6.0 vs 5.7个月;p = 0.738)。 亚组分析表明,两组患者之间的PFS在大多数亚组中也具有可比性,但血清AFP(≥200 ng/mL)较高的患者,接受A+T治疗的PFS中位数高于仑伐替尼,HR为0.565(95%CI 0.322–0.992,p=0.047)。 在安全性方面,A+T组和仑伐替尼组分别有42.8%和21.9%的患者出现≥3级不良反应(AE,p = 0.141)。所有AE在支持性治疗下都是可控的,并且在两个治疗组中都没有直接导致死亡的5级AE。 […]

半夏
临床应用见真章:“A+T”+放疗助力晚期肝癌病灶缓解

临床应用见真章:“A+T”+放疗助力晚期肝癌病灶缓解

最近,基于IMbrave150III期随机临床试验,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合方案被批准作为晚期HCC的一线治疗。在这项研究中,阿替利珠单抗/贝伐珠单抗联合治疗比索拉非尼的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。然而,客观缓解率仅为27.3%,这表明继续仍需要探索新的治疗策略。近段时间,关于局部治疗与系统治疗联合的方案层出不穷,疗效也在多项研究中得到证实,这也给晚期肝癌患者一线治疗拓展了新的思路。 患者入院经过和整体情况 患者男性,43岁,因发烧就医。有乙肝史、酗酒史(1瓶烧酒,每周2次)、吸烟史(30包/年)。腹部盆腔计算机断层扫描(CT)显示肝脏浸润性肿块,最初诊断为脓肿,因此他接受了经验性抗生素治疗。但病情没有任何改善,遂肝脏活检提示肝细胞癌。 因为肿瘤同时伴有门静脉癌栓 (PVTT),属于晚期,遂开始使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的联合治疗方案。诊断为HCC时,乙肝病毒DNA载量为236000 IU/mL;因此,患者开始用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗乙型肝炎相关肝硬化,同时进行免疫治疗。一个周期结束后,患者转院。 转院后,实验室基线筛查结果为:白细胞5160/L;血红蛋白13.3 g/dL;血小板计数417000/L;总胆红素0.6 mg/dL;白蛋白4.1 g/dL;凝血酶原时间/国际标准化比值1.14;天冬氨酸转氨酶50 IU/L;丙氨酸转氨酶50 IU/L。肝功能保留(Child-Pugh class A5)。乙肝表面抗原检测呈阳性,病毒DNA载量为30,300 IU/mL。 在阿替利珠单抗+贝伐单抗治疗前,血清中甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原(PIVKA-II)水平分别为654.0 ng/mL和1470 mAU/mL。入院时,第一个周期免疫治疗后,血清AFP和PIVKA-II水平分别为588.0 ng/mL和7497 mAU/mL。 影像学检查:在第一个免疫治疗周期前,最初进行的增强磁共振成像研究显示左叶浸润性HCC(~14cm),并有若干肝内转移至右叶。左门静脉肿瘤血栓形成也很明显,在肝总动脉有一个明显的淋巴结(不排除转移)。无其他肝外转移。 诊断: 根据病理和影像学分期(T4N1M0期和BCLC C期),该患者被诊断为晚期HCC。在外院开始使用阿替利珠单抗 (1200 mg)和贝伐珠单抗(15 mg/kg)治疗,仅完成一个周期就转院。 抗肿瘤治疗经过 计划使用Y90 TARE来实现对浸润性原发肿瘤(左叶内)的局部控制。TARE术后5天给予阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一个周期。术后2周,肝功能稳定,未遇到其他不良事件。考虑到局部区域和全身治疗之间的协同作用潜力,选择继续阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案治疗。 在第三个免疫治疗周期后,正式评估治疗反应。肝脏CT发现侵袭性左叶肿瘤的大小明显缩小,其最大直径从14厘米缩小到9厘米。根据改良的实体肿瘤反应评价标准(mRECIST)评估为部分反应(PR)。 肿瘤标志物也反映了积极的治疗效果;血清AFP和血清PIVKA-II水平分别从588.0下降到326.4ng/mL,从7497下降到886mAU/mL。患者耐受免疫治疗良好,无不良反应发生,肝功能无改变。 但免疫治疗第6周期后,肝总动脉处明显淋巴结肿大,由1.9 cm增加到3.3 cm;怀疑有新的肝内病变,mRECIST提示病情进展。尽管原发性肿块进一步缩小(至6.8cm),肿瘤标志物仍显著升高(AFP,1335.2ng/mL;PIVKA-II,12573mAU/mL)。目前正在等待参与二线全身治疗的临床试验。 本例患者为晚期HCC伴PVTT,最初对同时进行的局部区域(TARE)和全身(阿替利珠单抗/贝伐珠单抗)治疗反应良好。虽然他的疾病最终进展,但浸润性HCC在很长一段时间内显著消退。除淋巴结外,其他病变均保持相对稳定。 在理论基础上,使用阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药是TARE更好的补充。阿替利珠单抗是一种靶向程序性死亡配体-1 (PD-L1)的免疫检查点抑制剂,TARE有助于提高肿瘤抗原释放和促进炎症性肿瘤微环境(TME),促进阿替利珠单抗的反应。PD-L1和其他肿瘤相关抗原的表达水平实际上是通过辐射增强的。贝伐单抗是一种血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂,具有协同作用的潜力。VEGF抑制有助于促进肿瘤血管的正常化(由CD4+细胞介导),从而帮助TME内的免疫细胞招募,增强PD-L1抑制剂的疗效。VEGF抑制也会减少免疫抑制细胞(即调节性T细胞或骨髓源性抑制细胞)的聚集,从而限制PD-L1阻断的效果。 综上所述,理论与上述患者的经验提示,TARE联合阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药治疗晚期HCC合并PVTT是一种有效且安全的治疗方案。有必要进行更多的研究来验证这一前提。  

半夏
“A+T”方案或可用于转移性肾细胞癌患者;低剂量放疗可逆转肿瘤免疫治疗无效丨肿瘤情报

“A+T”方案或可用于转移性肾细胞癌患者;低剂量放疗可逆转肿瘤免疫治疗无效丨肿瘤情报

要点提示 Cancer Discovery:低剂量放疗可逆转肿瘤免疫脱失和免疫治疗抵抗 JAMA Oncology:“A+T”方案显著延长转移性肾细胞癌患者PFS 新药:信迪利单抗治疗EGFR阳性NSCLC新适应证报上市 新药:治疗肾细胞癌,RTK抑制剂递交新药申请 01 Cancer Discovery:低剂量放疗可逆转肿瘤免疫脱失和免疫治疗抵抗 开发激活肿瘤的策略对于增加对免疫治疗的反应至关重要。在这里,研究者报道了小鼠肿瘤的低剂量放疗(LDRT)促进T细胞浸润,并能够以IFN依赖的方式对联合免疫治疗产生反应;治疗疗效依赖于动员获得性免疫和先天性免疫,并依赖于细胞毒性CD4+和CD8+ T细胞。 官网截图   LDRT主要诱导CD4 + 细胞,具有效应细胞毒性细胞耗尽的特征,亚群表达NKG2D并表现出增殖能力,以及表达NKG2D配体RAE1的活化树突状细胞的独特亚群。研究者将这些发现转化为对免疫沙漠肿瘤患者给予LDRT、低剂量环磷酰胺和免疫检查点抑制剂的I期临床试验。在应答患者中,联合治疗触发了T细胞浸润,主要是具有Th1特征的CD4 + 细胞,本研究数据支持LDRT联合免疫治疗有效治疗低T细胞浸润肿瘤。 02 JAMA Oncology:“A+T”方案显著延长转移性肾细胞癌患者PFS IMmotion151试验(一项在未经治疗的晚期肾细胞癌受试者中比较阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与舒尼替尼的研究)的重要性中期分析报告称,与接受受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼相比,接受PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂贝伐珠单抗的PD-L1阳性转移性肾细胞癌(mRCC)患者的无进展生存期(PFS)延长。   官网截图   IMmotion151是一项多中心、开放标签、Ⅲ期随机临床试验,在未经治疗的mRCC患者中比较了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与舒尼替尼的疗效和安全性。入组患者随机接受1200 mg静脉(IV)阿替利珠单抗每3周一次和15 mg/kg IV贝伐珠单抗每3周一次或50 mg口服舒尼替尼每日一次(给药4周,停药2周)。   在中期分析时达到了PFS的主要终点,尽管在最终分析时未观察到阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的总生存(OS)改善。生物标志物为筛选可从抗PD-L1和抗VEGF联合治疗中获益mRCC患者提供了依据。 03 新药:信迪利单抗治疗EGFR阳性NSCLC新适应证报上市 近日,国家药品监督管理局药品审评中心官网显示,信达生物信迪利单抗新适应证申报上市,联合贝伐珠单抗及化疗用于 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。值得一提的是,这也是国产首款申报用于 EGFR 突变NSCLC的 PD-1 产品。 这项上市申请是基于Ⅲ期临床试验 ORIENT-31 研究的数据,ORIENT-31 研究是全球首个证实 PD-1免疫抑制剂联合抗 VEGF 血管生成药物及化疗相比当前标准治疗能够显著延长该部分群体PFS的前瞻性、双盲Ⅲ期研究,证实了化疗基础上联合信迪利单抗联合贝伐珠单抗的临床获益。 04 新药:治疗肾细胞癌,RTK抑制剂递交新药申请 近日,Allarity Therapeutics宣布已经向美国食品药品监督管理局(FDA)递交新药申请(NDA),寻求批准受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂dovitinib,用于三线治疗RCC。本次批准还支持其先前向FDA提交Dovitinib-DRP伴随诊断技术的上市前批准(PMA)。该技术能选择和治疗最有可能对dovitinib产生应答的RCC患者。 […]

半夏
以仑伐替尼为基石的综合治疗——中晚期肝癌一线治疗新选择

以仑伐替尼为基石的综合治疗——中晚期肝癌一线治疗新选择

我国70%的原发性肝细胞癌(HCC)在发现时已属于晚期,多伴有肝内血管侵犯或肝外转移,因此已无法进行手术根治性治疗。在欧美国家,根据全球应用最广泛的巴塞罗那临床肝癌分期系统(BCLC),这类患者属于C期[1]。一线治疗手段为靶向治疗药物仑伐替尼(商品名:乐卫玛)与索拉非尼(商品名:多吉美)以及以A+T为代表的免疫联合抗血管生成治疗方案。 BCLC 肝癌分期及治疗路线图 CNLC肝癌分期及治疗路线图 然而,2019年国家卫生健康委员会医政医管局发布的《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》中, 这类患者被分为CNLC IIIa 和IIIb期,而且治疗手段更多样化,包括经肝动脉化疗栓塞术(TACE)、手术(IIIa期),而在系统治疗中还包括了FOLFOX4 化疗方案[2]。   在2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)的肝癌指南中,还将肝动脉灌注FOLFOX化疗(HAIC-FOLFOX)和TACE联合系统治疗分别用于IIIa和IIIb期肝癌患者的一线治疗列为II级专家推荐[3]。 仑伐替尼联合HAIC治疗晚期肝癌ORR逾70% 2019年5月JAMA Oncology发表的由中国肝胆外科专家牵头开展索拉非尼联合HAIC治疗伴门脉侵犯BCLC C期(32.4%同时伴有肝外转移),肝功能Child-Pugh A级, ECOG体力状态评分0~2分的晚期肝细胞癌研究结果显示,中位随访期为10个月,联合治疗组(125例)中位总生存期(OS)显著长于索拉非尼组(122例),分别为13.37个月和7.13个月(HR,0.35;P <0.001);3个月、6个月和9个月的OS率也高于索拉非尼组,分别为96% vs. 87.7%、82.4% vs. 59.0%、65.6% vs. 24.6%;中位无进展生存(PFS)更优(7.03个月 vs. 2.6个月;P <0.001);联合治疗组的客观缓解率(ORR)远高于索拉非尼组(RECIST标准:40.8% vs. 2.46%;P<0.001)[4]。 2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会发布了由广东省人民医院陈晓明教授牵头开展的多靶点激酶抑制剂仑伐替尼联合HAIC-mFOLFOX一线治疗晚期肝癌的回顾性研究的结果(摘要#e16603)。结果显示,联合治疗24例伴随肝内血管侵犯 (17例)或同时血管侵犯和肝外转移(7例)的CNLC IIIa和IIIb期 HCC(Child-pugh A,83.3%,Child-pugh B 16.7%)的ORR为58.3%(RECIST标准)和66.7%(mRECIST),疾病控制率(DCR)达到79.1%[5]。 中位随访11.3个月的PFS为8.1个月,6个月,9个月和12个月的OS率分别为91.7%、83.3%和75%[5]。 近日,据陈晓明教授在接受本平台采访时透露,该研究入选病例数已扩展到68例(截至今年9月),ORR(mRECIST标准)仍然接近70%,具体数据结果计划在2022年ASCO大会发布。 HAIC联合仑伐替尼治疗晚期HCC的疗效优于其联合索拉非尼方案在意料之中 在2007年至2017年的十年期间,索拉非尼一直是晚期HCC唯一的标准治疗方案。2017年首次公布的仑伐替尼头对头对比索拉非尼的III期REFLECT临床研究结果显示,仑伐替尼治疗不可切除的中国肝细胞癌的ORR、PFS、治疗失败时间(TTP)以及OS分别是索拉非尼的 2.6倍、2.6倍、3.0倍和1.5倍[6]。 仑伐替尼治疗不可切除的中国HCC的 ORR, PFS, TTP 以及 OS优于索拉非尼[6] 由我国专家牵头开展的多项II期和III期回顾性或前瞻性临床研究结果显示,HAIC治疗中期和晚期HCC的ORR在40%-50%[7-8]。陈晓明教授认为,HAIC具有快速起效,高效缩瘤的特点,其与仑伐替尼的联合治疗进一步提升ORR,有望让更多患者实现转化降期后的肿瘤切除,从而提升中晚期HCC的患者的远期生存。 仑伐替尼联合TACE治疗中晚期肝癌提升ORR,延长OS 经肝动脉化疗栓塞(TACE)介入治疗已成为目前国内原发性肝细胞癌(HCC)非手术治疗的首选方案,也是目前应用最广泛的肝癌治疗方案。在《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》中,TACE治疗覆盖分期广,而且针对IIb和IIIa期HCC, TACE被推荐作为主要治疗手段。另外,TACE也被推荐用于治疗预后差的伴有门静脉癌栓的IIIb期HCC。 但是,TACE治疗中晚期肝癌也存在局限性。“一方面TACE单次栓塞很难达到完全的肿瘤坏死,尤其是治疗直径超过7cm的肿瘤血供丰富的较大肝脏肿瘤,很难通过栓塞完全堵塞肿瘤血管。”据陈晓明教授介绍,“而残癌细胞在缺氧环境中生物学特性可发生改变,从而具有更强的增殖和侵袭能力;另外,TACE会对肝炎、肝硬化等患者的肝功能造成较大的负担。” 近年来一些研究结果也显示,系统药物联合介入用于中晚期肝癌的治疗具有更高的有效率,在降期转化和手术切除方面显示了巨大的临床应用潜力。 《Hepatology International》今年发表了由上海东方肝胆医院开展的全球首个甲磺酸仑伐替尼联合TACE治疗不可切除的肝细胞癌(BCLC B期 49.2%,BCLC C期 […]

半夏
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